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硝苯地平缓释片(Ⅲ)使用说明

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硝苯地平缓释片(Ⅲ)使用说明种新型渗透泵型控释专利技术制剂——久保平®,硝苯地平缓释片(III) http://www.pha-bj.org 2012-01-10 供稿: 硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙拮抗剂,主要应用于高血压、冠心病和心绞痛的治疗。北京红林制药有限公司生产的久保平®,硝苯地平缓释片(III),是利用创新型控释专利技术制备,包含含药层、助推层、半透膜和激光释药小孔。半透膜只能通过水分子,而不能通过药物份子,当药物进入体内时,水分子透过半透膜进入药片内部,采用推-拉渗透泵原理的助推层吸水匀速膨胀,缓慢推动含药层从释药孔衡量释放药物。 ...
硝苯地平缓释片(Ⅲ)使用说明
种新型渗透泵型控释专利技术制剂——久保平®,硝苯地平缓释片(III) http://www.pha-bj.org 2012-01-10 供稿: 硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙拮抗剂,主要应用于高血压、冠心病和心绞痛的治疗。北京红林制药有限公司生产的久保平®,硝苯地平缓释片(III),是利用创新型控释专利技术制备,包含含药层、助推层、半透膜和激光释药小孔。半透膜只能通过水分子,而不能通过药物份子,当药物进入体内时,水分子透过半透膜进入药片内部,采用推-拉渗透泵原理的助推层吸水匀速膨胀,缓慢推动含药层从释药孔衡量释放药物。   控释剂型因无普通常释制剂的“突释”现象,故可减轻药物对胃肠的刺激,避免血药峰浓度过高所致的不良反应,如头胀、头疼、面红及心率快等。pH(1.2~7.5)、胃肠运动及食物对本制剂均无明显影响,故饭前或饭后均可服用。制成控释制剂,使硝苯地平起效平稳,血压控制更平稳,控释剂型没有半衰期,因此在控制血压波动性方面更具优势,能更好地预防和减少并发症。因此,疗效和安全性以及依从性均优于普通制剂和缓释片I和缓释片II。   研究发现,采用新型控释专利技术制备的渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)与市售进口硝苯地平控释片为生物等效制剂,临床可以完全替代。聚维酮/共聚维酮可以替代聚氧乙烯作为渗透泵型控释制剂的主要功能性辅料,从而缩短药物释放的时滞,药物在服用后能够迅速起效,其释放特征极少或不受食物效应的影响;使得制剂具有更好的热稳定性,因而不需要特殊的生产条件和贮存条件,制备的药物稳定性更好,能够达到更好的控释目的;新型渗透泵制剂的使片剂在胃肠道蠕动的个体差异很小,几乎可以忽略。可以说拥有自主知识产权的新型控释制剂专利技术具有很强的创新性和实用性。 1. 硝苯地平缓释片(III)名称的由来   久保平®,硝苯地平缓释片(III)由北京红林制药有限公司采用全新的渗透泵制剂技术生产,与硝苯地平缓释片(骨架型)属不同的剂型技术。基于渗透泵制剂的技术特征,以往国家食品药品监督管理局对渗透泵制剂产品以“控释片”进行命名,其申报时也是以“硝苯地平控释片”作为通用名称申报。但从2003年开始,国家药品评审中心开始酝酿参考美国FDA药品通用名称不区分“控释”与“缓释”名称的做法,并逐步推动及全面实施,现已不再使用“控释片”名称而统一为“缓释片”。基于以上原因,国家食品药品监督管理局批准时,将“硝苯地平控释片”更名为“硝苯地平缓释片”,同时,为了将渗透泵制剂产品与市场上销售的骨架型“硝苯地平缓释片”加以区别而不致混淆,特核准产品名称为“硝苯地平缓释片(III)”。 2. 硝苯地平缓释片(III)优于其他缓释片   久保平®,硝苯地平缓释片(Ⅲ)是新一代硝苯地平双层渗透泵型控释制剂,一天只需服用一次。渗透泵控释制剂是以零级恒速释药为基本特征、以膜内外的渗透压差为释药动力的一种新型药物传递系统。国内其他厂家生产的硝苯地平缓释片均是亲水凝胶型制剂,即水溶性高分子与药物混合制粒后压片,在体内随高分子材料的溶解而释出药物,但随着时间的延长,药物释放变慢,维持有效血药浓度的时间短,且不能保持恒定,24小时需服药2次。因此,双层渗透泵控释型的硝苯地平缓释片Ⅲ与普通亲水凝胶骨架型的硝苯地平缓释片、硝苯地平缓释片Ⅰ和硝苯地平缓释片Ⅱ有本质区别,详见如下: 1)产品规格   硝苯地平缓释片(Ⅲ):30mg/片。   其他缓释片为10-20 mg/片。 2)生产工艺   硝苯地平缓释片(Ⅲ):生产工艺先进、复杂;双层渗透泵型控释片的生产工序包括:预处理、含药层预混合、助推层预混合、含药层制粒、助推层制粒、含药层混合、助推层混合、压片、包半透衣膜、激光打孔、干燥、包防潮衣膜、干燥、内包、外包,共15道工序,生产周期长。   其他缓释片:生产工艺简单;普通缓释片剂一般包括预处理、预混合、制粒、混合、压片、包衣或者不包衣、内包和外包,共7-8道工序,生产周期较短。 3)生产设备   硝苯地平缓释片(Ⅲ):双层渗透泵型控释片的生产要求精密,自动化程度要求高。所用到的关键性设备包括流化床制粒机、双层压片机、包衣机和激光打孔机、双铝内包机等。   其他缓释片:普通制剂的生产设备即可。 4)检验和质控   硝苯地平缓释片(Ⅲ):生产工序有15道,因此至少有13个中间品品种,每个中间品都有对应的检验项目,全检项目多。该制剂属于长效控释制剂,其释放度的检查仅取样时间就长达24小时。此外尚有一些独特的检验项目,例如该制剂含有一个释药孔,孔的位置、直径、深度、外观等都是需要控制的参数。   其他缓释片:生产工序简单,因此生产中间品品种少、需要检验和质控的检验项目少,检验成本低。 5)服用   硝苯地平缓释片(Ⅲ):每日1次,每次1片。   其他缓释片:每日2次,每次1—2片 6)剂型比较   剂型分类:   硝苯地平缓释片(Ⅲ):控释片,激光制孔双层渗透泵型。其他缓释片:缓释片,亲水凝胶骨架型。   释药特点:   硝苯地平缓释片(Ⅲ):零级速率,恒速释放。其他缓释片:按一级速率,释放先快后慢。   作用时间和服药次数   硝苯地平缓释片(Ⅲ):24小时(每日1片)。   其他缓释片:12小时(每日2-4片)。   影响释药因素   硝苯地平缓释片(Ⅲ):渗透泵型控释片的药物释放不受介质pH、转速、酶、胃肠道蠕动等的影响,均符合零级释放动力学, 个体差异小。   其他缓释片:易受胃肠道PH值、食物排空速度等影响,个体差异大。 7)疗效安全性比较   临床疗效比较   硝苯地平缓释片(Ⅲ):能保持血药浓度平稳维持24 h ,降压具较高的T/ P 比值,降压长效、且血压稳定,有利于更好的保护靶器官。   其他缓释片:较前者降压平稳性差,对心脑、肾等靶器官的保护不足。   临床副作用比较   硝苯地平缓释片(Ⅲ):能消除普通片和普通缓释片的药物“突释现象”,避免反射性交感兴奋所致头痛、面红、心率加快等不良反应, 不良反应发生率及严重程度均较低。   其他缓释片:面红、头痛、心悸等不良反应发生率均明显高于前者。 3.硝苯地平缓释片(III)与市售进口控释片体内生物等效   以聚维酮/共聚维酮替代聚氧乙烯作为促渗透聚合物制备新型渗透泵型硝苯地平缓释片(III),研究多剂量口服硝苯地平缓释片(III)的人体药动学特点,计算相对生物利用度,并评价其与市售进口硝苯地平控释片的生物等效性。   入选的24 名男性健康受试者随机交叉给药,分别每日口服30mg 试验制剂或参比制剂,剂量均为30 mg•次−1•d−1,连续服药7 d。试验结果见图1。整个试验期间,受试者均未出现药物不良反应。 结果明,渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)与市售进口硝苯地平控释片为生物等效制剂,临床可以完全替代。聚维酮/共聚维酮可以替代聚氧乙烯作为渗透泵型控释制剂的主要功能性辅料。因此可以说北京红林制药有限公司拥有自主知识产权的新型控释制剂专利技术具有很强的实用性。 4.渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)体内外评价   分别采用4 种不同p H缓冲溶液作为释放介质,并对p H 6. 8 释放介质分别采用3 种不同转速来测定渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)体外药物释放度,考察释放介质p H 和转速对释放度的影响。   渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)在不同p H 释放介质中的释放度一致,均符合零级动力学,且不受转速的影响。相对于进口制剂,单剂量口服后自制制剂相对生物利用度F(AUC0-60) 为(106. 4 ±17. 0) % , F(AUC0- ∞) 为(105. 4 ±18. 2) %。2种制剂的Cmax 、AUC0-60、AUC0- ∞及tmax差异无显著性。不同p H 释放介质中的释放度以及血药浓度和时间的曲线图分别见图2和图3。   结果表明,渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)体外药物释放不受释放介质pH和转速的影响;自制渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)与市售进口硝苯地平控释片生物等效,临床可以完全替代。 5.临床应用 5.1 高血压的治疗   国内外多项临床试验观察表明:硝苯地平控释片对于患者反应良好。我国的上海老年高血压临床试验(STONE),入选1632例老年高血压患者,随机分入硝苯地平组和安慰剂组,平均治疗30个月。结果显示,与安慰剂组相比,硝苯地平组的主要心血管病时间发生率显著降低,脑卒中和严重心律失常减少59%。 5.2 心绞痛的治疗   ACTION研究纳入3825名患者,平均随访4.9年,结果显示,对于冠心病患者,硝苯地平渗透泵型控释制剂治疗组与对照组相比安全性良好,主要终点中全因死亡和心肌梗死发生率并未增加。对于稳定性心绞痛患者,长期服用硝苯地平渗透泵型控释制剂可显著降低卒中发生率,而且硝苯地平渗透泵型控释制剂治疗可减少冠心病患者新发心力衰竭,是目前唯一被证实能减少稳定性冠心病患者新发心力衰竭的长效CCB。 6. 硝苯地平缓释片(III)在降压治疗中的优势 6.1 对血管内皮功能的改善及对左心室肥厚的逆转作用   国内一项研究,将84例高血压患者经过筛选后随机分为两组,治疗组每天一次口服硝苯地平渗透泵型控释制剂30mg,对照组每天2次口服氢氯噻嗪25mg,疗程均为1年。结果表明,硝苯地平能在有效降压的同时,显著改善原发性高血压病患者的内皮功能,逆转左心室肥厚。   ENCORE研究评估了在冠心病患者中,硝苯地平渗透泵型控释制剂对冠状动脉内皮功能恢复的影响。结果表明硝苯地平渗透泵型控释制剂可显著改善冠状动脉内皮功能,因此我们认为硝苯地平渗透泵型控释制剂除了有效降低血压之外,还具有显著的血管保护作用。 6.2 硝苯地平缓释片(III)抗动脉粥样硬化的作用   INSIGHT试验研究结果显示,在两组血压降幅相同的情况下,硝苯地平渗透泵型控释制剂组逆转了IMT的增厚(试验终点-0.0007mm/年) ,并显著抑制了冠状动脉钙化的进程。研究提示,硝苯地平渗透泵型控释制剂有抗早期动脉粥样硬化的作用,有独特的心血管保护作用。   JMIC-B比较了长效硝苯地平与ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利和咪达普利)对冠状动脉粥样硬化进展的影响。研究表明,长效硝苯地平可有效抑制冠状动脉粥样硬化的进展,对轻至中度的狭窄特别有效,并且长效硝苯地平的抗动脉粥样硬化作用明显比ACE抑制剂更强。 6.3 硝苯地平缓释片(III)能改善血管结构异常   研究显示,应用3个月硝苯地平渗透泵型控释制剂可使颈动脉-股动脉PWV从治疗前的11.6m/s明显降至治疗后的10.4m/s。硝苯地平渗透泵型控释制剂还可改善高血压患者的壁腔比例,其逆转左室肥厚的作用与ACE抑制剂相当。可见,硝苯地平渗透泵型控释制剂在降压的同时,还具有改善血管和心脏结构异常的优势。 6.4 硝苯地平缓释片(III)可显著减少心血管事件   一项国际硝苯地平渗透泵型控释制剂抗高血压干预多中心、随机、双盲临床试验(INSIGHT研究),共纳入6321例高血压患者,随访4年,比较硝苯地平渗透泵型控释制剂与利尿剂的疗效。结果显示,硝苯地平渗透泵型控释制剂可平稳持续控制血压,且避免了短效CCB所导致的交感神经激活风险,表明硝苯地平渗透泵型控释制剂能够显著降低患者心脑血管事件风险。 6.5 其他研究   日本一项多中心糖尿病肾病抗高血压治疗研究,对长效硝苯地平和依那普利治疗高血压合并糖尿病肾病的疗效进行了比较,本研究纳入436例患者,治疗24个月。结果显示,长效硝苯地平组患者血肌酐水平显著降低(P<0.01),其降压并减缓糖尿病肾病进展的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相当。   另一项研究比较了硝苯地平渗透泵型控释制剂与坎地沙坦联合用药与坎地沙坦单药逐步增加剂量方案的临床疗效。结果显示,治疗原发性高血压,硝苯地平渗透泵型控释制剂组合血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的治疗方案在降压达标率及减少蛋白尿方面均优于ARB逐步加量治疗。   硝苯地平渗透泵型控释制剂和氨氯地平对亚洲人群降压疗效比较的研究结果显示,研究结束时,无论是收缩压还是舒张压达标率,硝苯地平渗透泵型控释制剂组均显著优于氨氯地平组。患者整体血压达标率,硝苯地平渗透泵型控释制剂组为61.2%,氨氯地平组仅有34.6%,差异显著(P<0.001)。 7.结论   综上所述,红林制药的渗透泵型控释制剂硝苯地平缓释片(III)可24h恒定释放药物,平稳降压,血压波动小,高血压并发症发生的可能性减小,显著减少心血管事件的发生,同时不良反应减少。在有效降压的同时,对重要靶器官具有保护作用,还能改善血管内皮功能和血管结构异常,对左心室肥厚具有逆转作用又有卓越的抗动脉硬化作用。是目前治疗高血压和冠心病的理想药物。
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