酒石酸罗格列酮

马来酸罗格列酮 【药物名称】 中文通用名称：马来酸罗格列酮 英文通用名称：Rosiglitazone Maleate 其他名称：罗格列酮、罗格列酮钠、罗西格列酮、圣奥、太罗、文迪雅、Avandia、Rosiglitazone、Rosiglitazone Sodium。 【临床应用】 用于2型糖尿病患者。本药可单独使用，并辅以饮食控制和运动疗法，可控制患者的血糖。如使用本药或单一其他抗糖尿病药物，并辅以饮食控制和运动疗法，但血糖控制不佳者，本药可与二甲双胍或磺酰脲类药联用。对服用推荐最大剂量的二甲双胍或磺酰脲类药，但血糖控制不佳者，如本药不能替代原抗糖尿病药，则需在原基础上再联用本药。 【药理】 1.药效学  本药属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本药为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织，如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本药可激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在临床研究中，空腹血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)的检测结果明，本药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本药对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。 本药的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型[由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和(或)糖耐量下降]中得到显示，可有效地降低动物的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓其糖尿病发展。动物研究提示，本药的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本药不会使2型糖尿病和(或)糖耐量减低的模型动物出现低血糖。 2.药动学  在治疗剂量范围内，本药的血浆峰浓度与曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加。口服本药后，绝对生物利用度为99%，达峰时间为1小时，平均分布容积约17.6L，约99.8%本药与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合。本药可被完全代谢，主要通过N-去甲基和羟化作用以及与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合而代谢，无原形药随尿液排出。资料表明，所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素敏感性的作用很低。口服或静脉给予用14C标记的本药后，约64%随尿液排出，约23%从粪便排出。在治疗剂量范围内，消除半衰期为3-4小时，与剂量无关。 本药的药动学不受年龄、种族的影响。在相同体重下，女性患者口服的平均清除率较男性患者低约6%。单服本药，女性患者的疗效较男性患者显著。肝损害患者与健康受试者相比，伴有中至重度肝脏疾病的2型糖尿病患者服药后，未结合药物的口服清除率明显降低，从而导致血中未结合药物的峰浓度和AUC分别增加了2倍和3倍，且消除半衰期延长2小时。而轻至重度肾功能损害者与肾功能正常者相比，无显著临床差异。 3.遗传与生殖毒性  (1)遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内及体外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。(2)生殖毒性：本药剂量40mg/(kg·d)(相当于人类推荐最大日剂量下AUC的116倍)对雄鼠的交配和生育力无影响。本药可改变雌性大鼠的动情周期[剂量2mg/(kg·d)，相当于人类推荐最大日剂量下AUC的20倍]，降低雌性大鼠的生育力[剂量40mg/(kg·d)，相当于人类推荐最大日剂量下AUC的200倍]，并伴血中孕激素、雌激素降低，但在剂量为0.2mg/(kg·d)(相当于人类推荐最大日剂量下AUC的3倍)时无上述改变。在剂量为0.6mg/(kg·d)、4.6mg/(kg·d)(分别相当于人类推荐最大日剂量下AUC的3倍、15倍)时，可降低猴卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本药直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。妊娠中、晚期给予本药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。给予大鼠3mg/(kg·d)时，可使胎盘出现病理改变。在大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。(3)致癌性：小鼠掺食给予本药2年[0.46mg/(kg·d)、1.56mg/(kg·d)和6mg/(kg·d)，高剂量相当于人类推荐最大日剂量下AUC的12倍]，未见致癌作用，但剂量大于1.5mg/(kg·d)时，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本药2年[0.05mg/(kg·d)、0.3mg/(kg·d)和2mg/(kg·d)，高剂量分别相当于人类推荐最大日剂量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)]，当剂量为0.3mg/(kg·d)及在更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述增生反应与本药对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。 【注意事项】 1.特别警示  (1)某些患者使用噻唑烷二酮类药(包括本药)后，有导致或加重充血性心力衰竭的危险，故不推荐有症状的心力衰竭患者使用本药，纽约心脏病学会心功能分级(NYHA分级)为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者禁用本药。(2)临床试验表明，使用本药后发生心肌缺血事件(如心绞痛或心肌梗死)的风险升高，但关于心肌缺血危险性的现有数据尚无明确结论。 2.禁忌症  (1)对本药有过敏史者。(2)NYHA分级为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者。(3)1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。(4)既往曾有应用曲格列酮导致黄疸的患者。(5)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于正常上限2.5倍的患者不应使用。 3.慎用  (1)NYHA分级为Ⅰ级或Ⅱ级的心力衰竭患者(发生心血管事件的危险增加)。(2)出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用(可能发生心衰)。(3)水肿患者。(4)肝功能不全者。 4.药物对儿童的影响  目前尚缺乏18岁以下患者用药的安全性和有效性资料，故不推荐本药用于儿童。 5.药物对妊娠的影响  本药可通过胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。孕妇不应使用。由于本药可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本药时，需采取避孕措施。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。 6.药物对哺乳的影响  本药能否随乳汁排出尚不明确，哺乳妇女不宜使用。 7.用药前后及用药时应当检查或监测  (1)用药前，建议检查肝功能；用药后，应定期监测肝功能、血糖、HbAlc。(2)有心力衰竭危险的患者(尤其是合用胰岛素治疗者)，用药时应严密监测。(3)应进行常规的眼科检查。 【不良反应】 1.临床研究中，单用本药治疗，不良事件的发生率为：上呼吸道感染(9.9%)、外伤(7.6%)、头痛(5.9%)、水肿(4.8%)、背痛(4.0%)、高血糖(3.9%)、疲劳(3.6%)、鼻窦炎(3.2%)、腹泻(2.3%)、贫血(1.9%)、低血糖(0.6%)。以上事件均为轻度至中度，通常无需中断治疗。此外，亦可见白细胞计数轻度下降。 2.在与二甲双胍合用的临床研究中，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用本药或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组患者基线血红蛋白/血球压积水平较低有关。 3.在26周固定剂量的双盲临床研究中，合用组水肿的发生率高于胰岛素单用组，分别为14.7%和5.4%。充血性心力衰竭的初发或加重的发生率分别为胰岛素单用组1%，胰岛素与本药4mg合用组2%，与本药8mg合用组为3%。 4.与二甲双胍或磺酰脲类合用时，低血糖的发生率高于两药分别单用；三药联用时低血糖的发生率明显高于后两药联用。与胰岛素合用时低血糖的发生率明显高于胰岛素单用。 5.与磺酰脲类合用时，充血性心力衰竭和肺水肿的发生率低于单用磺酰脲类；与二甲双胍、磺酰脲类(三药联用)合用时，充血性心力衰竭和肺水肿的发生率高于后两药联用。本药(4mg或8mg)与磺酰脲类药物或胰岛素联用时心力衰竭发生率增高。由于心力衰竭事件罕见故难于确定剂量相关性；但本药8mg(日总剂量)时的心力衰竭发生率高于4mg(日总剂量)。 6.本药单用较安慰剂，与磺酰脲类药物合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素食欲增加不常见。 7.与二甲双胍合用较单用二甲双胍，以及与二甲双胍、磺酰脲类合用(三药联用)较二甲双胍和磺酰脲类合用便秘发生率高；单用较安慰剂、与磺酰脲类合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素便秘发生率低。便秘严重程度通常为轻至中度。 8.单用较二甲双胍或格列本脲单用骨折常见。使用本药的女性患者骨折大多数发生在上臂、手和足。 9.单用和与其他降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件(如过度水肿及充血性心力衰竭)。 10.本药上市后，有糖尿病性黄斑水肿或糖尿病性黄斑水肿加重伴视力下降、肝酶升高超过正常上限3倍或以上、肝炎、血脂改变的报道，罕见本药单用或与其他抗糖尿病药物联合应用出现充血性心力衰竭及肺水肿的报道，罕见皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏反应和Stevens-Johnson综合征的报道。 【药物相互作用】 ·药物-药物相互作用 1.与细胞色素P450(CYP) 2C8抑制药(如吉非贝齐)合用，可能升高本药的血药浓度。故合用时需要减少本药的剂量。 2.与CYP 2C8诱导药(如利福平)合用，可能降低本药的血药浓度。合用时，应密切监测血糖变化，调整糖尿病的治疗方案。 3.对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，与格列本脲合用不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。 4.与二甲双胍合用不会改变本药及二甲双胍的稳态药代动力学。 5.雷尼替丁不会改变本药单剂口服或静脉给药的药代动力学，胃肠道pH值升高不影响本药的口服吸收。 6.阿卡波糖对单剂口服本药的药代动力学无影响。 7.本药主要通过CYP 2C8代谢，极少部分经CYP 2C9代谢，而硝苯地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP 3A4代谢，故与本药合用不会对上述药物产生具有临床意义的药代动力学影响。 8.对地高辛、华法林的稳态药代动力学无影响。 ·药物-酒精/尼古丁相互作用 服用本药的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加急性低血糖发生的危险性。 ·药物-食物相互作用 进食不改变本药的AUC值，但可引起峰浓度下降约28%及达峰时间延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故空腹或进餐时均可服用本药。 【给药说明】 1.服用片剂时不可掰开。 2.饮食控制、减轻体重和增加运动不仅是2型糖尿病的基本治疗方法，还有助于提高胰岛素的敏感性、保持本药的疗效。 3.开始用药前，应先治疗影响血糖控制的疾病(如感染等)。 4.正在使用硝酸酯类药物或胰岛素的患者不推荐加用本药。 5.与其他噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其他抗糖尿病药合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心力衰竭的危险。开始使用本药和剂量增加时，应严密监测患者心力衰竭的症状和体征(包括体重迅速或过度增加、呼吸困难、水肿)。如出现上述症状和体征，应按心力衰竭给予控制，此外，应酌情减量或停用本药。 6.出现急性冠状动脉事件期间应考虑停用本药。 7.应考虑患者(特别是女性患者)接受本药治疗的骨折风险，并注意常规评估和维护患者的骨健康。 8.用药后若出现ALT高于正常上限的3倍，应停药。 9.如糖尿病患者出现视力障碍，应立即诊治。 10.目前尚无药物过量的资料，健康受试者单剂口服本药最高达20mg，仍可较好耐受。一旦发生药物过量，应根据患者的临床表现采取相应的处理。 【用法与用量】 成人 ·常规剂量 ·口服给药  糖尿病的治疗应个体化，应从最低推荐剂量开始，进一步增加剂量应根据与液体潴留相关不良事件的详细监测结果而定。本药推荐最大剂量为一日8mg，可单次或分2次服用，临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍(或磺酰脲类药)联用均安全有效。当本药与其他一些特定药物联用时，可能需要调整本药的剂量。 1.单药治疗：通常起始用量为一次4mg，一日1次。经8-12周治疗后，如空腹血糖控制不理想，可加量至一日8mg或与二甲双胍联用。临床试验表明，一次4mg，一日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。 2.联合用药：如在现有的治疗中加用本药，则应维持原磺酰脲类药或二甲双胍的用量并加用本药。(1)与磺酰脲类药物联用，本药起始用量为一次4mg，一日1次。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。(2)与二甲双胍联用，本药起始用量为一次4mg，一日1次。在联合用药期间，发生低血糖时不需调整二甲双胍的剂量。 ·肾功能不全时剂量 肾功能不全的患者单用本药无需调整剂量。由于肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本药不可与二甲双胍合用。 ·老年人剂量 老年患者用药无需调整剂量。 【制剂与规格】 马来酸罗格列酮片  (1)2mg(以罗格列酮计)。(2)4mg(以罗格列酮计)。(3)8mg(以罗格列酮计)。 贮法：密封，30℃以下干燥处保存。