移植免疫和免疫缺陷病-2012-12-8 new

null移植免疫 （Transplantation immunology）移植免疫 （Transplantation immunology）p219-228null指应用异体（或自体）正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。一、概念供者(donor): 提供移植物 （graft,transplant）的个体 受者(recipient): 接受移植物者null（一）自体移植(autograft)：自体皮肤移植等 （二）同系移植(syngraft)：遗传背景完全相同个体间 （三）同种异体移植(allograft): 遗传背景不同个体间 （四）异种移植(Xenograft): 不同动物种属个体间二、分类nullnull三、同种异型抗原排斥反应发生的机制1943年，Medawar首先了器官移植排斥是免疫排斥的结果，从而开始了临床器官移植的新时代。nullMHC是决定同种移植排斥的主要抗原null（一）移植抗原（transplantation antigen） 引起移植排斥反应的抗原物质。 主要包括： 1、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen） HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）； 2、次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen） 3、ABO血型抗原； 4、组织特异性抗原：独立于HLA抗原和ABO血型抗原之外的 一类抗原系统， 如皮肤SK抗原 null（二）T细胞介导的移植排斥 T细胞是介导同种异体移植排斥反应的关键细胞 CD4+ T CD8+ T 1、直接识别： 受者的T细胞直接识别供者抗原呈递细胞（APC）上的MHC分子＋抗原肽，引起宿主的T细胞（CD8+ T为主）活化，在急性排斥过程中发挥重要作用。 参与直接识别的T细胞克隆谱广，多达1％－10％ 特点：速度快，强度大nullTCR对同种异型MHC分子的直接识别 CTL CTL Th受者T细胞移植物中供者APCnull2、间接识别： 宿主的APC吞噬处理脱落的移植物细胞或脱落的MHC分子后，经处理，以宿主的MHCII类分子＋抗原肽（此处抗原肽是供体MHC分子中的肽段）形式呈递给宿主的CD4＋的T细胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要作用。 CD4＋T细胞介导的迟发型超敏反应和CD8＋杀伤性T细胞对供体器官靶细胞的的直接杀伤是移植排斥的主要方式。 nullTCR对同种异型MHC分子的间接识别nullCD8+CD4+null同种异型MHC抗原的直接和间接识别的比较 （三）抗体在移植排斥中的作用（三）抗体在移植排斥中的作用 超急性排斥反应主要由抗体引起，发生率低，活化补体，在血管内皮细胞处发生，激活凝血系统等。 （1）活化补体参与反应 （2）通过ADCC参与排斥 四、同种异型移植排斥的类型四、同种异型移植排斥的类型1、宿主抗移植物反应 （Host Versus Graft Reaction, HVGR） 主要见于实体器官移植，如心脏、肾等的移植，现为移植物被机体所排斥。 （1）超急性排斥反应 （2）急性排斥反应 （3）慢性排斥反应（1）超急性排斥反应（Hyperacute rejection，HAR）（1）超急性排斥反应（Hyperacute rejection，HAR）　　术后数小时到48小时发生，由ABO血型抗体、抗血管内皮细胞抗体及抗组织相容性抗原的抗体引起，主要为IgM。 　　天然抗体介导，移植物周围很少出现炎细胞浸润。天然抗体与抗原结合，激活补体，引起凝血与血管栓塞，移植器官坏死。null （2）急性排斥反应（Acute rejection reaction） 最常见。术后7天到一个月内发生，主要由CD4+ Th1细胞活化，分泌多种炎性细胞因子，同时CD8＋T细胞活化，杀伤供体靶器官。 　　主要由T细胞介导，被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。 反应机制：受者针对移植抗原产生的免疫应答 （3）慢性排斥反应（Chronic rejection reaction）（3）慢性排斥反应（Chronic rejection reaction） 术后数月至数年发生，机制尚不完全清楚，可能与 CD4+ Th1细胞间断性活化有关。 　　慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。 nullnull2、移植物抗宿主反应 （Graft Versus Host Reaction，GVHR ） 是指移植物中同种异型反应性淋巴细胞（主要T细胞）识别宿主同种异型组织抗原而发生的一种排斥反应。 GVHR多发生于骨髓移植后。可发展为移植物抗宿主病（GVHD) 发生条件： 1、宿主和移植物之间组织相容性不和 2、移植物中含有足够数量的免疫细胞 3、移植受体免疫无功能或免疫功能极度低下五、移植排斥的防治（一）供者选择： １、血型检查 ２、受者血清中预存的细胞毒性抗HLA抗体 ３、组织配型五、移植排斥的防治null（1）HLA配型，供、受体之间HLA相容程度越高，移植物存活的机率就越大。肾移植时，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，HLA必须完全相同，但仍有20%发生排斥。 （2）交叉配型（cross matching)，受者血清+供者PBMC共孵育，加补体。 null 混合淋巴细胞培养受者供者受者PBMC与经射线照射后的供者PBMC混合培养null（二）受者和移植物预处理： １、去除受者体内的天然抗体； ２、抑制受者免疫功能； ３、去除移植物中的过路淋巴细胞。 null（三）建立和维持受者的免疫耐受状态： １、免疫抑制药物： 环孢霉素A（CsA ）、FK506等； ２、生物类免疫抑制 ： 人源化抗CD3，抗CD4 等，抑制T细胞活化。 存在的问存在的问题免疫抑制剂的特异性是相对的，在控制移植排斥的同时，受者要面临发生致死性感染和肿瘤的危险null器官移植实践面临的最大问题是什么？器官来源不足！！！五、异种移植 (xenograft rejection)（一）异种排斥的方式 １、超急性排斥（HAR)：天然抗体引起； ２、迟发型排斥（Delayed xenograft rejection，DXR）：移植物周围单核细胞和NK细胞的浸润和活化； ３、T细胞介导的急、慢性排斥。 五、异种移植 (xenograft rejection)null（二）防止异种排斥的方法 人CD46、CD55和CD59等转基因猪 能够有效地抑制人补体的活化，从而阻断HAR的发生 （三）存在的问题 １、病原微生物的感染（病毒感染） ２、分子不相容性null表达人CD46、CD55和CD59等“基因工程猪”的制备null移植技术取得突破 数千病人等着换猪器官(图)曾经因培育出世界第一头克隆羊“多利”而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心的子公司PPL医疗公司培育出了5只转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥的基因被关闭，从而使异种器官移植技术向前迈出重大的一步。免疫缺陷病 （Immunodeficiency disease）免疫缺陷病 （Immunodeficiency disease）p198-209概述概述 免疫缺陷病 (immunodeficiency disease,IDD) 免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。null分类分类病因原发性免疫缺陷病： （primary immunodeficiency disease, PIDD）获得性免疫缺陷病： （acquired immunodeficiency disease, AIDD）免疫系统体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷临床特点临床特点 (1)感染 患者对各种病原体的易感性增加。体液免疫缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷化脓性细菌 （葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病细胞免疫缺陷病毒、真菌、胞内菌、原虫临床特点 (2)肿瘤 恶性肿瘤的发病率明显升高。 (3)自身免疫病 自身免疫病的发病率明显升高。 (4)遗传倾向 1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传。临床特点第一节 原发性免疫缺陷病第一节 原发性免疫缺陷病概述概述原发性免疫缺陷病（PIDD） 又称为先天性免疫缺陷病，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而导致免疫功能不全引起的疾病。分类分类免疫细胞 免疫分子适应性免疫缺陷： B细胞缺陷 T细胞缺陷 联合免疫缺陷 固有免疫缺陷： 补体缺陷 吞噬细胞缺陷nullX性联无丙种球蛋白血症 X性联无丙种球蛋白血症 X性联无丙种球蛋白血症（XLA） 最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，X性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿 临床特征 反复化脓性细菌感染 发病机制 B细胞的信号转导分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B细胞发育停滞于前B细胞状态性联高IgM综合征性联高IgM综合征 X-性连锁高IgM综合征（XLHM） 罕见的Ig缺陷病，X性染色体连锁隐性遗传 临床特征 患者IgG,IgA,IgE缺乏 IgM增高，有时高达10mg/ml(正常约为1.5mg/ml) 反复感染，尤其是呼吸道感染 发病机制 X染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，T细胞与B细胞相互作用受阻，导致B细胞不能活化null性联高IgM综合征（XLHM）nullT细胞缺陷细胞免疫缺陷缺辅助T细胞体液免疫不全对各种胞内胞外微生物普遍易感肿瘤高发原发性T细胞缺陷null DiGeorge综合征-先天性胸腺发育不全 22号染色体某区域缺失，胚胎早期咽囊发育不全。 患者T细胞数目减少，B细胞正常，抗体产生障碍，易反复感染。可通过胸腺移植进行治疗 T细胞活化和功能缺陷 T细胞膜分子表达异常或者缺失 CD3ε或γ链基因变异：TCR减少或缺失 ZAP-70基因变异导致TCR信号转导障碍nullDiGeorge综合征面部特征： 鱼状唇 眼间距宽 耳朵位置偏低重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病 X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID） 一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。 临床特征： T细胞，NK细胞减少或缺失。 B细胞数量正常，但几乎无功能。 发病机制: IL-2Rγ链基因突变。阻断信号转导。 T细胞发育停滞于pro-T阶段。 B细胞和NK细胞发育受阻。nullX-性连锁重症联合免疫缺陷病IL2Rγ参与多种细胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21）的信号转导 IL2Rγ链基因突变使T细胞发育停滞于pro-T阶段，B细胞和NK细胞发育受阻。Yrina Rochman et al. Nature Immunology.2009.9：480-490null患SCID的David 在无菌环境下生活12年Bubble-boy (IL-2R的γ链缺陷引起SCID)补体系统缺陷补体系统缺陷补体固有成分缺陷 C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D 补体调节分子缺陷 C1INH、DAF、CD59 补体受体缺陷 CR1、CR4、CR3 补体系统缺陷病 遗传性血管神经性水肿（C1INH） 阵发性夜间血红蛋白尿（DAF&MIRL）吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷白细胞粘附缺陷 CD18基因突变使整合素β2表达障碍。 白细胞趋化障碍 趋化因子受体基因突变。 慢性肉芽肿病(CGD) 不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧。NADPH氧化酶系统的基因缺陷细胞呼吸爆发受阻杀菌能力下降第二节 获得性免疫缺陷病第二节 获得性免疫缺陷病概述概述获得性免疫缺陷病（AIDD） 后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。因素因素恶性肿瘤 免疫系统恶性肿瘤进行性抑制免疫功能 营养不良 影响免疫细胞成熟，降低免疫应答水平 医源性免疫缺陷 免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷 感染 人类免疫缺陷病毒（HIV）；麻疹病毒； 风疹病毒；巨细胞病毒；EB病毒等。获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征 （acquired immune deficiency syndrome,AIDS） 是因HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征。AIDS流行情况AIDS流行情况1981年发现首例艾滋病 1983年分离得到病原体 1986年命名病毒为人类免疫缺陷病毒（HIV）nullAIDS的传播途径AIDS的传播途径性接触传播 同性恋，双性恋，异性恋 血液传播 输入HIV污染的血液，吸毒共用HIV污染的注射器 母婴垂直传播 HIV可经胎盘，母血，乳汁传播 其他 医源性感染；器官移植；人工受精等HIV病毒HIV病毒HIV属逆转录病毒，基因组全长约为9.7kb HIV分为HIV-1和HIV-2，95%AIDS由HIV-1所致长末端重复序列长末端重复序列调节基因附属基因核心蛋白 P17， P24， P9， P7。蛋白酶 逆转录酶 整合酶 囊膜糖蛋白 gp120 gp41 nullHIV侵入免疫细胞机制示意图nullHIV病毒在细胞内的复制过程HIV损伤免疫细胞的机制(1)HIV损伤免疫细胞的机制(1) (1) CD4+ T细胞的杀伤 CD4+ T细胞是HIV在体内感染的主要靶细胞 AIDS患者体内CD4+ T细胞数量减少，功能改变 HIV直接杀伤靶细胞 HIV间接杀伤靶细胞 HIV诱导细胞凋亡nullHIV病毒直接杀伤靶细胞 侵入或出芽过程中导致细胞膜损伤。 抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能。 诱导CD4+ T细胞产生gp120，引起膜融合。 病毒积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞功能。 感染CD34+ 前体细胞，导致造血细胞生成障碍。 nullHIV病毒间接杀伤靶细胞 诱导产生细胞毒性细胞因子，抑制生长因子作用。 诱生特异性CTL或抗体，杀伤感染CD4+ T细胞。 HIV编码产物有超抗原作用，引起表达TCR Vβ链的 CD4+ T 细胞死亡。nullHIV病毒诱导细胞凋亡null(2)B细胞 功能紊乱、抗体应答下降 (3)巨噬细胞 功能抑制、HIV庇护 (4)树突状细胞 数量减少、功能下降、HIV储存 (5)NK细胞 杀伤能力降低HIV损伤免疫细胞的机制(2)nullHIV逃逸免疫攻击的机制表位序列变异 HIV抗原表位可频繁发生变异，影响CTL对其的识别 树突状细胞 DC能完整地包裹病毒颗粒，并能保持病毒的传染性 潜伏感染 HIV感染细胞后，可进入潜伏状态HIV诱导的机体免疫应答HIV诱导的机体免疫应答抗体： Tc： Th： 中和抗体等杀伤感染靶细胞无症状期Th1为主， 有症状期Th2为主。体液免疫 细胞免疫HIV感染的临床分期及症状HIV感染的临床分期及症状急性病毒血症期：潜伏期或无症状期：症状期AIDS期流感样症状、外周血高病毒血症、CD4+T细胞明显减少外周血HIV相对较低，CD4+ T回升至一定水平，但逐渐减少，免疫系统进行性衰竭AIDS相关征候群： 发热、盗汗、消瘦、腹泻、炎症性皮肤病、全身淋巴结肿大有病毒血症0.5-5年nullAIDS的免疫学诊断 HIV抗原检测 ELISA法检测HIV的核心抗原p24。潜伏期为阴性 抗HIV抗体检测 ELISA, Western blot CD4+ T细胞计数 CD4+/CD8+ T细胞比例失调nullAIDS的预防与治疗 预防 控制传播途径 接种疫苗。迄今无有效的HIV疫苗 治疗 核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 思考题思考题1 移植的分类。 2 同种异型抗原排斥反应发生的机制，理解同种异型MHC抗原的直接和间接识别。 3 同种异型移植排斥的类型 HVGR、 GVHR、GVHD 4. 常见联合免疫缺陷病有哪些？ 5. 试述AIDS的主要特点和发病机制。