嗜血细胞综合征

　例1，女，2.5岁，因间断发热2.5月入院查体:T38.5℃，皮肤无出血点，淋巴结无肿，心、肺未见异常，肝右肋下及剑下均5cm，质中等，脾平脐，质中等，血常规:WBC2.2×10 9 /L，LY53.5%，GR39.4%，RBC3.45×10 12  /L，Hb81g/L，PLT84×10 9 /L，肝功:AST148U/L，GGT52U/L，LDH1188U/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为0.78:1，粒系各阶段比例偏低，形态大致正常，红系增生显著，占48%，中晚幼红细胞比例增高，形态基本正常，淋巴细胞比例稍低，单核细胞略高，巨核细胞及血小板不少，片中出现较吞噬细胞，多吞噬血小板，少吞噬红细胞，尤以片尾为多，噬血占3.31%，诊断噬血细胞综合征，给予保肝、激素及对症处理，5周后体温恢复正常，好转出院。    例2，男，11岁，因反复发热2个月、黄疸、腹水15天，下肢水肿4天入院。查体:39.8℃，皮肤轻度黄疸，可见少许瘀斑，眼睑及下肢水肿，左颈及腹股沟各淋巴结，约1cm×1.5cm，心、肺未见异常，肝右肋下8cm，剑下5cm，质中等，脾肋下4cm，叩诊移动性浊音（+），血常规:WBC5.2×10 9 /L，LY53.5%，GR4.1%，RBC3.82×10 12  /L，Hb96g/L，PLT77×10 9 /L，肝功:ALT272U/L，AST587U/L，GGT69U/L，LDH1033U/L，TBIL8.83mg/dl，DBIL7.15mg/dl，凝血试验:APTT88.7s，APTT-R2.98，PT17.8s，Fbg165.4g/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为1.43:1，粒系各阶段比例及形态大致正常，红系中晚幼红细胞比例稍高，各阶段比例及形态正常，红细胞大小不等，部分中心淡染区扩大，淋巴细胞、单核细胞比例及形态正常，巨核细胞及血小板不少，片尾吞噬细胞及组织细胞易见，可见吞噬现象，给予保肝、防感染及激素治疗7天，自动出院。         例3，9岁，反复发热1个月余入院。查体:38.5℃，颈及腹股沟可触及黄豆大小淋巴结，心、肺未见异常，肝右肋下10cm，脾肋下未触及，血常规:WBC4.3×10 9 /L，LY45%，GR49%，RBC3.15×10 12  /L，Hb84g/L，PLT288×10 9 /L，肝功:ALT20U/L，LDH493U/L，凝血试验:PT1688.7s，APTT66.7s，Fbg98.2g/L，骨髓象:骨髓增生活跃，粒:红为6.53:1，粒系各阶段比例及形态大致正常，红系中红细胞比例稍减低，各阶段比例及形态正常，红细胞轻度大小不等，淋巴细胞、单核细胞比例及形态正常，可见吞噬血细胞现象，给予保肝、防感染及对症治疗，好转出院。       2 讨论   嗜血细胞综合征（Hemophagocytic Syndrome，HS）于1979年首先报道，可分为原发生和反应性，潜在疾患可为感染、肿瘤、免疫介导性疾病等，由于噬血细胞增多，加速了血细胞的破坏，目诊断为 ［1］  :（1）发热超过1周，Tmax>38.5℃。（2）肝脾大伴全血细胞减少（累及2个以上细胞系，骨髓增生减低或增生异常）。（3）肝功异常。（4）噬血组织细胞占骨髓有核细胞≥2%或（和）累及骨髓、淋巴结、肝脾及有中枢神经系统组织学现。治疗主要为类固醇疗法、大剂量静脉注射丙球蛋白、保肝、防感染及对症治疗，有报道可加环孢菌素A和联合用G-CSF治疗 ［2］  。HS的出现往往标志着疾病恶化，主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和弥漫性血 管内凝血 ［3］  疾病概述 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HS)是一组从骨髓细胞学角度提出的综合征，包括了良性、恶性、家族性及获得性的噬血细胞的全身增殖性疾病，其发生多与免疫功能紊乱有关。 临床表现：发病急，常有高热、乏力、嗜睡、肌肉酸痛、淋巴结及肝脾肿大，也有自身免疫性贫血、出血表现，少数有黄疸，可合并脑炎、多发性神经根炎。 症状体征 与恶性组织细胞病有许多相似点，有时不易区分。发病急，常有高热、乏力、嗜睡、肌肉酸痛、淋巴结及肝脾肿大，也有自身免疫性贫血、出血表现，少数有黄疸，可合并脑炎、多发性神经根炎。 疾病病因 噬血细胞综合征包括家族性和获得性(也称反应性)两大类。家族性噬血细胞综合征是一种具有不同基因缺陷而有相同临床表现的致命性常染色体隐性遗传病，具有家族性特征，有的患者父母是近亲婚配。获得性噬血细胞综合征的原因包括：①病毒，最常见，如EB 病毒、疱疹病毒、腺病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、HIV 等。②细菌如大肠杆菌、肺炎球菌、结核杆菌等，其他如真菌、寄生虫感染，及Q 热。③造血系统或非造血系统恶性肿瘤。④免疫缺陷状态，如免疫抑制剂和(或)细胞毒剂治疗后，AIDS，X-性联淋巴细胞增生综合征等。⑤免疫介导疾病，如SLE、类风湿性关节炎、结节病、过敏性结肠炎等。⑥药物，如苯妥英钠。 [返回]病理生理 噬血细胞综合征发病机制尚未完全阐明其中包括家族性和获得性的噬血细胞的全身增殖性疾病，其发生多与免疫功能紊乱有关。 [返回]诊断检查 诊断：主要依据临床表现、血液学改变及骨髓学检查，以及原发病病原学检查如病毒、细菌抗原、抗体检测，分离培养，基因检测等。 实验室检查： 1.血液学变化 全血细胞进行性减少，外周血可查见单核巨噬细胞。血液学改变类似于恶性组织细胞病，但不及其明显，若基础疾病为淋巴瘤，偶可见淋巴瘤细胞。 2.骨髓象 特征是出现多量的噬血组织细胞。细胞体积大，胞浆丰富，有空泡，吞噬有成熟红细胞、幼稚红细胞、血小板乃至中性粒细胞，数量一至数个，成熟或较成熟的组织细胞增多，达2%～15%。 其他辅助检查：淋巴结活检可见活跃的吞噬现象及巨噬细胞增多。 [返回]鉴别诊断 本病在临床上难以与恶性组织细胞病相鉴别，其鉴别要点如下。 1.本病为反应性，发病多于恶性组织细胞病。 2.进展缓慢，大多数病例无进行性衰竭，病情在数周内可以缓解。 3.发病有诱因，约 50%可找到原发病。 4.贫血及出血较恶性组织细胞病轻。 5.肝、肾衰竭均少见。 6.NAP 活性增高，恶性组织细胞病则相反。 7.发热对皮质激素治疗反应良好。 8.组织细胞形态多为成熟型、单核样或淋巴样，组织细胞持续时间短，消失快。 9.血清铁蛋白值不如恶性组织细胞病增高明显。 [返回]治疗 治疗原发病和去除病因，并注意支持治疗。在治疗过程中，要注意以下几点： 1.病因中病毒感染较多见，慎用免疫抑制剂。 2.如为细菌或真菌感染，应及时抗菌治疗，根据药敏及治疗反应及时调整用药。 3.病因不明伴高热者可采用糖皮质激素治疗，除退热外，还可促进肿大的肝、脾、淋巴结缩小，抑制组织细胞增生。 4.干扰素及人血丙种球蛋白（丙种球蛋白）注射对部分患者有效，有条件可行骨髓移植治疗。 5.很难与恶性组织细胞病鉴别，在排除其他可能原因后，可进行试验性化疗。方案有 CHOP、依托泊苷（VP-16）等，也可用环抱素A 治疗。化疗不能作为常规治疗措施。 6.家族性噬血细胞综合征目前暂无特效治疗，以支持治疗为主。 [返回]并发症 可合并脑炎、多发性神经根炎。 [返回]预后及预防 预后：预后良好，多可恢复，严重者可以致死，病死率可达 30%～40%。 预防： 1.病毒感染患者常见，需慎用免疫抑制剂。 2.如细菌感染可根治药敏试验及时调整用药。 [返回]流行病学 目前流行病行病学尚无资料。 噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistocytosis），又称噬血细胞性网状细胞增生症(hemophagocytic reticulosis)，于1979年首先由Risdall等。是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。   本综合征分为两大类，一类为原发性或家族性，另一类为继发性，后者可由感染及肿瘤所致。原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；继发性HPS分为感染相关性HPS（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS），此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS（virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS）；由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）。 [编辑本段]流行病学   以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45％。 [编辑本段]病因和发病机制   HPS可以看作细胞因子病（cytokine　disease），或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如γ-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplastic　syndrome）。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD＋4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体（sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。   目前认为HPS患者血细胞减少有多种因素参与：①噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；②血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。   HPS的发病机制：①存在免疫调节障碍或免疫失衡；②淋巴和单核因子持续产生，作为免疫应答的反应性T细胞分泌淋巴因子可活化巨噬细胞， 尤其如γ-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬细胞；③遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常；④存在单克隆性T细胞增殖，在EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/11例呈TCR γ链重排，亦有报道TCR β基因的单克隆性重排，显示EB病毒感染T 细胞引起单克隆增殖的可能，或许是末梢T细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T细胞染色体基因组造成单克隆T 细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖）伴异常的T细胞。为何异常的T细胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变，可能由T细胞过度分泌的淋巴因子所介导。   噬血细胞综合征按其病因，除儿童期发病的家族性HPS（FHL）之外，可分为原发性（原因不明）或继发性，继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。   潜在性疾患有：   感染 ①病毒（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、乙肝病毒、副流感病毒Ⅲ等）；②细菌（伤寒杆菌、不动杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌）；③支原体；④真菌（念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌）；⑤立克次体（恙虫病、Q热等）；⑥原虫（利什曼原虫、疟原虫）；   新生物 骨髓增生异常综合征（MDS）、急性非淋巴细胞白血病、T或B细胞淋巴瘤、“组织细胞”淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、毛细胞白血病、转移性癌肿、胃癌、恶性畸胎瘤等。   免疫介导性疾病 系统性红斑狼疮、脂膜炎、类风湿性关节炎、结节病、 炎性肠病等。   免疫缺陷状态 免疫抑制剂和（或）细胞毒药物治疗、脾切除、艾滋病、 X-联淋巴增生综合征。   其他 坏死性淋巴结炎、成人Still病、慢性肾衰、肾移植后、饮酒过量等。 [编辑本段]病理   骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞，吞噬物为形态完整的白细胞，有核红细胞，成熟红细胞及血小板，亦可为不完整的细胞及细胞碎片等，碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。 [编辑本段]临床表现   家族性噬血细胞综合征   发病年龄一般早期发病，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。   继发性噬血细胞综合征   感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）   严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。   肿瘤相关性噬血细胞综合征   本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（mediactinal germ cell tumor）也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。 [编辑本段]实验室和其他检查   血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。   骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。   高细胞因子血症：在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2）、γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等。   血脂：可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。   肝功能：转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。   凝血象：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。   脑脊液：中等量的细胞增多（5-50×106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。   免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。   影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。 [编辑本段]诊断   诊断标准：   ①发热超过1周，高峰≥38.5℃；   ②肝脾肿大伴全血细胞减少（累及≥2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常）；   ③肝功能异常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障碍（血纤维蛋白原≤1.5g／L），伴高铁蛋白血症（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）；   ④噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。 [编辑本段]鉴别诊断   鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2~8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。 [编辑本段]并发症   出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。 [编辑本段]治疗   原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。   家族性噬血细胞综合征   a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。   b.免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解。   c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由 EBV所致的 HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大改善了本病的预后。   d．治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每周 150mg/m2，连用 3周，第4周起减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS，则在8周治疗后根据病情停止治疗。   继发性噬血细胞综合征   继发性HPS针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：   ①类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；   ②静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于VAHS）；   ③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；   ④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；   ⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（VP16）治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；   ⑥骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。   肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述 HLH94方案。 [编辑本段]预后   Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.000 1)、血小板进行性减少(P=0.001 5)、贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄>30岁，存在弥散性血管内凝血(DIC)(FDP>10 μg/ml)，铁蛋白（>500 ng/ml）和β2微球蛋白(>3.0 μg/ml)增高，贫血(Hb<100 g/L)伴血小板减少(<100×109/L)和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P=0.022)。作者指出具有HPS危险因素的患者应该积极化疗和支持治疗。Imushuku，等认为高细胞因子血症，如IFN-γ增高与HPS的严重度相关。Ishii等强调血清TNF浓度>50 pg/ml 生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测小儿HPS 32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6值31/32例、sIL-2R值30/32 例增高，认为这三项的异常增高是HPS的预后指标。由单核／巨噬细胞由来的TNF-α、IL-1β值增高，分别见于9/16例，5/27例。   HPS预后不良，取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴（cytokine storm）的强度，约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4周内死亡。生存者1～2周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（3～4周）。Kaito等报道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，20例死亡者中13例(65%)为原因不明的HPS患者。Wong等报道40例东方人群反应性(R)HS，其中18例(45%)死于RHS或潜在疾病的并发症。Cline报道HPS23例中57%死亡。血液恶性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月、48个月，呈显著性差异。T／NK-LAHS患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。Elizabeth等报道52例伴VAHS的致死性传染性单核细胞增多症(IM)，认为继发于EB-VAHS 的骨髓损害（组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死）在导致IM死亡中起主要作用，死因为继发感染和出血。 三 、噬血细胞综合征的临床表现及鉴别诊 断 HL H 最常见的典型临床表现为发热、肝脾肿大 和血细胞减少。其他表现有高甘油三酯血症、低纤维 蛋白原血症及凝血障碍、肝功能异常、血清铁蛋白及 转氨酶增高, 神经系统表现同时可伴有脑脊液蛋白 增高及细胞增多。其他临床表现有淋巴结肿大、皮 疹、黄疸、水肿。病程中可以出现自发的部分缓解。 组织病理学表现:脾脏、肿大的淋巴结、骨髓、肝 脏和脑脊液广泛存在淋巴细胞和成熟的巨噬细胞, 有噬血细胞增多。在某些情况下肝脏的病理改变与 慢性持续性肝炎相似。其他实验室检查可表现N K 细胞活性降低、血清和脑脊液中细胞因子增高,其中 可溶性 IL- 2 受体 (s IL- 2R , sCD25) 增高对确诊有特 殊意义。 很多疾病可以引起 HL H 的此类临床表现, 如 恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤及实体瘤) ,感染(病毒、细 菌、寄生虫) , 风湿免疫性疾病 (巨噬细胞激活综合 征)等。 需要鉴别的疾病: La nge r ha ns 组织细胞增生 症, 性联淋巴增殖综合征 (XL P) , ChÓ dia k- Higas hi 综合征和 Gris celli 综合征, 这些病采用 HL H- 94 方 案治疗也有效。其他鉴别的疾病有lysinuric p ro2 t ein int ole ra nce , 重症联合免疫缺陷综合征 (SCID) , Digeor ge 综合征伴 HL H , Ome nn’ s 综合 征。 四、噬血细胞综合征的发病机理 研究 HL H 的 病理生理机制更多地从 FHL 着手,发现 FHL 患者 存在淋巴细胞介导的杀伤功能降低及凋亡触发机制 缺陷[4 ] 。而临床的一系列症状由高细胞因子血症引 起 ,或称为前炎症因子( p ro- inf lamma t or y cyt o- kines ) 的一类细胞因子明显增高引起。高细胞因子 血症有“细胞因子风暴”之称,增高的因子由 Th1 细 胞产生 , 包括可溶性 IL- 2 受体 (sCD25) 、IL- 6、 γ- I FN、 TNF-α、 IL- 12 及 IL- 10。 在 FHL 病人体内存在大量的 T 细胞和巨噬细 胞累积, 因而有人提出此种现象是因为细胞凋亡不 能启动所致。研究发现, 病人的 T 细胞和巨噬细胞 在体外条件下可以凋亡, 提示体内可能存在凋亡触 发机制的缺陷。凋亡触发缺陷可能存在于凋亡的主 要途径 ———Fas 配体、穿孔素- 粒酶(p e rf orin- gra n- zyme )系统。而穿孔素- 粒酶系统又与杀伤 T 细胞 和 N K细胞的杀伤功能低下有关。已发现 FHL 病人 存在基因缺陷, 并证实有细胞杀伤功能缺陷的 FHL 病人存在穿孔素基因缺陷。穿孔素 (p e rf orin) 基因 定位于 10q21 - 22 ( FHL 2) , 与细胞杀伤功能缺陷有 关,同时也引起凋亡启动缺陷。最近的研究提示,与 10q21 - 22 位点有关的穿孔素基因突变可出现于 20 %～40 %的 FHL 病人, 另一个位于 9q21. 3 - 22 ( FHL 1)的基因突变出现于 10 %的 FHL 病人。还有 其他相关基因被发现。 在杀伤 T 细胞或 N K细胞 (效应细胞) 与靶细 胞结合时,穿孔素从效应细胞中分泌出来,进入靶细 胞膜,在细胞膜上形成孔,引起细胞渗透性溶解,同 时分泌的粒酶进入靶细胞启动凋亡机制。可以认 为,杀伤细胞的功能涉及清除恶性细胞、感染原及异 物,也涉及免疫系统自身的动态平衡,即穿孔素对稳 定机体的免疫系统起重要作用。 此外,最新研究还发现 hMunc 基因突变也是引 起 FHL 的原因。 hMunc 13 - 4 缺陷使引起细胞溶解 作用的颗粒胞外分泌障碍。多数 XL P 有定位于 Xq25 的SAP (SH2 - DIA) 基因突变,其作用是调节 T 细胞和 N K 细胞信号传导有关的一种蛋白质, FHL 与 XL P 在临床表现上有相似之处, 且可用相 同方案治疗。总之, FHL 和 HL H 的发病机制研究越 来越深入。 五、噬血细胞综合征的治疗进展 噬血细胞综 合征虽然属反应性疾病,但疾病进展十分迅速,死亡 率高。确诊后应立即开始治疗, 甚至不完全符合诊 断标准时也可以在进一步观察病情的同时开始治 疗。有人认为 FHL 的唯一根治是异基因造血干 细胞移植, 由于 FHL 病情凶险且进展迅速, 确诊后 立即开始的化学/免疫治疗可以使病情得到控制,得 以赢得时间准备进行移植。 1994 年 HL H 研究组开展了第一个国际 HL H 的治疗研究, 其方案为 HL H - 94 方案, 主要治疗药 物为地塞米松(De x) 、 VP- 16 和环孢素A (CSA) 。 113 例病人平均随访时间 3. 1 年, 预计 3 年存活率为 55 % ±9 %。其中的 FHL 为 51 % ±20 %。 20 例未行 造血干细胞移植,结束治疗 12 个月以上仍存活。65 例进行移植, 仍在治疗 3 例, 3 年存活率为 45 % ± 10 %。移植后的 3 年预计存活率为 62 % ±12 %。 113 例病人中 25 例死于移植前, 25 例死于移植后 [5 ] 。 HL H - 94 方案适用于FHL 及继发性 HL H 中的重 型病例及病情持续存在的病例。 HL H 方案简要内容为: ①早期治疗 : VP- 16 150 mg/ m2 , 每周 2次, 第 1～2周; VP- 16 150 mg/ m2 ,每周 1次,第 3～8周。De x 10 mg/ (m2 ·d) ,第 1～2 周; De x 5 mg/ (m2 ·d) , 第 3～4 周; De x 2. 5 mg/ (m2 ·d) , 第 5～6 周; De x 1. 25 mg/ (m2 ·d) ,第 7周; De x 减量至停药,第 8周。CSA 6 mg/ (kg ·d) ,分 2次服,第 9周开始, I T MTX 和泼 尼松龙, 4次。②维持治疗:继发性 HL H 的病人如果 在早期治疗后病情不稳定的可以开始维持治疗。 VP- 16 150 mg/ m2 ,每 2周 1次; De x 10 mg/ (m2 · d) ,每 2周 1次连用 3 d。总治疗时间 40周。