肿瘤----淋巴瘤诊断与治疗

肿瘤----淋巴瘤诊断与治疗 摘要: 淋巴瘤是常见的淋巴造血系统恶性肿瘤，根据其特点可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）两大类。淋巴瘤是诊断治疗研究进展最快的恶性肿瘤，也是治疗效果较好的肿瘤。国内外流行病学的调查明，随着工业化和现代化进程的加速，虽然霍奇金淋巴瘤的发病率有所稳定，但非霍奇金淋巴瘤却是发病率增长最快的恶性肿瘤。引起淋巴瘤的病因机制有很多，其中遗传也是一部分原因。通过临床症状、体征、病理检查等能诊断林巴瘤。 目前最常用于淋巴瘤治疗的生物治疗手段包括：(1)单克隆抗体的治疗；(2)放射免疫治疗；(3)DC-CIK细胞免疫治疗；(4)靶向bcl一2的基因治疗；(5)特异性小分子靶向药a物治疗；(6)生物免疫治疗。 关键字: 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL），非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL），淋巴瘤的病因，临床特征，诊断，生物治疗。 1 淋巴瘤的流行病学与病因学 1.1淋巴瘤的概述 淋巴瘤是常见的淋巴造血系统恶性肿瘤，根据其特点可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤是两种不同的疾病，非霍奇金淋巴瘤占人群肿瘤中的3%左右，而活期金淋巴瘤约为非霍奇金淋巴瘤的1/5，但是总的趋势是霍奇金淋巴瘤的发病率呈现稳定或轻度上升的趋势，非霍奇金淋巴瘤的发病率明显上升。 1.2淋巴瘤的流行病学 HL是相对少见的恶性肿瘤，其发病率在世界各国差异较大，美欧等地发病率较高。HL有多种组织学类型，目前应用较多的是世界卫生组织（WHO）2001年恶性淋巴瘤新分类，即：结节性淋巴组织为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma,NLPHL）和经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma,CHL)。 与HL相比，NHL在世界范围内发病率均较高，且具有明显的地区分布特点。总的来说，发达国家的发病率远高于发展中国家。在美国，NHL发病率位于所有恶性肿瘤的第六位。在我国的发病率较欧美国家低，各年龄组的发病率随着年龄的增加逐渐升高。中年人多见，男性发病率均高于女性。我国最常见类型的前六位分别为：弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）、非特殊型周围T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma,unspecified,U-PTL）、前驱T急性淋巴细胞白血病/淋巴细胞淋巴瘤（precursor T lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma,T-ALL/LBL）、粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）和B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia or small lymphoma,CLL/SLL）。B细胞和T/NK细胞NHL有各自的发病特点。 1.3淋巴瘤的病因 一、生物学因素 (一) 病毒感染 1. EB病毒 EB病毒是一只能够嗜人类B淋巴细胞的病毒，属DNA病毒。其人群普遍易感，感染率超过90%。EB病毒是多种淋巴瘤和上皮恶性肿瘤的病因之一。 EB病毒与霍奇金淋巴瘤 目前流行病学资料已，EB病毒感染与霍奇金淋巴瘤发病密切相关。与EB病毒感染相关的传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM）患者发生霍奇金淋巴瘤的危险性比健康人群增加2~3倍。在霍奇金淋巴瘤患者的血清学检查中，EB病毒包膜抗原抗体效价上升。 EB病毒与非霍奇金淋巴瘤 EB病毒不仅与霍奇金淋巴瘤的发病有关，而且与非霍奇金淋巴瘤的许多亚型有关。在非霍奇金淋巴瘤诊断前很多年，血中即可检测到针对EB病毒抗原的异常类型抗体增高（提示病毒的激活），存在异常抗体类型者发生非霍奇金淋巴瘤的风险增加2~5倍。与EB病毒有关的非霍奇金淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤及肠道T细胞淋巴瘤等。 2. 人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒 人类T心包淋巴瘤/白血病病毒（human T-cell lymphotropic virus type1,HTLV-1）可以引起人类T细胞发生瘤样转化而导致成人T细胞淋巴瘤/白血病病毒（adult T-cell lymphoma and leukemia,ATL），是ATL的病因。 3. HIV病毒 人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染的患者发生恶性肿瘤的几率异常增高。Kaposi肉瘤忽然NHL作为AIDS相关性疾病，是目前公认的HIV感染者中最常见的恶性肿瘤。此外，HIV感染也会是HL的发病危险性增高，但是这近尚未在R-S细胞中发现HIV病毒，因此不能认为HIV是HL的直接病因，但HIV可能是HL发病的一个危险因素。 4. 其他病毒 除了EBV、HTLV-1和HIV病毒外，也有报道认为人类疱疹病毒6（HHV-6）与HL有关。 （二）细菌及其他微生物感染 1. 幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP） HP是第一个倍发现与恶性肿瘤（胃癌及胃MALT淋巴瘤）发生有关的细菌。正常胃粘膜无任何淋巴组织，HP长期感染导致淋巴组织增生形成的获得性粘膜相关淋巴组织，是胃MALT淋巴瘤的前驱病变。单纯抗HP的治疗，可使胃MALT淋巴瘤及部分DLBCL完全消退，表明了HP与MALT淋巴瘤的因果关系。 2. 其他区与NHL有关的病原微生物 近期有研究揭示，皮肤的原发型MALT淋巴瘤与伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）感染有关。小肠的MALT淋巴瘤与空肠曲杆菌（campylobacter jejuni）感染有关。 二、免疫缺陷 免疫缺陷主要包括原发性、获得性免疫缺陷及药物治疗引起的免疫抑制。 （一）原发性免疫缺陷 原发性免疫缺陷包括先天性免疫缺陷和自身性免疫型疾病。约有25%的先天性免疫缺陷患者会发生肿瘤，其中50%以上是NHL。患有自身免疫性疾病，NHL的发病危险增加2~15倍。 （二）获得性免疫缺陷 HIV感染导致的AIDS患者NHL发病率增高。 （三）药物治疗引起的免疫抑制 长期服药抑制免疫机制的患者恶性肿瘤的发病率明显高于一般人群。 三、 遗传因素 HL与NHL均有家族聚集性。有研究表明，一级亲属发生NHL的几率增高，危害比为2.9；同胞发病危险比为7.6。同时，有NHL家族病史的人群患NHL的危险显著增加，双亲化发病比为1.8，同胞标准化发病为1.9。1983年，霍英东先生就验出有淋巴癌，而他的父亲早年也是因同样的病去世，这表明遗传因素在他身上也起了一定作用。 四、 环境理化因素及生活方式 曾接受电疗或经常接触辐射的人士患此病的风险亦很高。此外，环境污染的加剧，如生活环境被污染，包括汽车尾气、家装残留的有害物、随意丢弃的一些电子垃圾等也是重要原因。染发剂、农药等化学物品也被证实与此病有关。同时，不容忽视的是，工作压力巨大、生活作息不规律也是淋巴瘤的发病诱因。比如工作压力导致的长期精神紧张、常熬夜和嗜烟、酗酒等，都会造成人体免疫力的下降，有利于有毒有害物质的吸入，诱发淋巴瘤。李钰的经纪人刘小姐就曾表示，虽然对于李钰得淋巴瘤的原因不清楚，但“估计跟压力大、工作辛苦有关。虽然李钰生前注重健康，最爱健身、晒太阳，又是学舞蹈出身，但做演员压力太大，常因工作原因得不到充足的睡眠，李钰曾有一次连续拍戏5天没睡觉，人都木了。” 2． 淋巴瘤的临床特征及诊断 2.1 临床特征 2.1.1 局部表现 淋巴结肿大，其特点为无痛性、表面光滑、活动、质韧、饱满、均匀。在急性感染期，淋巴结常会有疼痛、触痛感；如果原发感染已经治愈，则可以摸到质地较硬的淋巴结，且无触痛感。早期活动，孤立或散在与颈部、腋下等处，晚期则相互融合与皮肤粘连。X线片上有中纵膈和前纵膈的分叶状阴影。 2.1.2 全身表现 淋巴瘤患者在发现淋巴结肿大前或同时会出现发热和类似于感冒的症状。晚期患者常出现贫血。 2.2 诊断 诊断主要依靠临床表现、X射线检查及病理学检查。病理学检查时确诊和分型的依据。 （1）实验室检查 在早期，实验室检查无明显症状；晚期病人多出现贫血、血小板减小，这与治疗的副作用和肿瘤侵犯造血组织有关。肿瘤细胞对骨髓侵犯较常见，易发展为白血病。 （2）影像学检查 X射线可能发现纵膈的淋巴结肿大，还可以做下肢淋巴管造影、B超或CT检查，以明确腹腔淋巴结情况。 （3）淋巴结活检 淋巴结活检是鉴别的主要手段，一次活检阴性，不能排除本病的可能，英密切观察随访；做多次、多部位的淋巴结活检则能使部分症状不典型的病例得到确诊。 3．用于淋巴瘤治疗的生物治疗手段 随着恶性淋巴瘤的分子生物学，免疫学等基础研究和临床诊疗水平的不断进步，认识到恶性淋巴瘤是一类与机体免疫功能异常密切相关的全身性恶性肿瘤。因此，对恶性淋巴瘤患者的首程治疗相当重要。应该根据临床病理类型，临床分期，肿瘤的发展趋势以及病人的机体状况等因素，结合现有的治疗手段做到合理，有进行综合治疗，最大限度杀灭肿瘤，保护机体， 一般来说，最常用于淋巴瘤治疗的生物治疗手段包括： (1)单克隆抗体的治疗；(2)放射免疫治疗；(3)DC-CIK细胞免疫治疗；(4)靶向bcl一2的基因治疗；(5)特异性小分子靶向药物治疗；(6)生物免疫治疗。 3.1 单克隆抗体的治疗 3.1.1 抗CD20抗体 美罗华(IDEC—C2B8．Rituxlmab．Rituxan) CD20几乎表达于所有B细胞。美罗华是人一鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，不在人体内引发人抗鼠抗体(human antimurine antibodies，HAMA)。其抗肿瘤机制包括抗体依赖性的细胞杀伤作用(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、补体依赖性的细胞杀伤作用(complement dependent cellular cytotoxicity，CDC)、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。 临床上美罗华可用于滤泡性NHL(Follicular lymphoma，FL) 、用于弥漫大B细胞性NHL (diffuse large B-cell lymphoma，DLBCI ) 、用于套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL) 、用于霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’S disease，HD)等的治疗。 3.1.2 其他单克隆抗体 CD52在正常T淋巴细胞、正常B淋巴细胞和恶性淋巴细胞呈高表达，却不表达于造血干细胞。2001年美国FDA批准抗CD52人源化单克隆抗体A1emtuzumat(Campath 1H)用于治疗B细胞慢性淋 巴细胞白血病。 3.2 放射免疫治疗 核素标记CD20抗体可以不完全依赖CDC和ADCC，而主要是依赖射线杀伤肿瘤细胞，在体内与肿瘤细胞表面相应抗原直接接触就能发挥作用。对于瘤体积大、内部血供较差的肿瘤组织依然有效。与单一使用美罗华相比，它发射的β粒子可以穿透多个细胞直径距离，因而可以通过“交叉火力”根除表面抗原调变的肿瘤细胞。这种特点还允许它可以杀伤抗原阴性突变的、位于肿瘤深部抗体穿透有困难的细胞。放射免疫治疗在NliL取得成功的原因一方面在于NHL属于放射敏感性肿瘤，另一方面在于它克服了并非所有肿瘤细胞均负载特定抗原以及并非特异性抗体均能达到所有肿瘤细胞的缺点。 3.3 DC-CIK细胞免疫治疗 DC-CIK生物免疫治疗，是在体外培养造血干细胞，诱导其分化为树突状细胞(DC)，再用经抗原刺激的树突状细胞(DC)诱导CIK细胞产生特异性肿癌杀伤作用的治疗技术。即将树突状细胞(DC)与CIK细胞进行共同培养而成的杀伤性细胞群体(DC-CIK)。 其实人的体内本身就拥有一些具有杀伤肿瘤细胞功能的免疫细胞，但肿瘤患者体内本身的免疫细胞由于没有符合相关的标准要求，无法有效地抵抗肿癌细胞的疯狂增长。因此生物DC-CIK细胞治疗技术正是通过从患者体内抽取部分免疫细胞，然后在其体外进行培养、诱导、激活等一系列操作，使其抗肿癌的活性大大提高后，再把这些本来就来源于病人自身并在体外激活了的抗肿癌细胞回输到病人体内，让这支经过特殊训练的“特种部队”去杀灭肿癌细胞。 3.4 靶向bcl-2的基因治疗 bcl一2属于抗凋亡分子，对许多肿瘤的天然耐药和获得性耐药均起着重要作用。而且，bcl一2在许多套细胞淋巴瘤标本中呈高表达。反义寡核苷酸可在转录水平和翻译水平抑制特定基因。Oblimersen(G3139)是靶向bc1-2的第6个外显子开放阅读框的反义寡核苷酸。一项多中心Ⅱ期临床研究提示患者对Oblimersen的耐受性良好，对复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者有效，尤其对未曾化疗的患者效果更好。Oblimersen可与美罗华联合应用。 3.5 小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂 目前认为．肿瘤发生的特征在于调节细胞生长、分化、功能和凋亡的正常细胞信号通路发生了异常改变。其中，蛋白质的降解起着非常重要的作用。蛋白酶体抑制剂不但可直接诱导肿瘤细胞的凋亡，还对标准化学治疗和放射治疗具有增敏作用以及可逆转肿瘤细胞的抗药性、Bortezomib是一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotpsin—like)活性，对细胞一系列信号转导通路产生影响，最终诱导肿瘤细胞死。 3.6 生物免疫治疗 生物免疫治疗淋巴癌是指通过各种生物制剂和生物技术手段，调节增强机体免疫力和抗癌能力，以达到抑制和杀灭癌细胞的一种治疗方法。一般情况下，在肿瘤细胞肆无忌惮在机体内扩增的情况下，人体的免疫细胞的增长也受到了抑制作用，因此通过体外大规模培养免疫细胞，然后输入回人体，才能系统地杀灭癌细胞，有效地遏制肿瘤的扩散与转移。目前，应用于临床治疗，并取得良好效果的免疫细胞有树突状细胞、细胞因子诱导杀伤细胞等等。 参考文献： 1．Hayat MT,Howlader N,Reichman M E,et al.Cancer statistics trends and multiple primary cancer analyses from the Surveilance,Epidemiology,and Results(SEER) Progrom.Oncologist.2007,12(1): 2. 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