19 免疫缺陷病

null免疫缺陷病免疫缺陷病Immunodeficiency disease*Immunodeficiency diseaseIDD 免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。 临床特征： 对各种病原体易感性增加：反复发生、难以控制 肿瘤：100～300倍，以白血病、淋巴系统肿瘤居多。 自身免疫病：14% 遗传倾向：PIDD（原发性免疫缺陷病）免疫缺陷病的类型*免疫缺陷病的类型原发性免疫缺陷病 PIDD Primary Immunodeficiency Disease 获得性免疫缺陷病 AIDD Acquired Immunodeficiency DiseasePIDD*PIDDcongenital（先天性） immunodeficiency disease CIDD 由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。 固有免疫缺陷 适应性免疫缺陷 19-1原发性B细胞缺陷*原发性B细胞缺陷B细胞先天性发育不全；B细胞不能接受T细胞传递的信号。 Ig  反复化脓性细菌感染及对某些病毒的易感性增加。原发性B细胞缺陷*原发性B细胞缺陷X性联锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）：Btk基因缺陷，前B细胞成熟B细胞 血循环和淋巴组织中B细胞数目减少或缺失 血清中各类Ig水平降低或缺失 T细胞数量及功能正常 反复化脓性细菌感染 伴自身免疫病 选择性IgA缺陷 血清及分泌性IgA水平低；IgM和IgG正常或略高 细胞免疫功能正常 呼吸道、消化道、泌尿生殖道反复感染，少数出现严重感染 伴自身免疫病和超敏反应性疾病 X-性联高IgM综合征（XHM）：CD40L基因突变，T细胞无法正常传递信号给B细胞，B细胞不能增殖及进行Ig类别转换。 IgG、IgA、IgE缺乏，IgM增高 血清中含大量自身抗体 反复感染原发性T细胞缺陷*原发性T细胞缺陷T细胞发育、分化、功能障碍 德乔治综合征：先天性胸腺发育不全T细胞活化和功能缺陷：T细胞膜分子表达异常或缺失22号染色体某区域缺失 胚胎早期第III、IV对咽囊发育不全 胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良 鱼状唇、眼间距宽、耳朵位置低 T细胞数目降低、缺乏T细胞应答 B细胞数目正常，但TD抗原反应缺如 反复感染胞内病原体；接种疫苗易出现严重不良反应；无移植排斥反应等。 原发性联合免疫缺陷*原发性联合免疫缺陷Combined immunodeficiency disease, CID. T、B细胞均发育障碍或缺乏细胞间相互作用。 重症联合免疫缺陷病（SCID） X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID） IL-2Rg链基因突变 T、B、NK细胞发育受阻 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病（威斯科特-奥尔德里奇综合征） X性连锁免疫缺陷病 WAS（调节细胞骨架组成的蛋白）蛋白基因缺陷 免疫细胞间相互作用受阻；T细胞数目减少、功能障碍等 反复细菌感染、血小板减少、皮肤湿疹 毛细血管扩张性共济失调综合征（ATS） 常染色体隐性遗传病 TCR及Ig重链基因断裂、DNA修复障碍及PI3K基因缺陷 IgA、IgG2及IgG4减少或缺失、T细胞数量减少、功能下降 进行性小脑共济失调、眼结膜和面部毛细血管扩张、反复呼吸道感染 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病*常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病腺苷脱氨酶（ADA）及嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷 T、B细胞受损 反复出现病毒、细菌及真菌感染 MHC I类分子或II类分子缺陷 MHC I类分子缺陷：CD8+T细胞介导的应答异常。 MHC II类分子缺陷：CD4+T细胞介导的应答异常。补体系统缺陷*补体系统缺陷遗传性血管神经性水肿 C1INH基因缺陷 C2裂解失控，C2a产生过多，血管通透性增高。 反复发作的皮肤粘膜水肿 阵发性夜间血红蛋白尿 编码GPI（糖基磷脂酰肌醇）的pig-a基因翻译后修饰缺陷 补体衰变加速因子及膜反应溶解抑制物无法锚定于细胞膜 红细胞因补体介导的反应而溶血 慢性溶血性贫血、全血细胞减少、静脉血栓形成、晨尿中出现血红蛋白。吞噬细胞缺陷*吞噬细胞缺陷中性粒细胞数量减少：髓样干细胞分化发育障碍 粒细胞减少症：<1500/mm3 粒细胞缺乏症 严重咽炎，败血症或脑膜炎 吞噬细胞功能缺陷 白细胞懒惰综合征：白细胞趋化性缺陷疾病 白细胞粘附缺陷：整合素b2亚单位基因突变 慢性肉芽肿病（CGD） 编码NADPH氧化酶系统的基因突变 吞噬细胞杀菌过程受阻 吞噬细胞聚集于慢性感染部位，CD4+T细胞形成肉芽肿 反复化脓性感染，淋巴结、肺、脾、肝、骨髓等多个脏器中形成化脓性肉芽肿。 白细胞异常色素减退综合征诱发获得性免疫缺陷病的因素*诱发获得性免疫缺陷病的因素非感染因素 恶性肿瘤 营养不良 医源性免疫缺陷：免疫抑制药物、放射性损伤等。 感染：病毒、细菌、寄生虫感染。AIDS*AIDSAcquired immune deficiency syndrome HIV Human immunodeficiency virus 细胞免疫功能严重缺陷 机会性感染、恶性肿瘤、神经系统病变等。 null*null*AIDS*AIDS传染源：HIV携带者及AIDS患者 HIV存在于：血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液、脑脊液中。 传播途径： 性接触传播 血液传播 母婴垂直传播 其他：医源性感染、职业暴露等。HIV*HIV逆转录病毒 HIV-1 95% HIV-2 外壳 磷脂膜 gp120 gp41 核心 RNA 反转录酶、整合酶、蛋白酶HIV的分子生物学特征*HIV的分子生物学特征9.7kb 结构基因：gag、pol、env 调节基因：tat、rev 附属基因：vif、nef、vpr、vpu等。 null*gag：核心蛋白p17、p24、p9和p7 pol：蛋白酶、整合酶、逆转录酶 env：gp120、gp41HIV Cycle*HIV CycleViral Entry HIV binds to cell gp120 with CD4 Fuses with cell and injects its core Viral Transfer Reverse transcriptase makes single-strand DNA copy of viral RNA DNA polymerase makes second DNA copy. Integrates into cellular DNA (integrase) Translation of RNA into viral proteins Protease cleaves viral enzymes Proteins and RNA are assembled into new virions Viral Exit Virus buds from cell surfaceHIV Cycle*HIV Cyclenull*CD4+T细胞、 表达CD4的单核/巨噬细胞、DC、神经胶质细胞等AIDS损伤免疫细胞的*AIDS损伤免疫细胞的机制损伤CD4+T细胞 直接杀伤：损伤细胞膜、使细胞融合成多核巨细胞、干扰细胞代谢、改变骨髓微环境等。 间接杀伤：细胞毒性细胞因子产生、通过细胞毒或ADCC作用杀伤受感染细胞等。 诱导细胞凋亡：胞内Ca2+↑导致凋亡、Fas分子表达增强、tat蛋白增强靶细胞对Fas/FasL效应的敏感性。 null*CD4+T细胞数量不可逆转地下降HIV对其他免疫细胞的损害*HIV对其他免疫细胞的损害B细胞 诱导多克隆B细胞激活，产生多种自身抗体 巨噬细胞 损伤其趋化、粘附、杀菌功能，MHC II类分子表达↓；随Mf游走 树突状细胞 重要靶细胞和病毒庇护所 NK细胞 细胞毒活性下降、分泌细胞因子能力下降HIV诱导的机体免疫应答*HIV诱导的机体免疫应答体液免疫应答 中和抗体：针对病毒囊膜蛋白；低效价、易失去作用。 抗P24壳蛋白抗体 抗gp120和抗gp41抗体：ADCC。 细胞免疫应答 CD8+T细胞：针对HIV编码的所有蛋白。 CD4+T细胞：分泌细胞因子，辅助细胞及体液免疫。HIV诱导的机体免疫应答*HIV诱导的机体免疫应答HIV 逃逸免疫攻击的机制*HIV 逃逸免疫攻击的机制表位序列变异：HIV抗原表位频繁变异，影响CTL识别，避免中和抗体对其的识别。 树突状细胞：DC-SIGN为HIV受体，包裹保护病毒，提呈病毒给CD4+T细胞。 潜伏感染：潜伏有病毒的细胞表面不表达HIV蛋白。Critical role for the kinesin KIF3A in the HIV life cycle in primary human macrophages.Critical role for the kinesin KIF3A in the HIV life cycle in primary human macrophages.J Cell Biol. 2012 Oct 29;199(3):467-79. HIV病毒能在巨噬细胞中复制存活，而巨噬细胞在感染中存活下来并作为HIV的存储池。在巨噬细胞中，病毒在细胞质中含病毒区室(virus-containing compartment, VCC)内组装。 一种被称作驱动蛋白(kinesin)的马达蛋白(motor protein)运送HIV到细胞质膜上，从而有助于这种病毒逃避巨噬细胞的破坏。*HIV感染的临床分期及免疫学特征*HIV感染的临床分期及免疫学特征HIV感染急性期 无明显症状或流感样症状 有传染性 血浆中：抗gp41、gp120和p24的抗体及p24特异性CD8+CTL。 潜伏期 6个月～5年，甚至10～12年 无任何临床表现 CD4+T细胞数量逐步减少，CD4/CD8，外周组织中免疫细胞 淋巴组织结构被破坏 症状期 发热、盗汗、消瘦、腹泻、全身淋巴结肿大…… 典型AIDS发病期 机会感染 恶性肿瘤 神经系统异常AIDS免疫学诊断*AIDS免疫学诊断HIV抗原检测： ELISA检测核心抗原p24，急性感染早期和晚期阳性，潜伏期阴性。 抗HIV抗体检测： ELISA+WB CD4+T细胞计数：CD4+T细胞↓、 CD4+T细胞/ CD8+T细胞比例失调AIDS的预防与治疗*AIDS的预防与治疗预防！预防！再预防！ 宣传教育 切断传播途径 防止医院交叉感染 疫苗？！ 治疗药物 核苷类、非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 中医治疗（中国特色）null*XXReverse Transcription InhibitorsProtease BlockersXgp120 blockerNature：用PD-1阻断方法治疗HIV感染 *Nature：用PD-1阻断方法治疗HIV感染 Nature 458, 206-210 (12 March 2009) PD-1阻断能提高被SIV感染的猕猴的抗病毒免疫反应，而不会产生副作用。这种治疗方法（采用一种对人PD-1有特异性的抗体）还能延长存活时间。PD-1阻断在没有抗逆转录病毒药物的情况下是有效的，这，一种类似的治疗方法对于HIV/AIDS患者可能也是有效的，也许还可结合药物治疗或疫苗治疗来进行。 Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infection*Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infectionNature 2009,465, Pages: 350–354 一小部分人(大约每200名感染者中就有这样一个人)接触艾滋病毒后，发展成艾滋病的速度很慢，甚至不会患上这种致命疾病。这与HLA-B57基因有关。 HLA-B57促使身体产生更多强大的杀伤T细胞。拥有HLA-B57的人，体内的T细胞更有可能识别出代表艾滋病毒蛋白的细胞，其中包括在感染过程中产生的变异蛋白。 Nature：研究揭示某些HIV阳性患者体内有更多病毒的原因Nature：研究揭示某些HIV阳性患者体内有更多病毒的原因schlafen 11基因产生的一种蛋白质，通过阻断宿主细胞合成病毒蛋白的能力抑制人体内受感染细胞中HIV的复制。 加州大学圣地亚哥分校 Nature. 2012, 491,Pages:125–128*接种天花疫苗或可预防艾滋病 *接种天花疫苗或可预防艾滋病 美国加利福尼亚大学洛杉矶分校以及乔治·梅森大学的研究人员 接种天花疫苗的人要比没有接种天花疫苗的人更能有效抵御艾滋病病毒侵袭，后者感染艾滋病病毒的几率要比前者高5倍。 停种天花疫苗与艾滋病蔓延之间可能存在关系? Significantly reduced CCR5-tropic HIV-1 replication in vitro in cells from subjects previously immunized with Vaccinia Virus BMC Immunology 2010, 11:23 null*抗感染：抗生素 免疫重建：造血干细胞移植 基因治疗：对于一些原发性免疫缺陷病有良好疗效。 免疫制剂：补充各种免疫分子（免疫球蛋白、细胞因子等）。复习题*复习题免疫缺陷病的分类 免疫缺陷病的临床特点 原发性免疫缺陷病主要有哪几大类，典型病例及发病机理是什么？ AIDS的传播途径及发病机制是什么？ HIV如何逃避免疫攻击？ 机体如何对HIV作出免疫应答？ AIDS的免疫学诊断及治疗措施是什么？请你为研制预防或治疗艾滋病的疫苗提出自己的设想。