细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用

（+,’ 计划）项目（基金编号： %&&%MM%T’L)&） ［作者简介］ 朱大岭（)!(( *），男，辽宁抚顺人，博士导 师，教授，博士，主要从事药物代谢研究工作。 在家族表达式后面加 )个大写字母，如 E32)M；每 )种 亚族中的亚型则在表达式后面再加上阿拉伯数字，如 E32)M)［%］。人类已确定 ’("个细胞色素 2L(&基因和 ’’ 个假基因，分为 )+ 个家族，L% 个亚家族，各基因尚存 在着大量等位基因，调控 )+&多个人类细胞色素 2L(&亚 型蛋白质。大量等位基因的存在是细胞色素 2L(&引起 药物氧化代谢个体差异和种族差异的生化基础［’］。细 胞色素 2L(&系统广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠 道、胎盘组织，肾上腺、主动脉等处组织，细胞的内质 网，线粒体和核膜内均有细胞色素 2L(&表达。细胞色 素 2L(&催化反应可发生在体内不同的组织器官，但最 重要的器官是肝脏。细胞色素催化体内多种反应，包 括氧化N还原作用，环氧化作用，UN脱羟基作用，VN脱羟 基作用，WN氧化和羟基化作用。细胞色素 2L(&可代谢大 约 %(万种外源性物质，包括药物，环境中的化合物和 污染物，自然界中植物产物，杀虫剂，卤化烃，多环芳香 烃、芳基胺、燃烧的成分，除草剂等。细胞色素 2L(&的 一个重要特征是既可减少外源性化合物的毒性，也可 催化某些化合物生成毒性更强的代谢产物，导致肿瘤、 出生缺陷和其他不良反应。细胞色素 2L(&的另一重要 特征是可被底物诱导或抑制并加速或减缓底物和其他 物质代谢。这些构成了药物体内过程和交互作用的物 质基础。药物在体内的许多代谢动力学特征，如药物 半衰期，肝脏首关效应，药物相互作用，清除率和生物 利用度均和参与其代谢的细胞色素 2L(&有关。 ·&LL· J8>.A; 6R 58; (种药物在同时或前 后序贯用药时，干扰代谢环节，使疗效增强或减弱的情 况，最常见的原因是 !"#$的诱导和抑制。酶的诱导可 增加生物转化率，从而降低药物浓度，使药物作用降 低，如代谢形成活性药物则增加了药物作用或毒性。 某种 !"#$亚型抑制则增加了该亚型代谢的药物的浓 度，延长药理作用时间，并增加药物的不良反应。因 此，细胞色素 !"#$系统在药物相互作用方面发挥重要 的作用。药物代谢相互作用中，酶抑制引起的药物相 互作用占全部相互作用的 *$,，酶诱导引起的相互作 用约占 (),，其他则占 *,［’*］。细胞色素 !"#$抑制是 引起药物不良反应的最常见原因。抑制细胞色素 !"#$ 某一亚型的药物将降低被该亚型代谢的其他药物消 除，使其半衰期延长，血药浓度增加。例如，特非那定 与酮康唑合用时，由于酮康唑是 %&!)+ 的强效抑制 药，而特非那定在体内主要由 %&!)+代谢，酮康唑可 明显抑制特非那定的代谢，造成特非那定血药浓度明 显升高，进而引起尖端扭转型室速［’7］。再如依诺沙星 ·’""·医药导报 ($$"年 *月第 ()卷第 *期 万方数据 为 !"#$%&抑制药，和胺苯碱联合用药，则胺苯碱血中 浓度明显增高，出现严重的恶心、呕吐等消化道症状和 心律失常、昏厥等中枢神经系统症状。细胞色素 #’() 诱导是药物交互作用产生不良反应的另一重要原因。 诱导某一细胞色素 #’()亚型后，可使该亚型活性增高， 导致由该亚型催化的药物代谢增强，加快该药物的消 除，使之很难达到有效的血药浓度。如利福霉素抗生 素是一类强效、广泛、特异的细胞色素 #’()诱导药，可 诱导包括 !"#*%’在内的多种细胞色素 #’()亚型。这 类药物主要包括利福平、利福布汀和利福喷汀等，其中 利福平对 !"#*%具有强力的诱导作用。因此，对于已 经服用利福平的患者，再服用三唑仑，可使后者的血药 浓度和药效明显降低，药效甚至消失。鉴于此，在使用 利福平或其他 !"#*%’ 的强诱导药期间，应使用不通 过 !"#*%’代谢的镇静催眠药。细胞色素 #’()的诱导 或抑制可改变药物的代谢和血药浓度，并影响药物的 药效，因此药物间的相互作用已成为摆在临床医学和 药学工作者面前的一个不可回避的问题，值得进一步 深入研究。特别是对那些安全范围窄的药物，如抗凝 物、抗抑郁药和心脑血管药物联合用药时应格外小心， 以防严重不良反应事件发生。 ! 细胞色素 #!"#多态性在药物不良反应中的作用 现有资料表明参与药物代谢的细胞色素 #’()亚 型，包括 !"#$%&，!"#&!+，!"#&!$+，!"#&%,，!"#&- 和 !"#&.,，存在着不同的基因型和表型。例如， !"#&.,有 $’个等位基因和 & 个表型，这些基因型和 表型与特定的疾病、药物代谢有关。其中以 !"#&., 的研究最为深入。携带两个正常等位基因的纯合子个 体能对底物药物进行高效率代谢，称为“快”代谢者 （/01/2345/ 6/1789:4;/<，-=），而那些遗传了两个会导致 酶活性降低或缺乏基因的个体称为底物药物的“慢”代 谢者（>99< 6/1789:4;/<，#=），有些个体有多份细胞色素 #’()基因的拷贝，并表现出药物代谢率超常增加者为 !"#&.,的超速代谢者（?:1<7<7>4@ 6/1789:4;/<，A=）［$*］。 细胞色素 !"#’()亚型的多态性种族差别明显，这可能 是不同种族对同一药物药效学反应不同的原因。如 !"#&.,的 #=者在白种人中为 ,B C DB ，但亚洲人 E $B，相反，!"#&!$+的 #=在亚洲人中高至 $+B，但 在白种人中却极少［&)］。细胞色素 #’()亚型的多态性和 药物不良反应有直接的关系，#=者由于药物代谢缓 慢，标准剂量即可产生母体药物或组织极高浓度，发生 药理作用增强的不良反应。如苯乙双胍在 &)世纪 D) 年代由于太高的乳酸中毒事件终止出售，后来发现该 药是通过 !"#&., 代谢的。#=者发生严重的乳酸中 毒，即和血浆药物浓度有关。另一重要的现象是如一 个药物的治疗作用取决于活性代谢产物，而该代谢产 物的形成是通过 #’()多态性亚型催化的，则 #=者不能 从该药中获得治疗作用。例如，可待因是通过 !"#&., 催化生成吗啡，因而 !"#&., #= 者可待因无效。相 反，#=者由于代谢活跃，一般剂量不能达到治疗效果， 需要高于正常剂量的相应药物，但由于毒性代谢产物 增加，导致更多的不良反应［&$］。 " 细胞色素 #!"#酶系产生药物不良反应的机制 药物的不良反应可以由其母药产生，也可以由其 毒性代谢产物产生。上述两种原因都与参与药物代谢 的细胞色素 #’()酶系有关。细胞色素 #’()酶系产生药 物不良反应的机制可概括为以下 *种：!由于过量未 代谢的药物聚集导致代谢该药物的细胞色素 #’()亚型 活性降低，致使常量下转变为无毒性代谢产物的药物 蓄积而产生不良反应；"细胞色素 #’()与药物作用后 生成的亲电子或氧自由基代谢产物与细胞膜或其他细 胞成分起化学反应而产生不良反应；#细胞色素 #’() 代谢产物与 .F%及各种蛋白质分子结合，诱导自身抗 体生成，引起免疫病理损伤。 $ 结束语 综上所述，细胞色素 #’()系统是机体内药物生物 转化的主要酶系，参与药物代谢的许多关键步骤。许 多药动学特征，如药物半衰期、肝脏首关效应、药物相 互作用、清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞 色素 #’()有关。药物经细胞色素 #’()系统代谢排除或 代谢为具有生物活性的物质发挥药理作用，这是该酶 系的有益方面。反之则为药物的不良反应。药物的不 良反应，毒性作用及个体差异在很大程度上取决于参 与该药物代谢的细胞色素 #’()亚型，因而熟悉细胞色 素 #’()的知识对于保证药物安全有效的使用，临床合 理用药，避免药物不良反应和个体化给药

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的实施 都具有重要的理论价值和实际应用价值。 ［参考文献］ ［$］ G/2H717H<43I272 J，G92 = K K，L>:4Q71492 72@ /@71/ 92 2/X 3/Y?/2Q/3，P/2/ 67>>42P，7QQ/33492 2?68/<3 72@ 296/2Q:71?，?0(*!#/ @ A，A/+(!(*/) B C3 D/%+/!)$(- )E’F G$(- H/.!I$’,+ !(* +$)G &.+’,-. CJK4LM $(.$H$&$’(［2］3 0"12 0/&+,3#" !,%)4，455: ，N（88）：6NO ; 69:3 ［7］ <&+/))/+ D >，P,"1/+ D3 >’(’)"/%$1$% !(&$"/"&$*/ !(&$H’*0 &’ %0&’%.+’E/ K675 4QM［2］3 0"12 5#6)7 0/&8,&，8999，4O（6）： 78O ; 7473 ［M］ @$%.!+*)’( ? R，2’.()’( = A3 L#&/+!&$’() ’1 &./ +/-$’)"/%$F 1$%$&0 ’1 "+’-/)&/+’(/ E/&!H’#$)E H0 &./ E,&!-/(/)$) ’1 &S’ G/0 !E$(’ !%$* +/)$*,/) $( +!HH$& %0&’%.+’E/ K675 4C:［2］3 9 :/,- ;(#*，8996，4M9（:9）：4:9:O ; 4:96:3 ［O］ B!)G/+ 2 >，T/)&/+ > @，L+!E)’EH!&*// =，#6 )- 3 C.!+!%&/F +$U!&$’( ’1 CJK4C89 !(* CJK4C9 1+’E .,E!( #$I/+：+/)"/%&$I/ +’#/) $( E$%+’)’E!# &’#H,&!E$*/， ，P+$)&/()/( W >3 <,#".!"./(F (!U’#/$(*,%/* .0"’-#0%!/E$% !&&!%G) $( &’#H,&!E$*/F&+/!&/* *$!H/&$%)［2］3 =)$+#6，89M:，68：849N ; 8:583 ［85］ >$(/+) 2 X，Q$+G/&& D 23 C0&’%.+’E/ K675 4C9：!( /(U0E/ ’1 E!Y’+ $E"’+&!(%/ $( .,E!( *+,- E/&!H’#$)E［2］3 :" 9 ;-/$ ’()"*)+,-，899N，67（M）：747 ; 7:N3 ［88］ @$%.!+*)’( ? R，Z+$11$( P 2，2,(- A，#6 )- 3 ?!+-/&/* !(&$"F /"&$*/ !(&$H’*$/) &’ %0&’%.+’E/ K675 4C8N H!)/* ’( /"$&’"/ E!""$(- ’1 !( $(.$H$&’+0 E’(’%#’(!# !(&$H’*0 &’ K675 4C7［2］3 <"+( :/,+(#* :/,8(4&，899O，::N（4）：87O ; 8M63 ［84］ A#’%G.!+* D L3 D+,- $(&/+!%&$’() !(* &./ %0&’%.+’E/ K675 )0)F &/E3 &./ +’#/ ’1 %0&’%.+’E/ K675 4C89［2］3 ;-/$ ’()"*)+,F >/$#6，8997，49（<,""# 8）：67 ; 743 ［8:］ D!#0 L P，Q+’%GE’ ##/+ 2，Q+’#0 A，#6 )- 3 W’E/(%#!&,+/ 1’+ .,E!( CJK4DM !##/#/)［2］3 ’()"*)+,2#$#6/+&，899M，M（:）： 89: ; 4583 ［86］ @’($) > 2，B$(*+’) P [，\(-/#E!( < >3 ?./ CJK4=8 ),H1!F E$#0，$(：\’!(($*/) C［/*］3 ;46,+(",*#& ’675：*#6)7,-/+ )$% 6,?/+,-,2/+)- )&8#+6&［>］3 W/S J’+G：Q’%! @!&’(，899M3 488F 4:93 ［87］ T/)&#$(* L，E!#E/H’ <，2’.!())’( \，#6 )- 3 C#’($(- !(* &$)F ),/ *$)&+$H,&$’( ’1 ! (’I/# .,E!( %0&’%.+’E/ K675 ’1 &./ CJK:L ),H1!E$#0，CJK:L6:［ 2］3 :/,+(#* :/,8(4& @#& ;,**1$， 4558，4N8（7）：8:67 ; 8:773 ［8M］ ?.,EE/# P =，P,(U/ P B，<./( D D3 =(U0E/%!&!#0U/* "+’%F /))/) ’1 1$+)&F"!)) ./"!&$% !(* $(&/)&$(!# *+,- /V&+!%&$’(［ 2］3 <%3 0"12 0#-/3 @#3，899O，4O（4 ; :）：99 ; 84O3 ［8O］ 千叶宽，小林力オル 3代谢过程［2］3药局（日），899N，69 （8）：7: ; 7M3 ［8N］ R’+$- @ P，T’+&.!E D C，]!E!($G > ?3 ?/+1/(!*$(/FG/&’%’F (!U’#/ $(&/+!%&$’(； ".!+E!%’G$(/&$% !(* /#/%&+’%!+*$’-+!".$% %’()/^,/F(%/)［2］3 9<5<，899:，4M9（84）：87:7 ; 87:93 ［89］ B/((!+* > <3 Z/(/&$%!##0 */&/+E$(/* !*I/+)/ *+,- +/!%&$’() $(I’#I$(- E/&!H’#$)E［2］3 0"12 .)A#64，899:，9（8）：M5 ; OO3 ［45］ [!&/) W <，<.!. @ @，\*#/ 2 @，#6 )- 3 \(1#,/(%/ ’1 ’V$*!&$’( "’#0E’+F".$)E ’( "./(1’+E$( G$(/&$%) !(* *0(!E$%)［2］3 ;-/$ ’()"*)+,- !(#"，899:，:6（M）：N4O ; N:63 ［48］ =%G.!+*& P，B$ <，LEE’( <，#6 )- 3