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增生性瘢痕和瘢痕疙瘩治疗进展

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增生性瘢痕和瘢痕疙瘩治疗进展 ·262· ·综述· 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩治疗进展 靖亚莎.刘刚 (天津市长征医院,天津300120) 摘要:病理性瘢痕是由创伤等引起,以胶原等大量结缔组织基质的过度产生和沉积为特征的人类真皮区特有的 纤维代谢性疾病,主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,其治疗是皮肤外科临床医师常常面临的难题。我们应用计算机检 索近10年来Medline相关病理性瘢痕治疗的中外文献计89篇。概述了病理性瘢痕的病理生理研究.重点对不同治 疗方法的疗效、副作用、作用机制进行归纳。治疗方法有手术治疗、压力治疗、放射治疗、激光治疗、冷冻治疗、...
增生性瘢痕和瘢痕疙瘩治疗进展
·262· ·综述· 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩治疗进展 靖亚莎.刘刚 (天津市长征医院,天津300120) 摘要:病理性瘢痕是由创伤等引起,以胶原等大量结缔组织基质的过度产生和沉积为特征的人类真皮区特有的 纤维代谢性疾病,主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,其治疗是皮肤外科临床医师常常面临的难。我们应用计算机检 索近10年来Medline相关病理性瘢痕治疗的中外文献计89篇。概述了病理性瘢痕的病理生理研究.重点对不同治 疗的疗效、副作用、作用机制进行归纳。治疗方法有手术治疗、压力治疗、放射治疗、激光治疗、冷冻治疗、糖皮质 激素注射治疗、抗肿瘤药治疗、抗组胺药、细胞因子相关治疗及基因治疗。目前尚无特效的治疗方法。不同类型的病理 性瘢痕需要采用多种治疗方法综合治疗。 关键词:增生性瘢痕:瘢痕疙瘩:治疗 中图分类号:R751.05文献标识码:A 文章编号:1672-0709(2009)04-0262-04 瘢痕是创伤愈合过程的必然产物。但过度修复 致病理性瘢痕的形成。则会引起外形的毁损和程度 不等的功能障碍。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕 和瘢痕疙瘩,组织学特点为大量纤维细胞增生,细 胞外基质中胶原、蛋白多糖、糖蛋白等过量沉积、胶 原纤维排列紊乱。其临床表现为感觉异常、瘤样增 生并伴有不同程度的功能障碍:患者需面对一系列 生理、心理、美容及社会问题。至今为止,病理性瘢 痕的治疗仍很复杂和困难。文中即对病理性瘢痕的 治疗进展综述如下。 l基础研究 临床发现增生性瘢痕是伤口愈合过程的异常 增生所致[¨,然而纤维过度增生的病因未明。瘢痕疙 瘩是另一种瘢痕过度形成的病变。病理性瘢痕好发 于特定人群,相比增生性瘢痕。瘢痕疙瘩有更明显 的家族遗传倾向。临床方面。瘢痕疙瘩常常扩展到 原切口以外,且进行性增大。增生性瘢痕虽然高出 皮面,但不会扩展到原伤口以外。二者的组织病理 学亦有区别,表现为胶原纤维的分布密度及排列方 向、血管分布及其它特征的不同[2,引。前者胶原纤维 排列整齐,与瘢痕长轴平行。到周围正常皮肤逐渐 消失,很少有较厚的胶原纤维。后者成纤维细胞很 多,并有分裂相,后期为致密的较厚的破碎样胶原 纤维,纤维方向不规则,与周围正常皮肤分界清楚, 有大量黏液样间质。 病理生理学研究表明。病理性瘢痕的形成包括 了伤口愈合过程中的持续性的活跃增生相【¨。瘢痕 组织中含有丰富的血管、多种炎性细胞和成纤维细 胞,病理性瘢痕的发生发展是一种多种细胞因子参 与、受多因素影响的病理过程。结果可能导致了成 纤维细胞的过度增生和细胞外基质过度积聚。而使 愈合的最终结果是病理性瘢痕而非正常的伤口愈 合。人病理组织切片只显示瘢痕形成的某一静态时 相,而不能表现出瘢痕形成中各影响因素作用的动 态过程。而且因缺乏可行的相关动物模型。对病理 性瘢痕进一步的研究受到限制。 2治疗 2.1手术疗法手术的目的在于缩小瘢痕范围,使 其方向与Longer张力线方向一致。对于增生性瘢 痕,尤其当伴有功能障碍或形态改变时,手术治疗 是首选方法:对于瘢痕疙瘩单纯手术切除的复发率 高达45%一100%【4|,平均复发率大于50%c4’5】。其原 因是手术会刺激胶原蛋白合成。易形成更大的瘢 痕。此时手术切除通常要与其他疗法联合使用。有 学者认为手术切除瘢痕疙瘩联合创面周围糖皮质 激素注射,必要时重复注射以加强疗效.是治疗瘢 痕疙瘩最成功的方法。Donkerl6】将头颈部瘢痕疙瘩 部分切除后,直接拉拢缝合,术后10。14d拆除缝 线,并将40mg丙酮化氟羟氢化泼尼(TA)注射至残 留的瘢痕疙瘩内部。以后重复注射2次或2次以 上,注射间隔为1个月,随访2年未发现瘢痕疙瘩 复发的病例。李惠斌等【7】对127例瘢痕疙瘩手术切 除结合早期放射疗法治疗,在术后12~24h内开始 施以电子加速器的电子线束照射,隔日1次,连续 照射6次,照射剂量前3次为每次200cGy.后3次 为每次300cGy,总剂量为l500cGy,治疗后随访6 万方数据 中国中西医结合皮肤性病学杂志2009年第8卷第4期 个月~3年,治愈83例,疗效满意。 2.2物理疗法 2.2.1压力疗法该法由Rayer于1894年首先报 道,至今仍被广泛采用。主要用于预防和治疗烧伤 增生性瘢痕;目前压力治疗已成为烧伤后增生性瘢 痕的和首选治疗方法。对活动性瘢痕疙瘩效果 不明显,但可作为辅助治疗:对耳垂部的瘢痕疙瘩 术后采用加压疗法效果较为满意。其机制是在持续 压力作用下局部组织缺血缺氧限制瘢痕增生.缺氧 状态使成纤维细胞增殖受抑与合成能力下降。与此 同时。压力作用可增加胶原酶表达,使螺旋状胶原 束转变为平行排列,瘢痕缩小。 2.2.2放射疗法放射治疗可用作异常瘢痕组织 的主要疗法或作为手术后的辅助治疗。尽管有资料 报道。少数增生性瘢痕和瘢痕疙瘩经放疗后可致癌 变,但大规模多中心统计学研究显示,合理的放疗 并不会增加恶性肿瘤发生的可能性。有学者[83对 119例瘢痕疙瘩患者(共194处皮损)行手术切除后 放射治疗,放疗剂量16Gy~40Gy,分6—8次给予, 平均随访36个月,结果疼痛及瘙痒的缓减率分别 为96%及91%。放疗剂量t>20Gy时,复发率为 1l%;剂量<20Gy时,复发率为43%。当放疗剂量> 20Gy时副作用明显增加。总结认为复发率及放疗 副作用均与放疗总量有关。为达到较好治疗效果同 时降低放疗副作用,建议瘢痕疙瘩术后辅以放疗时 总量以20Gy为最佳剂量。Eng等【9】对186例瘢痕 患者进行放疗,8Gy/次。每周照射2—3次,随访8个 月一17年,有效率为86%,但43%患者伴有红斑、瘙 痒、感觉异常和皮肤色素沉着等后遗症。 2.2.3激光疗法应用激光治疗增生性瘢痕和瘢 痕疙瘩已有20多年历史。不同波长的激光被越来 越多的投入使用。二氧化碳激光、氩激光因治疗后 复发率高,一般不主张单纯应用。众学者认为最有 前途的是波长为585nm的脉冲染料激光。是一种血 管特异性激光,选择恰当的治疗参数和时间间隔。 可取得较好疗效[10]。Kono等[11]对13例曾经保守治 疗(加压治疗、局部激素注射治疗等)无效的增生性 瘢痕患者皮损行脉冲染料激光治疗,随访3个月。 皮损韧性及质地有明显改善,红斑减轻,临床有效 率为84%。 2.2.4冷冻疗法采用冷冻疗法治疗增生性瘢痕和 瘢痕疙瘩始于1931年,是应用冷冻剂如液氮破坏 局部细胞和血液循环.使组织坏死、脱落,以达到消 除瘢痕的目的。Rusciani等【12]用该法治疗166个瘢 ·263· 痕疙瘩部位,治疗1-9次,平均随访48.6个月,治愈 率14.5%,有效率79.5%,无效率6%.取得了满意疗 效。但存在着皮肤萎缩及色素减退斑等不良反应。 Har—Shai等[133将一种新型的病损内冷冻法应用于 耳瘢痕疙瘩的单纯治疗取得了较好的疗效。多数报 道认为该法更适合于小体积瘢痕。 2.3药物治疗 2.3.1糖皮质激素1960年开始就已应用糖皮质 激素治疗病理I生瘢痕,目前被公认为是治疗瘢痕疙 瘩的一线、增生性瘢痕的二线方法。多种激素可用 于治疗,如盐酸氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松 等,最常用的是TA。激素治疗病理性瘢痕作用机理 可能是通过抑制病理性瘢痕中成纤维细胞的增殖. 抑制胶原蛋白合成,增加胶原酶的产生,并减少胶 原酶抑制剂的水平。文献报导治疗有效率为50%一 100%,复发率为9%~50%[州:主要副作用有皮肤萎 缩、色素脱失、毛细血管扩张、妇女月经失调、注射 部位破溃或钙化等。临床可单纯局部注射(注射在 瘢痕皮损内)应用,但更多学者建议与其他方法联 合应用可提高疗效,减少副作用。RoblesLM】建议依据 瘢痕病变的大小及部位来决定激素使用剂量,TA 的用药浓度10枷mg/mL,对大面积病变最好每月 注射一次,以减少激素副作用。Muneuchi等[15]对94 例瘢痕疙瘩患者共109处皮损行TA小剂量注射 治疗,皮损内注射量1一10mg,每4周一次,共20— 30次,持续3~5年,主观症状改善率为82%.皮损外 观改善率为63%,安全有效。无1例发生副作用。 Hirshowitz等[16J对瘢痕疙瘩皮损每2次液氮或氧化 亚氮冷冻后,行皮损内注射TA一次,共2~8个疗 程,有效率达70%,且无不良反应发生。 2.3.2抗肿瘤药这类药物可干扰细胞核酸合成, 破坏DNA复制,阻止细胞分裂增殖。Blazek等[17J通 过动物实验研究发现,秋水仙碱可明显抑制植入于 去胸腺小鼠的瘢痕疙瘩组织块的生长。作用与糖皮 质激素相当。有研究显示丝裂霉素C通过调节 cyclinD1/CDK4/P27细胞周期调控通路。抑制瘢痕 疙瘩成纤维细胞增殖而发挥治疗瘢痕疙瘩的作用。 Stewart等c18】对10例头颈部瘢痕疙瘩手术切除后 应用丝裂霉素C。随访发现此药可明显抑制术后 复发率。已有实验表明,5一氟脲嘧啶(5一Fu)对瘢 痕疙瘩有一定治疗作用。手术切除瘢痕疙瘩后。 局部使用5一Fu可降低瘢痕疙瘩早期的复发率。 Kontochristopoulos等[19]进行开放式临床研究显示单 独用5一Fu治疗瘢痕疙瘩的有效率为85%。组织病 万方数据 理学及免疫组化改变与临床表现一致。主要副作用 有疼痛、色素沉着及皮肤萎缩。治疗后1年内复发 率为47%。研究报道5-FU与TA、脉冲染料激光联 合应用治疗瘢痕疙瘩疗效更好[10]。但由于此类药物 对正常细胞胶原代谢亦有影响,其临床应用价值有 待于进一步探讨。 2.3.3抗组胺药这类药物能减轻肉芽组织中成 纤维细胞收缩性。有学者以苯海拉明治疗14例瘢痕 疙瘩,局部注射20~40mg/次,2次/周。5周为1个 疗程,有效率80%。Shimizu等㈨研究发现曲尼斯特 通过抑制组织重建所必须的基质金属蛋白酶和金 属蛋白酶组织抑制剂等因子的产生从而抑制瘢痕 疙瘩的形成。 2.3.4与细胞因子相关的药物对瘢痕形成有影 响的细胞因子中,干扰素(IFN)最早应用于临床,且 具有良好的疗效。Martin—Garcia等[21]对10例患者 的增生性瘢痕组织大剂量、长期、频繁注射IFN— ot2b,200万U/次、每周3次、共持续24周,评测指 标均提示瘢痕体积缩小、质量改观.且治疗后32周 无复发。Shahc笠J在成年鼠创面应用抗转化生长因子 B抗体,发现抗体组未见瘢痕组织形成,组织切片见 创面中巨噬细胞浸润及血管数量明显减少.胶原及 纤维连接蛋白含量降低.使创面组织结构更趋于正 常,显示其对增生性瘢痕形成的预防作用。 2.3.5传统中药中医治疗瘢痕尚在起步阶段。近 年来.采用以活血化瘀法为主的中药及其提取物治 疗瘢痕的研究较多,也取得了一定的疗效。实验研 究发现丹参、川芎嗪、粉防己碱、积雪草甙、当归、五 倍子、苦参碱、雷公藤提取物等可抑制瘢痕成纤维细 胞的增殖与胶原合成等作用【∞~。其中大部分已经应 用到I临床上,对治疗病理性瘢痕有着明显的效果。 陈远征等㈣利用自制瘢痕膏(其主要成分为丹参 酮、积雪甙、黄芩甙、甘草酸、苦参碱等,按3:3:2:2:1 的比例加基质制作而成).发现其对兔耳增生性瘢 痕微血管形成、微循环血流有抑制作用,对增生性 瘢痕有防治作用。 2.4基因治疗随着病理性瘢痕相关基因研究的 进展.一些参与调控成纤维细胞增殖凋亡及胶原代 谢的基冈被相继克隆及其功能被逐渐阐明。在此基 础上,相应的基因治疗策略也得到了长足地发展。策 略主要包括:导人自杀基因、调节胶原代谢、基因免 疫治疗及导人相关增殖一凋亡调控基因。Wu等[矧 用反义寡核苷酸技术体外抑制人前胶原dl一(I) 基因的表达,抑制率达65%。应用于实验动物取得 了良好疗效。Kim等㈣用反转录因子诱导B生长因 子抑制其介导的I型胶原基因表达。从而杀伤增生 性瘢痕的成纤维细胞。鲁峰等[2s]应用携带Fas基因 的常规腺病毒Ad—Fas(T)和细菌内重组腺病毒Ad— Fas(B)注射及Fas单克隆抗体(FasMcab)辅助对植 人裸鼠皮下的瘢痕疙瘩组织进行治疗。结果发现。 与对照组相比较,治疗组瘢痕疙瘩组织块均明显缩 小,HE染色证实瘢痕疙瘩组织结构遭到破坏,电镜 观察发现细胞凋亡证据。实验证实重组腺病毒Ad— Fas(B)及Ad—Fas(T)的瘢痕疙瘩基因治疗效果令人 满意。基因治疗目前绝大多数仍处于实验阶 段,距离临床上广泛的应用,还相差一定的距离。 3结语 临床医生应根据患者的自身条件和需求制订 最佳的治疗方案,利用众多的治疗方法。达到病理 性瘢痕的最优治疗效果。病理性瘢痕治疗水平的提 高有赖于人们对其形成机制的认识.相信随着分子 生物学技术的发展,瘢痕形成机制在细胞、分子水 平的进一步阐明,病理性瘢瘢痕在不远的将来定会 为人类所控制。希望在不久的将来会彻底了解增生 性瘢痕和瘢痕疙瘩形成的机制。瘢痕的治疗不久必 将会取得新的突破。 参考文献: [1]SingerAJ,ClarkRA.Cutaneouswoundhealing[J].NZn#Jned, 1999,341:738-746. 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(收稿日期2009—04—13) ·读者·作者·编者· 欢迎订阅2009年《中国中西医结合皮肤性病学杂志》 《中国中西医结合皮肤性病学杂志》于2002年创刊,国内统一刊号:cN12—1380/R。辟有专家论坛、名医经验、论著、研究报 告、性病、临床经验、皮肤外科、心身医学、药物与临床、病例报告、学术探讨、综述、讲座等栏目,主要报道皮肤性病学在中医、中 西医结合方面的最新研究成果和治疗进展。 本刊从2009年开始改为双月刊,64页,大16开,铜版纸印刷,彩图随文,定价:7.50元/期,全年45元。 邮发代号:6-172。全国各地邮政局均可订阅。 有漏订者可汇款至编辑部。请按以下要求填写汇款单。邮编:300120,收款人姓名:编辑部,收款人地址:天津市红桥区北马 路354号,天津市长征医院,《中国中西医结合皮肤性病学杂志》编辑部,汇款人地址:您的详细地址、邮编,附言:订阅《中国中 西医结合皮肤性病学杂志》年、卷、期号、册数。编辑部电话:(022)27283090。 万方数据
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