82例进展期胃癌术后腹腔持续温热灌注联合静脉双途径化疗的临床疗效观察

作者单位: 215600江苏省张家港市第一人民医院肿瘤科 #临床应用# 82例进展期胃癌术后腹腔持续温热灌注联合 静脉双途径化疗的临床疗效观察 左云 徐敏 沈冬 卢玮冬 陆景峰 =摘要> 目的 探讨进展期胃癌术后行腹腔持续温热灌注联合静脉的双途径化疗的临床疗效。 方法 82 例Ò~ Ô期胃癌术后患者随机分为治疗组和对照组。治疗组 46 例, 腹腔持续温热灌注联 合静脉的双途径化疗 3 次 ,常规静脉化疗 3 次; 对照组 36 例, 常规静脉化疗 6 次。两组化疗均采用 LFAP(甲酰四氢叶酸钙+ 5-氟脲嘧啶+ 吡喃阿霉素或米托蒽醌+ 顺铂) ,并均于术后 21~ 28 d开 始化疗。结果 治疗组 1, 3 年生存率分别为 97. 8% ( 45/ 46)和 82. 6% ( 38/ 46) , 对照组分别为94. 4% ( 34/ 36)和 61. 1% ( 22/ 36)。两组 1年生存率差异无显著性(P > 0. 05) , 3年生存率差异有显著性 ( P< 0. 05)。治疗组和对照组Ò度以上胃肠道反应发生率分别为 37. 0% 和 80. 6% , 差异有显著性 ( P < 0. 01) ;两组骨髓抑制差异无显著性( P > 0. 05)。结论 双途径化疗可延长Ò~ Ô期胃癌术后患者的 生存期,降低Ò度以上胃肠道反应发生率。 =主题词> 胃肿瘤/药物疗法; 温热化疗; 静脉化疗 Postoperative intraperitioneal hyperthermic chemoperfusion combined with intravenous chemotherapy for 82 advanced gastric cancer patients ZUO Yun, XU Min, SHEN Dong, LU Wei-dong , L U Jing-f eng . First Peoplecs Hospital, Zhangjiagang 215600, China = Abstract> Objective To evaluate the efficacy of postoperative intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion ( IHCP) combined with intravenous chemotherapy for advanced gastric cancer. Methods Eighty- two patients with stage Ò ~ Ô gastric cancer were postoperatively randomized into two groups; 46 patients in treatment group who received IHCP combined with intravenous chemotherapy for three times and 36 patients in control group who received intravenous chemotherapy only for six times. All patients in the two groups received the same chemo- reg imen LFAP ( CF+ 5-Fu+ THP or MIT+ PDD) 21~ 28 days after operation. Results The 1- year survival rate was 98% ( 45/ 46) in the treatment group and 94% ( 34/ 36) in the control group without any significant difference ( P> 0. 05) . The 3- year survival rate was 83% ( 38/ 46) in the treatment group and 61% ( 22/ 36) in the control group with significant difference ( P < 0. 05) . Gastrointestinal reaction in the treatment group was significantly decreased compared with in the control group ( 37% vs 80% , P < 0. 01) , whereas no statistically significant difference was noted in bone marrow suppression( P > 0. 05) . Conclusion Intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion combined with intravenous chemotherapy can prolong survival and reduce gastrointestinal side-effect which provides an effective treatment option for advanced gastric cancer. =Subject words> Stomach neoplasms/ drug therapy; Intraperitioneal hyperthermic chemoperfusion; Intravenous chemotherapy 胃癌手术后仍有 50%以上患者出现复发或转 移,因此积极寻找控制和治疗胃癌术后复发和转移 的方法显得尤为重要。我们自 1998年 1月至 2000 年2月对收治的 Ò期以上胃癌术后患者, 采用腹腔 持续温热灌注联合静脉双途径化疗的方法进行治 疗,同时与常规静脉化疗患者进行对照研究, 现将结 果报告如下。 临床资料 1.一般资料: 82例 Ò~ Ô期胃癌术后患者随机 分为治疗组和对照组。治疗组 46例,男 28例,女 18 例,中位年龄 53岁; 对照组 36例(另有10例病例因 故退出对照组) ,男 20例, 女 16例, 中位年龄 52岁。 两组化疗方案均为 LFAP,所有病例均经病理学诊断 及TNM分期, 治疗前均无腹水,骨髓、肝肾功能及心 电图检查均正常, Karnofsky 评分\70分, 均为化疗 初治者(表 1)。 #247#中华肿瘤杂志 2004年 4月第 26卷第 4期 Chin J Oncol , April 2004, Vol 26, No. 4 表 1 82 例进展期胃癌术后患者的一般临床资料 组别 例数 中位年龄(岁) 临床分期Ò Ó Ô 组织学分类 腺癌 黏液腺癌 低分化及未分化癌 治疗组 46 53 10 30 6 28 8 10 对照组 36 52 8 24 4 22 6 8 2. 治疗方法:两组患者均于术后21~ 28 d开始 治疗。 (1)治疗组: 第 1天腹腔持续温热灌注化疗, 用 常规腹腔穿刺针经左下腹腔穿刺,然后连接腹腔温 热灌注化疗仪, 快速灌注( 1 h内)持续温热( 41 e ~ 43 e )的化疗混合药液[ 0. 9% 生理盐水 1750~ 2000 ml+ 顺铂( PDD) 80~ 100mg+ 5-Fu 1000mg+ 地塞米 松5 mg] ,同时给予水化、利尿处理。第 2天起静脉 化疗, 甲酰四氢叶酸钙( CF) 100 mg, 静脉滴注, d2~ 5 (于 5-Fu前用) ; 5-Fu 750 mg,静脉滴注, d2~ 5;吡喃阿 霉素(THP) 50 ~ 60 mg, 静脉推注, d2[或米托蒽醌 (MIT) 15 mg,静脉滴注, d2]。上述治疗每 3~ 4周重 复一次, 连用 3次, 然后改为常规静脉化疗 3次(每 一次所用药物剂量与对照组相同)。 (2)对照组: 常规静脉化疗, CF 100 mg, 静脉滴 注, d1~ 5 (用 5-Fu 前用) ; 5-Fu 750 mg, 静脉滴注, d1~ 5; THP 50 ~ 60 mg,静脉推注, d1(或MIT 15mg, 静 脉滴注, d1 ) ; PDD 40 mg, 静脉滴注, d1~ 3 (或 PDD 20 mg,静脉滴注, d1~ 5)。上述治疗每 3~ 4周重复 一次,连用 6次。 两组在治疗中均应用恩丹西酮止吐,出现骨髓 抑制时给予粒细胞集落刺激因子( G-CSF) , 出现血 肌酐( CREA)异常时给予保护肾功能治疗。 3. 疗效及毒副反应评价:参照WHO关于可测 定或可评价病变统一标准进行结果判定[ 1]。 4. 统计学方法:采用 V2 检验。 结 果 1. 近期疗效: 治疗组中有 6 例Ô期患者, 术后 1个月内 B超或 CT 检查发现腹膜后淋巴结转移, 经 双途径化疗后, CR 4例, 其中 2例生存 3 年, 2例生 存2年; PR 2 例, 其中 1 例生存 18 个月, 1例生存 9个月。对照组中有 4例Ô期患者, 术后 1 个月内 也出现腹膜后淋巴结转移,经常规化疗后, CR 1例, 生存 2年; PR 2例, 1例生存 13个月, 1例生存 11个 月;NC 1例,生存 6个月。 2.远期疗效: 治疗组 1, 3 年生存率分别为 97. 8%( 45/ 46) 和 82. 6% ( 38/ 46) ; 对照组分别为 94. 4%( 34/ 36)和 61. 1% ( 22/ 36)。两组 1年生存率 差异无显著性 ( P > 0. 05) , 3年生存率差异有显著 性( P< 0. 05)。 3.毒副作用:两组主要毒副作用为胃肠道反应、 骨髓抑制和脱发(表 2)。治疗组 Ò度以上胃肠道反 应发生率为 37. 0%, 对照组为 80. 6%, 差异有显著 性( P< 0. 01) ; 其他毒副反应差异均无显著性。所 有毒副反应经对注处理后均消失, 无一例因化疗毒 副反应而影响正常治疗。 表 2 两组进展期胃癌术后患者治疗后毒副作用比较 组别 例数 胃肠道反应Ñ Ò Ó Ô 骨髓抑制 Ñ Ò Ó Ô 脱发 Ñ Ò Ó Ô 肠梗阻 CREA增高 ST-T 改变 治疗组 46 29 15 2 0 15 25 0 0 16 13 0 0 2 5 8 对照组 36 7 25 4 0 11 20 1 0 13 10 0 0 1 2 7 讨 论 进展期胃癌即使行外科根治术, 预后也不尽人 意,其主要原因是癌细胞腹腔内扩散、淋巴转移或血 行转移。Sugarbaker[ 2]认为,手术中癌细胞脱落或手 术区域被切断的血管、淋巴管内的癌细胞随血液和 淋巴液流入腹腔是导致术后腹腔内复发的因素。 Ohno等[ 3]和 Nakajima等[ 4]认为,组织分化程度差和 浆膜层浸润是易发生腹腔内转移的主要因素。另 外, 术前腹腔内存在游离的癌细胞和肉眼看不见的 亚临床转移灶也是术后腹腔内复发的一个原因[ 5]。 因此,绝大多数胃癌患者需要在术后进行辅助化疗, 尽可能杀灭癌细胞,减少复发和转移。 腹腔化疗具有独特的药代动力学优势, 腹腔内 注入化疗药后,可在腹腔内有较高、恒定、持久的药 物浓度,且分布均匀;门静脉和肝脏组织内药物浓度 也比较高,能预防和治疗肿瘤肝转移;药物较少进入 体循环, 全身毒副作用小。据 Markman [ 6]报道,腹腔 内注入PDD后, 腹腔和血浆平均高峰浓度比为 12, 腹腔内药物浓度高有利于提高抗癌作用, 而血浆浓 度低则可降低全身不良反应。PDD与5- Fu联合应 #248# 中华肿瘤杂志 2004年 4月第 26卷第 4期 Chin J Oncol, April 2004, Vol 26, No. 4 用于腹腔灌注, 有协同抗癌作用。实体瘤中 G0 期细 胞最多,选用细胞周期非特异性药物 PDD可杀伤增 殖期及部分G0期细胞,使细胞从G0期进入增殖期, 然后用细胞周期非特异性药物 5-Fu可达到较大的 抗癌作用。 热疗有单独的抗肿瘤作用,它可导致癌细胞的 内环境呈现酸性状态,提高癌细胞对温度的敏感性, 抑制癌细胞的增殖及 RNA、DNA 的合成[ 5]。同时, 癌细胞含水量高于一般软组织, 当温度达到 41 e ~ 43 e 时,可选择性地破坏癌细胞而不损害正常细胞。 另外,热疗对化疗药物有增敏作用。据 Speyer[ 7]报 道, PDD、5-Fu在加温条件下( > 41 e )抗癌作用明显 增强。池丽芬等[ 8]将 PDD腹腔热灌注化疗与腹腔 常温灌注化疗进行药代动力学比较,腹腔热灌注化 疗组血浆 PDD消除比常温灌注组慢, 半衰期明显延 长, 血药浓度-时间曲线下面积 ( AUC) 提高了 0. 5 倍,提示腹腔热灌注化疗可提高全身脏器及腹腔肿 瘤对药物的生物利用度。 腹腔持续温热灌注联合静脉化疗的双途径治疗 方法,一方面可提高药物局部浓度和生物利用度, 另 一方面可又弥补全身剂量的不足。据王娟等[ 9]报 道,卡铂腹腔内灌注 15 min 后, 腹腔内总铂浓度是 体循环的 139倍, 但不能有效杀灭血循环转移的癌 细胞, 需联合静脉化疗。我们采用双途径化疗方法 治疗Ò期以上胃癌术后患者, 取得了较为满意的效 果,其 1, 3年的生存率分别为 97. 8%和 82. 6% , 对 照组 1, 3年的生存率分别为 94. 4%和 61. 1%, 两组 1年生存率差异无显著性( P> 0. 05) , 3年生存率差 异有显著性( P < 0. 05) ,说明腹腔持续温热灌注联 合静脉化疗远期疗效优于常规化疗。82例患者的 主要毒副反应为胃肠道反应、骨髓抑制和脱发,其中 治疗组Ò度以上的胃肠道反应发生率与对照组相 比,差异有极显著性( P< 0. 01)。有研究报道认为, 60岁以上患者用腹腔持续温热灌注化疗易出现 CREA增高[ 10]。我们治疗的 46例患者中, 60岁以上 患者 15例, 有 5例出现 CREA轻度增高, 经保肾治 疗, 1周内均恢复正常,没有影响正常治疗的进行。 我们认为,对有癌肿侵犯浆膜层、腹腔种植、切 除的区域淋巴结有癌细胞侵犯及存在亚临床病灶的 胃癌术后患者,宜术后 1 个月内行腹腔持续温热灌 注联合静脉的双途径化疗, 这种治疗方法疗效高、毒 副作用小。对有腹腔脏器转移的胃癌患者,用双途 径化疗也可以达到延缓病情发展、改善生活质量、延 长生存期的目的。 参 考 文 献 1 Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M , et al. Report ing result s of cancer treatment . Cancer, 1981, 47: 207-214. 2 Sugarbaker PH. Management of Gastric Cancer. Boston: Kluwer Academic Publisher, 1991. 277-284. 3 Ohno S, Maehara Y, Ohiwa H, et al. Peritoneal dissemination after a curative gastrectomy in patients with undifferentiated adenocarcinoma of the stomach. Semin Surg Oncol, 1994, 10: 117-120. 4 Nakajima T, Harashima S, Hirata M , et al. Prognost ic and therapeutic values of peritoneal cytology in gastric cancer. Acta Cytol, 1978, 22: 225-229. 5 李春启,张秀荣. 胃癌的化学治疗.第 1版. 北京:中国医药科技 出版社, 1995. 159. 6 Markman M. Intraperitoneal chemotherapy. Semin Oncol, 1991, 18: 248-254. 7 Speyer JL. The rat ionale behind intraperitoneal chemotherapy in gastrointestinal malignancies. Semin Oncol, 1985, 12: 23-28. 8 池丽芬,李民驹,汤谷平. 顺铂腹腔热灌注化疗与其他用药方式 药代动力学比较.实用肿瘤学杂志, 2000, 15: 179-181. 9 王娟,陈俊清.卡铂腹腔化疗药代动力学实验研究. 中华肿瘤杂 志, 1994, 16: 196. 10 李佩文. 老年恶性肿瘤防治对策. 第 10版.北京:北京华龄出版 社, 1997. 150-151. (收稿日期: 2003-06-16) 第二届全国普通外科主任论坛征文通知 首届全国普通外科主任论坛以其新颖的内容获得了巨 大成功,受到与会者的高度评价。会议期间成立了全国普通 外科主任联谊会,并决定 2004 年 12 月上旬在武汉召开第二 届全国普通外科主任论坛。会议将由裘法祖院士任名誉主 席,吴孟超、刘允怡、汤钊猷、黎介寿、黄志强和郑树森等院士 以及黄洁夫副部长、陈汉教授任顾问, 全国普通外科主任联 谊会会长冷希圣教授任大会主席,常务副会长陈孝平教授任 大会执行主席。 本次会议特邀请国内外著名专家对普通外科领域前沿 的、有争议的问题进行综述、评点,介绍普通外科疾病的新进 展和新技术,同时仍将邀请专家介绍外科行政管理、学科建 设、课题申报、(特别是英文)撰写及投稿技巧、医疗纠纷 防范与处理的经验。 欢迎各位同道就上述领域撰稿。稿件要求寄及 500~ 800字论文摘要, 同时寄论文的软盘一份或发电子邮件。截 稿日期2004年 8 月 30 日。稿件请寄: 武汉市华中科技大学 附属同济医院肝胆胰外科研究所 陈孝平所长或张志伟副所 长收, 邮政编码: 430030; 联系电话: 027-83662599; E-mail: chenxp- 53@ 163. com。 全国普通外科主任联谊会 中华外科学会肝脏学组 #249#中华肿瘤杂志 2004年 4月第 26卷第 4期 Chin J Oncol , April 2004, Vol 26, No. 4