癌症分子靶向治疗的研究现状

·综　　述· 癌症分子靶向治疗的研究现状 董 　兵 1, 2, 3 , 朱毅敏 1 Mo le cu la r2ta rge te d the rap y fo r ca nce r B ing Do ng1 , 2 , 3 , Yi2M in Zhu1 1. 中国科学院苏州纳米技术与 纳米仿生研究所生物医学部 , 江苏 苏州 215125 2. 中国科学院生物物理所生物 大分子国家实验室 , 北京 100101 3. 中国科学院研究生院 , 北京 100049 1. N anobiom edicine D ivision, Suzhou Institute of N ano2Tech and N ano2B ionics, Chinese A cadem y of Sciences, Suzhou, J iangsu 215125, P. R. China 2. N ationa l Labora tory of B iom acrom olecu les, Institu te of B iophysics, Chinese A cadem y of Science, B eijing 100101, P. R. China 3. Gradua te School of the Chinese A cadem y of Sciences, B eijing 100049, P. R. China 通讯作者 :朱毅敏 Correspondence to: Yi2M in Zhu 　Tel. : 861512. 62872618 　Fax: 861512162603079 　Email: ymzhu2008@ sinano1ac1cn 基金项目 :国家自然科学基金项目 (No130870683) Gran t: National Natural Science Foundation of China (No130870683) 收稿日期 : 2009206219 接受日期 : 2009211203 [Ab s trac t ] 　M o le cu la r2ta rge te d the rap y is a new ly deve lop ed app ro ach fo r cance r the rap y. W ith the advan tage s o f low e r s ide e ffec ts and h ighe r p e rfo rm ance , th is app ro ach ha s becom e a c ritica l fo cu s o f cance r re sea rch. The re a re va rio u s m o le cu le s tha t can be tre a te d a s the rap e u tic ta rge ts fo r cance r. The se m o lecu le s a re lo ca ted in d iffe re n t com p a rtm en ts o f cance r ce lls, such a s the ce ll m em b rane , cytop la sm , nuc leu s, and e xtrace llu la r m a trix. In th is re view , w e m a in ly d iscu sse d the cu rre n t p ro g re ss in m o le cu la r2 ta rge te d the rap y fo r cance rs and the deve lopm e n t o f new d rug s in th is fie ld. Key wo rd s: Cance r, m o le cu la r ta rge te d, the rap y, d rug s 【摘 　要 】　分子靶向治疗作为癌症治疗的新手段 ,以其低毒副作用和高效率的 治疗效果正成为癌症治疗研究的热点。在生物体内有许多可以作为癌症治疗靶 点的分子 ,这些靶点分子位于癌细胞的不同位置 :细胞膜、细胞质、细胞核及细胞 外基质。本文综述了癌症分子靶向治疗领域的研究现状及药物研发现状 ,为癌 症分子靶向治疗的研究提供参考。 关键词 :癌症 ; 分子靶向 ; 治疗 ; 药物 中图分类号 : R73013　　　文献标识码 : A 文章编号 : 1000- 467X (2010) 03- 0370- 06 癌症的常规治疗手段包括外科手术、化学治疗和放射治疗。化学治疗也被 人们称为药物治疗 ,在癌症治疗中一直发挥着重要作用 ,但是其治疗效果却受到 其剂量依赖性毒性的影响 ,目前药物治疗的效果已经进入平台期。分子靶向治 疗指以癌症相关分子作为靶点 ,将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相 关成分 ,从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势 ,可以 减少用药剂量 ,提高治疗效果 ,减少毒副反应 ,正成为全世界癌症治疗的研究热 点。在分子靶向治疗研究过程中 ,靶点分子的确具有重要意义 ,可以为癌症的分 子靶向治疗提供理论和实践依据。根据靶点分子和癌细胞的位置关系 ,可分为 癌细胞本身靶点分子和癌细胞相关靶点分子两大类 :前者是指靶点分子位于癌 细胞上 ;后者是指那些不在癌细胞上 ,但却与癌细胞状态有密切关系的靶点分 子。 1　癌细胞本身靶点分子 根据靶点分子解剖位置可将癌细胞本身靶点分为癌细胞膜靶点分子、癌细 胞质内靶点分子、癌细胞核内靶点分子。 111　癌细胞膜靶点分子 细胞膜是细胞同外界进行物质能量交换的门户 ,同时也是药物作用于细胞 时首先接触到的部位 ,细胞膜外表面因此成为选取靶点分子的理想位置。 11111　细胞膜受体靶点分子 　表皮生长因子受体 ( ep idermal growth factor recep tor, EGFR)家族包括 erbB1 ( EGFR)、erbB2 (HER22)、erbB3 (HER23)和 erbB4 (HER24) 4类 ,由胞外区、跨膜区、胞内区 3部分组成 ;胞外区是配体结合区 ,胞内 区有 ATP结合位点和酪氨酸激酶区。EGFR与配体结合后的活化可激活许多下 073 《癌症 》Chinese Journal of Cancer, 2010, 29 (3) : 370- 375 游信号转导通路 ,参与癌细胞的增殖、 黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成 等。研究发现 , 很多癌细胞高表达 EGFR,如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀 胱癌和食管癌等 [ 1 ]。目前 ,针对 EGFR 胞外区的抗体药物研究比较深入 ,部分 药物已经市场化 ,如赫赛汀 ( hercep tin, trastuzumab)、西 妥 昔 单 抗 ( erbitux, cetuximab)、泰欣生 ( nimotuzomab)等。 赫赛汀是一种人源化单克隆抗体 ,选择 性地 作 用 于 HER22 的 胞 外 部 位。 HER22过表达存在于多种癌组织 ,包 括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃癌、 前列腺癌、宫颈癌等 [ 2 ] , 1998年赫赛汀 被 FDA批准上市用于转移性乳腺癌的 治疗 ,治疗效果明显好于现有的抗乳腺 癌药物 ,现在已成为 HER22高表达的 乳腺癌患者的首选治疗药物。2007年 FDA批准西妥昔单抗用于结直肠癌治 疗 ,后又批准其用于头颈部鳞癌的治 疗。泰欣生通用名为重组人源化抗人 EGFR单克隆抗体 , 2006年 4月获国家 食品药品监督管理局批准 ,是我国第一 个人源化单克隆抗体药物 ,与放疗联合 用于治疗 EGFR 阳性的 Ⅲ /Ⅳ期鼻咽 癌。 11112　细胞膜黏附分子靶点分子 　 CD20是 B细胞重要的分化抗原 ,表达 于 95%以上正常或恶化的 B 细胞表 面 ,一直被认为是 B 细胞表面特有的 标识。CD20与抗 CD20抗体结合后内 化现象不明显 , CD20也不会发生明显 细胞表面脱落的现象 ,这使得 CD20成 为治疗 B 细胞淋巴瘤理想的靶点。 1997年、2002年、2003年 FDA分别批 准 CD20抗体类药物美罗华 (mabthera, rituximab )、 泽 瓦 灵 ( zevalin, ibritumomab )、百 克 沙 ( bexxar, tositumomab)上市 ,对 50%非霍奇金淋 巴瘤患者有治疗效果 [ 3 ]。 CD52是一种分布比较广泛的抗 原 ,分布于造血系统的淋巴细胞、单核 细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞分化的树 突细胞上 ,很多淋巴系细胞恶性肿瘤和 某些急性髓系白血病细胞上也都有 CD52抗原不同程度的表达。抗 CD52 单抗坎帕斯 ( alem tuzumab)是一种人源 化的单抗 , 2001年获 FDA批准用于治 疗难治复发性 B细胞慢性淋巴细胞白 血病 (B2CLL) ,缓解率约 19%。 由于膜表面靶点分子具有易接近、 易识别等优点 ,因此成为癌症靶向治疗 研究的首选靶点分子。目前尚有 CD147、CD82、CD317等细胞表面靶点 分子处于实验研究阶段。但是由于癌 细胞发生机制的复杂性 ,且极易发生变 异 ,导致癌细胞表面特异性靶点分子很 难确定 ,目前确定癌细胞表面靶点分子 的多存在效率低下的缺点。例如 , 通过对癌细胞基因组及蛋白组学的研 究 ,发现一部分癌细胞表面过度表达一 些正常的蛋白或者存在突变的细胞膜 蛋白 ,应用抗体、特异性抑制剂等手段 检测这些蛋白在癌症发生中的作用 ,进 一步确定其作为癌症靶点分子的可能 性。近年来出现的表面展示技术 ( surface disp lay techniques)为确定癌细 胞表面靶点分子提供了新的思路。表 面展示技术是利用基因工程手段实现 外源肽段 (或蛋白质结构域 )以融合蛋 白形式在微生物表面进行展示的新型 基因工程技术 ,被展示的多肽或蛋白可 以保持相对独立的空间结构和生物活 性。展示技术是在对靶点分子一无所 知的情形下 ,从一个随机的蛋白质、多 肽文库中筛选得到具有靶向功能的分 子 ,进一步得到特异性的结合配体 ,这 对于特异性靶向癌症细胞无疑具有很 好的研究前景。应用较多的展示技术 有噬菌体展示、细菌表面展示、酵母展 示和体外的核糖体展示。目前表面展 示技术在靶向癌症分子的研究中已经 取得一定进展 [ 4 ] ,但是无论是相对成 熟的噬菌体展示技术还是新近发展的 核糖体展示技术都存在一定缺陷 :例如 噬菌体展示技术无法实现高通量 ,细菌 展示技术不能很好控制蛋白表达量 ,核 糖体展示技术存在 mRNA稳定性的问 题等 ,解决这些问题是决定表面展示技 术能否在癌症靶向治疗中得到广泛应 用的关键 ,但其作为新的研究靶点分子 的手段值得关注。 112　癌症细胞质内靶点分子 因为细胞的物质合成、信号转导等 诸多过程都在细胞质内完成 ,故此类靶 点分子也是癌症靶向治疗研究中最多 的一类靶点分子。 11211　细胞骨架蛋白 　骨架蛋白在癌 细胞的增生、扩张、转移过程中发挥着 不可或缺的作用 ,因此抑制骨架蛋白功 能也成为分子靶向治疗重要的研究方 向。 微管在保持细胞形态、细胞的分裂 增殖、细胞器的组成与运输及信号物质 的转导方面发挥着重要作用。以微管 为靶点的抗癌药就是利用其动力学特 性 ,或促进其解聚或抑制其聚合 ,从而 直接影响细胞有丝分裂 ,并影响细胞的 诸多生理功能 ,使细胞分裂停止于 M 期。长春瑞滨 ( navelbine,诺维本 )可抑 制微管蛋白聚集 ,是目前单药治疗非小 细胞肺癌最有效的药物之一。紫杉醇 ( taxol)可诱导、促进微管蛋白聚合、微 管装配 ,防止解聚 ,使微管稳定 ,从而阻 止癌细胞的生长。1992 年紫杉醇被 FDA批准作为治疗晚期卵巢癌的新药 上市 ,其半合成衍生物多西紫杉醇 ( docetaxel)于 1995年上市 ,紫杉醇不 仅对卵巢癌、子宫癌和乳腺癌有较好的 疗效 ,而且对其他多种癌症的疗效也十 分明显 [ 5 ]。 波形蛋白 ( vimentin)属于中间丝 蛋白的一种 ,参与形成细胞骨架 ,并与 细胞膜形成广泛联系 ,主要分布在间叶 组织及细胞 ,曾作为间叶组织起源肿瘤 的特异性标记。但近年来大量文献表 明 ,多种上皮性癌细胞表达波形蛋白 , 且被认为与癌细胞的恶性程度密切相 关。目前波形蛋白作为靶点分子尚处 于研究中 ,研究表明在前列腺癌中波形 蛋白通过 src激酶途径发挥着促癌症 转移的作用 [ 6 ]。 11212　功能蛋白 　细胞质中有一类具 有酶功能的蛋白如酪氨酸蛋白激酶、丝 氨酸 /苏氨酸蛋白激酶、信号转导分子、 蛋白磷酸酶等 ,在体内广泛参与多种信 号转导过程 ,发挥重要的生理功能。这 些蛋白在癌细胞中常常表达异常 ,被选 为癌症治疗的靶点分子 ,除少数分子 外 ,目前多数尚处于研究阶段 (表 1)。 功能蛋白靶点分子多属于信号转 导通路 ,因为信号转导通路在癌症发 生、发展过程中常常存在异常 ,因此成 为癌症靶向治疗研究的热点。很多转 导通路中的蛋白被选为靶向分子 ,但是 由于目前对信号转导机制了解不够透 彻 ,信号通路之间形成转导网络 ,各条 173董 　兵 ,等. 癌症分子靶向治疗的研究现状 表 1　功能蛋白相关靶点及药物开发 Table 1　M olecular targets rela ted to the functiona l prote in s and drug developm en t 　　Protein Target molecules Mechanism of action D rugs in investigation or on the market Tyrosine p rotein Bcr2Ab1 Inhibit Bcr2Ab1 exp ression Imatinib 2001[ 7 ] Kinase Intracellular region of EGFR Ras/Raf/MAPK pathway Gefitinib 2003[ 8 ] 　VEGFR /PDGFR pathway Srafenib 2005[ 9 ] Serine /Threonine Raf p rotein Ras/Raf/MAPK pathway Geldanamycin, 172AAG[ 10 ] Protein kinase Extracellular signal2regulated 　kinase Ras/Raf/MAPK pathway PD98059[ 11 ] , U0126[ 12 ] Phosphoinositide 32kinase P I3K2AKT2mTOR pathway Wortmannin, LY294002[ 13 ] Akt p rotein P I3K2AKT2mTOR pathway Celecoxib[ 14 ] Protein kinase C Participate in many signal 　conduction pathways B ryostatin21, PKC412[ 15, 16 ] Signal conduction molecules Ras p rotein Ras/Raf/MAPK pathway Zarnestra ( rejected by FDA) mTOR p rotein P I3K2AKT2mTOR pathway Tem sirolimus 2007, everolimus 　2009 deforolimus (phase Ⅲ) Protein phosphatase PTEN p rotein Abnormal exp ression in many 　cancer cells NEDD421 p rotein[ 17 ] 通路间相互交叉、相互代偿 ,使得单独 针对信号通路中某个靶点分子的药物 治疗效果总是不理想 ,现阶段信号转导 靶点药物多处于动物实验阶段 ,上市药 物很少。近年研究者开始关注单药物 -多靶点的问题 ,即一种药物同时抑制 几条信号通路的转导 ,但是应用此类药 物可能会存在更多毒副反应 ,仍需进一 步研究 [ 18 ]。对于靶向信号转导通路治 疗 ,要做到提高治疗效率 ,关键在于充 分了解信号转导通路的作用机制 ,这还 需要基础研究的不断深入。 11213 　热 休 克 蛋 白 ( heat shock p rotein, HSP) 　热休克蛋白是在生理 应激或病理状态下 ,细胞内合成会显著 增加的一组保守蛋白 ,在体内可与多种 蛋白形成复合体 ,参与蛋白质的折叠与 伸展、多聚复合体的组装 ,参与许多蛋 白激酶、转录因子的形成。癌细胞需要 合成 HSP来调节和稳定其异常增殖所 需要的大量蛋白 ,因此 HSP在多种癌 细胞中有持续高表达现象 [ 19 ]。HSP90 的抑制剂 172AAG与癌细胞分泌的 HSP90 结合力是正常细胞分泌的 HSP90结合力的 100倍 ,可保证选择性 杀伤癌细胞 [ 20 ]。目前 172AAG处于Ⅱ期 临床试验阶段 ,但最新研究表明其易产 生抗药性 [21 ] ,治疗效果仍待更多的临床 数据。 113　癌症细胞核内靶点分子 11311　DNA拓扑异构酶 　在癌细胞 中 ,拓扑异构酶含量及活性远高于正常 体细胞 ,抑制拓扑异构酶的活性就可能 抑制癌细胞的快速增殖 ,进而抑制或杀 死癌细胞 ,因此 DNA拓扑异构酶成为 公认的抗癌作用靶点。DNA拓扑异构 酶 分 为 DNA 拓 扑 异 构 酶 Ⅰ ( topoisomeraseⅠ, TopoⅠ)和 DNA拓扑 异构酶 Ⅱ ( topoisomeraseⅡ, Topo Ⅱ) , 针对两种异构酶的代表药物见表 2。 表 2　D NA拓扑异构酶抑制剂 Table 2　D NA topo isom era se inh ib itors and drug developm en t Target molecule Classification Mechanism of action D rugs in investigation or on the market 　TopoⅠ A lkaloids B ind to the TopoⅠ and DNA comp lex 　Camp tothecin, Irinotecan 　TopoⅡ Plug2in type Plug2in the combination of TopoⅡand 　DNA double strands 　Anthracene nucleus: Adriacin, 　　Daunorubicin Non2p lug2in type Effect the enzymatic function by acting 　on DNA single strand 　Podophyllotoxin: Etoposide, 　　Teniposide[ 22 ] 11312　端粒酶 　端粒酶的主要生物学 功能是通过其逆转录酶活性复制和延 长端粒 DNA来稳定染色体端粒 DNA 的长度 ,延长缩短的端粒 ,从而增强细 胞的增殖能力。1991年 Harley[ 23 ]提出 端粒 -端粒酶学说 ,认为端粒酶对细胞 再生能力具有重要作用。 1995 年 H iyama等 [ 24- 27 ]连续发表多篇研究成 果表明端粒酶在多种肿瘤细胞中活性 273 董 　兵 ,等. 癌症分子靶向治疗的研究现状 增高 ,揭示端粒酶在癌细胞无限增生中 扮演着重要作用 ,使抑制端粒酶成为癌 症靶向治疗研究的新方向 [ 28 ]。端粒酶 抑制剂 GRN163L已进入临床试验 [ 29 ] , 其治疗效果处于观察中。 11313　组蛋白去乙酰化酶和 p53基因 　组蛋白去乙酰化酶参与调节组蛋白 的乙酰化水平 ,改变染色质结构 ,从而 调控基因表达 ,而在多种血液系统肿瘤 及多种实体瘤中出现组蛋白低乙酰化 水平 ,应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂在 多种癌细胞实验中表现出抗癌活性 ,成 为靶向治疗研究中的热点。2006年 10 月 FDA批准组蛋白去乙酰化酶抑制剂 药物 vorinostat用于治疗皮肤 T细胞淋 巴瘤 [ 30 ] ,目前多种组蛋白去乙酰化酶 抑制剂药物处于临床试验阶段 [ 31 ]。 p53是体内重要的抑癌基因 ,研究 表明超过 50%的癌细胞有 p53的异常 表达 [ 32 ] ,重组人 p53腺病毒注射液 (今 又生 , gendicine) 2004年被中国国家食 品药品监督管理局批准用于头颈部肿 瘤治疗 ,这也是世界上首个获准上市的 基因治疗药物。临床治疗鼻咽癌研究 表明 , 今 又生 组的 5 年 生 存 率 为 6617% ,而对照组的 5 年生存率为 5912% ,前者比后者高出 715% [ 33 ]。 2　癌细胞相关靶点分子 本类靶点分子并非定位于癌细胞 , 而是与癌细胞分化、增殖、转移等有关 的胞外功能分子 ,通过调节其功能同样 可以达到抑制、治疗癌症的目的。根据 靶点与癌细胞位置的关系 ,可以分为提 供营养给癌细胞的新生血管靶点分子 和与癌细胞生长转移密切相关的细胞 外基质靶点分子。 211　新生血管靶点分子 20 世 纪 70 年 代 初 , 美 国 Folkman[ 34 ]最早提出癌细胞生长的血 管依赖学说 ,认为肿瘤体积一旦大于 2 mm3 ,即需新生血管提供氧气及营 养 ,不仅癌细胞生长依赖血管生成 ,癌 细胞转移更需要依赖新生血管提供营 养支持。据此理论 ,抑制血管生成成为 一种新的癌症治疗模式 ,意在阻断癌细 胞血液供应 ,达到遏制癌细胞增生、侵 袭及转移的目的。目前抗血管生成靶 向治疗主要有以下几个方面 : 21111　血管内皮生长因子 ( vascular endothelial growth factor, VEGF) 　作为 已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特 异的有丝分裂源 , VEGF在内皮细胞增 殖、迁移和血管构建中起着重要作用。 VEGF信号通路是癌症血管生成、生长 及转移的关键限速步骤 ,针对 VEGF信 号转导通路为靶点的主要策略有 : ( 1) 利用抗体阻断 VEGF功能。重组人源 性 VEGF 单 克 隆 抗 体 贝 伐 单 抗 ( avastin, bevacizumab)是其中的代表 性药物 ,于 2004年 2月获 FDA批准上 市 ,是世界上首个批准上市的 VEGF抑 制剂 ,推荐贝伐单抗联合氟尿嘧啶作为 晚期结直肠癌患者化疗的一线抗体药 物 [ 35 ]。 (2)利用小分子药物特异性干 扰 VEGFR的酪氨酸激酶功能。代表 药物是凡德他尼 ( vandetanib)、舒尼替 尼 ( sunitinib)等 ,临床试验证明作为二 线药物治疗非小细胞肺癌具有较好疗 效 , Ⅲ期临床试验正在进行中 [ 36 ]。 21112　直接抑制内皮细胞生长 　烟曲 霉素衍生物 ( TNP2470)是第一个进入 临床试验的抑制血管生成药物 ,它对内 皮细胞增殖和新生血管形成都具有强 烈抑制作用 ,临床试验联合其他抗癌药 物使用 ,在宫颈癌、胃癌、乳腺癌和肺癌 等实体瘤治疗中显示出了明显的抗癌 活性 [ 37 ]。内源性血管生成抑制因 子 ———血管抑素 ( angiostatin)和内皮抑 素 ( endostatin)都对癌症新生血管生成 有强烈抑制作用 ,但目前仅在动物实验 中取得较好的效果。血管能抑素 ( canstatin)是 2000年发现的一种内源 性血管抑制因子 ,体外能显著抑制血管 内皮细胞的增生和迁移 ,诱导其凋亡。 Magnon 等 [ 38 ] 证 实 , 在 小 鼠 体 内 canstatin基因电转移联合放射治疗肿 瘤 ,疗效明显优于单独应用放射治疗 组。 2004年国家食品药品监督管理局 批准了我国自行研制的重组人血管内 皮抑素 ( endostar,恩度 )上市 ,这是世界 上首例获批的血管内皮抑素抗癌新药。 临床试验表明 ,恩度联合化疗治疗非小 细胞肺癌近期疗效明显高于单独化疗 组 [ 39 ]。 212　细胞外基质靶点分子 细胞外基质是由胶原、非胶原糖蛋 白等大分子组成的细胞外网络结构 ,癌 细胞的生长、扩张、浸润、转移离不开癌 细胞外基质的降解和组织重塑。基质 金属蛋白酶 (matrix metallop roteinases, MMPs)是一类锌离子依赖的内肽酶 , 介导细胞外基质的降解和组织重塑。 研究表明 , MMPs中明胶酶 (MMP22, MMP29)的过度表达与癌症转移和新血 管生成密切相关 [ 40 ] ,使之成为癌症靶 向治疗研究的新方向。AE2941是一个 多功能药物 ,不但是 MMP22、MMP29和 MMP212抑制剂 ,同时还具有抑制内皮 生长因子同受体结合和促使内皮细胞 凋亡的功能 , Ⅲ期临床试验用于肾癌治 疗 ,但是实验抗癌效率和毒副反应仍存 在问题 [ 41 ] ,需进一步研究。COL23是 双重抑制剂 ,同时对 MMP22、MMP29和 VEGF有抑制作用 ,尚处于 Ⅱ期临床试 验阶段 [ 42 ]。目前 MMP抑制剂尚无新 药批准上市。 随着现代生物技术的持续发展和 对癌症研究的不断深入 ,更多癌细胞靶 点分子不断被发现 ,针对其治疗也已取 得长足的进展。目前分子靶向治疗药 物可以细分为两种 :靶点分子是药物、 抗体、抑制剂等有效成分 ,直接发挥抗 癌作用 ;靶点分子只是引导剂 ,本身无 抗癌作用 ,能够指引有效治疗成分靶向 到达癌细胞发挥抗癌作用。目前临床 应用的靶点药物基本上是以前者为主 ; 而后者正成为研究的新热点 ,受到越来 越多研究者的重视。 癌症分子靶向治疗在某些癌症治 疗中已经取得了令人鼓舞的效果 ,但是 作为新的治疗手段 ,分子靶向治疗仍存 在问题。首先 ,分子靶向治疗目前只在 B细胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等少数癌 症治疗中取得较好的效果 ,但对其他癌 症则尚未见很好的疗效 ;其次 ,分子靶 向治疗并未取得研究者预想的很高的 治疗效果 ,除格列卫等几个新药外 ,大 部分被批准的分子靶向药物的临床有 效率仅为 20%～30% ;最后 ,低毒或者 无毒副反应是分子靶向治疗的目标之 一 ,但实际研究结果是很多靶向药物仍 存在多种毒副反应。由于分子靶向药 物存在上述种种问题 ,使得目前大部分 的分子靶向药物在癌症治疗中作为二 线、三线药物或者联合用药使用。分子 373董 　兵 ,等. 癌症分子靶向治疗的研究现状 靶向治疗问题固然与癌症的发生、发展 的复杂性有关 ,但同时也和目前癌症分 子靶向治疗的现状直接相关 : ( 1)靶点 多是细胞普遍性作用位点 ,而并非完全 癌症特异性 ,很多靶点分子也存在于正 常的组织细胞上。例如信号转导通路 , 因为在很多癌细胞内表达异常 ,才被选 择作为靶向治疗的研究靶点 ,但这些信 号转导通路在正常细胞中同样发挥重 要的调节作用。在分子靶向治疗时就 不可避免地会出现用药剂量大、毒副反 应多等问题。 ( 2)对选取的靶点分子 生物学功能不完全了解。目前对于许 多靶点分子功能并不完全清楚 ,药物所 引起的效应也不可避免地会出现副作 用 ,若同时存在代偿通路或者同功能通 路 ,靶向治疗的效果更是会受到极大影 响。针对分子靶向治疗出现的问题 ,首 先我们需要更多功能明确的癌细胞特 异性分子来作为靶点分子 ,改变目前靶 点分子多是非癌症特异性分子的状况 , 从而提高靶向治疗的效率 ,减少用药剂 量 ,减少毒副反应的发生。完成这一目 标离不开新的生物技术及更多的基础 研究的支持。其次 ,我们还可以改变靶 向治疗的策略 ,应用靶向引导剂来完成 靶向的功能 ;同时利用引导剂相连的药 物有效成分去完成治疗功能。这种方 法为分子靶向治疗开辟了新的研究方 向 ,在此领域 ,目前已有研究组利用短 肽 RGD将蜂毒素靶向癌细胞 ,在动物 实验取得很好的效果 [ 43 ]。最后我们还 可以应用多点靶向治疗的策略。这与 之前提及的单药物 - 多靶点作用机制 不同 ,多点靶向是指联合多个功能明确 的靶点分子 ,进行多靶点治疗 ,最大限 度地增加药物的特异性和针对性 ,在保 证低毒副反应的前提下 ,尽可能提高靶 向治疗的效率。 虽然临床应用存在一些问题 ,但是 作为新的治疗手段 ,分子靶向治疗给癌 症治疗提供了新思路。相信随着癌症 基础研究的不断深入 ,更多的生物技术 得到发展 ,癌症发生、发展过程将会逐 渐明确 ,会有更多功能明确的癌症特异 性靶点分子被确定 ,分子靶向治疗一定 可以在不久的将来给癌症治疗带来更 多改变。 [参 　考 　文 　献 ] [ 1 ]　Mendelsohn J, Baselga J. 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