美国FDA批准Sabril为首个婴儿痉挛症治疗药

·信息广角 · 　2009年第 33卷 　第 11期 　第 528　　 页 　 528　　 　2009, V o l. 33, N o. 11　 　 P rog ress in Pha rm aceu tica l Sc iences　 需。在 SLE及其他免疫性疾病患者体内 ,随着 BLyS 水平的上升 ,机体会产生大量自身抗体 ,从而导致健 康组织被破坏。临床研究表明 : Benlyst能降低自身 抗体阳性的 SLE患者 (约占 90% )体内抗体的水平 , 但对 10%自身抗体阴性的 SLE患者则无效 ,而这些 患者通常只能使用某些具有免疫调节作用的抗疟 药、免疫抑制剂及激素。 在 865名自身抗体阳性的 SLE患者中进行 的 BL ISS252 研 究 将 B enlysta 两 个 剂 量 ( 1 和 10 m g·kg - 1 ) +疗法 (抗疟药如羟氯喹和免疫 治疗药如甲氨蝶呤 )的疗效与安慰剂 +标准疗法 进行了比较。 为了考察用药后第 52周时疗效 , BL ISS252研究 选择了 3项主要指标 :第 1项指标为 SELENA SLE2 DA I疾病活动评分 (0分表示非活动性 ; 105分表示 死亡 )至少降低 4分 ,据此项研究的主要负责人伦敦 圣托马斯医院 David D′Cruz博士称 ,大多数 SLE患者 的 SELENA SLEDA I疾病活动评分为 15～20分 ,严重 者甚至达 45分 ,而 10 mg·kg- 1及 1 mg·kg- 1 Benlysta 剂量组在第 52周时评分降低 4分的患者比例明显高 于安慰剂组 (5813% , 5311% vs 4610%; P = 01002 4, P = 01019) ;第 2项指标为疾病加重评分 ,分值根据 医生总评价 ( PGA ) 来定 , 若分值较给药前增加 013分以上定义为加重 ,结果 , 8周时即可观察到各 组 PGA分值有所减少 ; 24周时减少程度最大 ,与安 慰剂组相比 , 10 mg·kg- 1 Benlysta剂量组 PGA分值 显著减少 ( P = 01003) , 1 mg·kg- 1 Benlysta剂量组则 与之无统计学差异 ( P = 0127) ;第 3项指标按是否 出现新的器官损伤进行评分。结果 ,未见临床意义 上的加重。 BL ISS252研究还达到了以下次要指标 : 24周 时 , Benlysta各剂量组的生活质量评分 ( SF236 PCS) 无显著差异 ;用药 52周时 , Benlysta高、低剂量组的 SF236 PCS评分均显著高于安慰剂组 ( P = 01025; P = 01027)。此外 ,与安慰剂组相比 ,在试验的最后 12周 , Benlysta高、低剂量组有更多的患者泼尼松的 平均使用量降低至少 25% ( P = 01053; P = 01025)。 贝利单抗通常耐受性良好 ,严重副作用 (如感 染和病死 )的发生率与安慰剂组相当 ,其中 ,贝利单 抗组和安慰剂组的严重感染的发生率分别为 611% 和 519% ,未见恶性肿瘤的病例报道。而目前用于 SLE的标准疗法虽能有效控制大多数患者的症状 , 但却带来许多患者通常难以忍受的副作用 ,包括增 重、白内障、骨质疏松、高血压、糖尿病等。GSK公 司生物制药部副总裁 Andrew Zambarini博士称 :“我 们开发 Benlysta的目的是使患者的症状达到缓解 , 以减少其他药物的使用剂量从而降低其带来的副 作用。” 美国 FDA批准 Sabr il为首个 婴儿痉挛症治疗药 [关键词 ]　氨己烯酸 ; Sabril;婴儿痉挛症 [中图分类号 ]　R 97116 2009年 8月 21日 ,丹麦 Lundbeck制药公司研 发的 Sabril ( vigabatrin,氨己烯酸 )被美国 FDA批准 用于治疗婴儿痉挛症 (即 W est综合征 ) ,成为美国 市场首个治疗该症的药物。此外 ,该药还可用于复 杂部分性癫痫 (CPS)成人患者的辅助治疗 ,目前常 用的抗癫痫药物尚不能有效控制这一病症。 Sabril 通过增加脑内γ2氨基丁酸水平发挥治疗作用 ,曾于 20年前在英国首次获得批准作为一般性癫痫的辅 助用药 ,并于 15年前首次在美国申请但因安全性问 题而直至目前才获准上市。 Sabril此次获批基于两项分别名为 1A和 W 019 的随机、对照试验结果。1A研究评价了 221名 2岁 以下受试者使用 Sabril的安全性和有效性 ,受试者 均在研究开始前的 3个月内被诊断为婴儿痉挛症 , 研究表明 ,短时使用 Sabril的疗效呈剂量依赖性。 W 019研究在 40名患者中进行 ,旨在评估 Sabril作 为一线治疗药物时疗效的持续性 ,与安慰剂组相比 , 在预先设定的用药后 2小时监测窗口期内 , Sabril组 患者的日平均痉挛频率降低得更多 ( 54% vs 4115% ) ,但两组数据无统计学差异。 FDA还将 Sabril指定为罕见病用药。美国每年 约有 2 500名婴儿被诊断为婴儿痉挛症。其特点是 全身或四肢突然向前弯曲、僵硬 ,并持续 1～5分钟 , © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 　2009, V o l. 33, N o. 11　封 3　　　　 　 P rogress in Pha rm aceu tica l Sc iences　 ·信息广角 · 　2009年第 33卷 　第 11期 　封 3　　　　 每次发作会痉挛 5～100下 ,会对神经发育造成不利 影响 ,进而引发智力低下。其病因可为产伤以及代 谢性和遗传性障碍 ,但也有一些为原因不明。 不过 ,据 Lundbeck制药公司称 , Sabril被限用于 少数难治性患者 ,因其可能造成用药者的永久性失 明。因此 ,其产品说明书中将以黑框警告的形式警 示医生和患者 ,该药存在致盲风险。 Sabril导致的 失明包括轻度到重度的进行性、永久性双侧向心性 视野收缩。还有研究显示 ,该药能破坏中央视网膜 , 并降低视敏度。此不良反应不可预测 ,既能发生在 治疗开始的数周内 ,也会出现在治疗期间的任一时 段 ,甚至治疗结束后的数月或数年。为此 , FDA 顾 问团建议对该药开展风险评估与规避计划 (REMS) 以监测其致盲风险及其用药者自杀的风险 (后一项 风险在所有抗癫痫药中均存在 )。此外 ,临床前研 究发现 , Sabril还会造成髓鞘内水肿和磁共振检查 异常。鉴于此 , FDA特提出 Sabril仅可限量用于那 些被确定为用药后利大于弊的癫痫患者 ,而非 CPS 的一线治疗药。 尽管 Sabril存在上述不良反应 , FDA药物评估 与研究中心神经病治疗产品部主任 Russell Katz博 士依然肯定了该药的价值 :“癫痫发作会引起中枢 神经系统功能受损并降低患者生活质量 ,婴儿痉挛 症之于儿童是相当严重的病症 ,故此次 Sabril的上 市为他们提供了一个不错的治疗选择。” 儿童使用 TNF拮抗剂可能增加患癌风险 [关键词 ]　TNF拮抗剂 ;淋巴瘤 ;儿童 [中图分类号 ]　R 97915 美国 FDA近日要求 TNF拮抗剂的生产厂商更 新产品标签内容 ,补充有关其可能增加儿童和青少 年患者罹患淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险的警示 语。另外 , FDA还要求在产品标签上的“警告 ”项下 增加其可能导致成人、青少年和儿童患白血病的警 示语 ,在“不良反应 ”项下添加有关其可能引发银屑 病新发病例的信息。TNF拮抗剂的说明书通常会列 出该类产品存在致恶性肿瘤 ,如淋巴瘤的风险 ,但并 未特别指出其还会导致白血病。 目前市场上 5个主流抗 TNF产品 ,包括安进 / 惠氏公司的 Enbrel (通用名 : etanercep t)、雅培公司 的 Hum ira (通用名 : adalimumab)、UCB公司的 Cimzia (通用名 : certolizumab pegol)、强生公司的 Rem icade (通用名 : infliximab)及 Simponi(通用名 : golimumab) , 此次均被要求变更其产品说明书。这些产品均被批 准用于一种或多种免疫系统疾病 ,包括幼年特发性 关节炎 ( J IA )、风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块 型银屑病、克罗恩病及强直性脊柱炎的治疗。 新近报道的研究分析显示 ,免疫疾病患者使用 TNF拮抗剂治疗 30个月后患癌风险增加 ,儿童患者 中出现 48例肿瘤病例 ,其中有一半为淋巴瘤 ,其他 为白血病、黑色素瘤和实体瘤 ,但儿童中很少发生的 平滑肌肉瘤、肝癌和肾细胞癌也有报道 ,共有 11例 死亡。在上述 5种 TNF拮抗剂中 , Rem icade致肿瘤 的概率最大 ; Enbrel则有很大的致淋巴瘤风险 ; Hum ira和 Cimzia因在儿童患者中较少使用而未有 这方面的数据报道 ; Simponi也因在这些研究分析完 成之后才获得批准 ,而无相关数据。 用 TNF拮抗剂后致癌的大多数患者 ( 88% )在 使用 TNF拮抗剂的同时也会使用免疫抑制剂如硫 唑嘌呤和甲氨蝶呤 ,因此 ,也应在这些药物的产品标 签上标示致癌警告。尽管 FDA称不能排除 TNF拮 抗剂是致癌的一大诱因 ,但也承认 ,所有联用的药物 都是影响因素。 考虑到与 TNF拮抗剂有关的癌症的发生率相 对较低 ,加上使用 TNF拮抗剂的儿童患者数量有 限 ,且与 TNF拮抗剂联用的其他免疫抑制剂也可能 是致癌诱因 , FDA目前还不能完全明确 TNF拮抗剂 的使用与癌症发生之间的关联程度 ,相关数据还需 从 TNF拮抗剂厂商进行的长期观察、上市后研究以 及病例登记备案中收集。 (邢爱敏 编译 ) © 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net