以分子分型为基础的肺癌靶向治疗研究进展

中国肿瘤临床 2012年第39卷第2期 以分子分型为基础的肺癌靶向治疗研究进展* 蒋日成 综述 李 凯 审校 摘要 随着基因分析技术的不断发展，对肿瘤的发病机制以及治疗的研究愈加透彻。依靠传统的组织病理学分类无法充 分实现对肿瘤患者的个体化治疗选择。在制定临床研究的方案时，研究者在考虑病理类型和临床因素之外，还要充分考虑 受试个体的基因特征。那么，分子异常改变对肿瘤治疗意义如何，以基因特征为基础的肿瘤临床试验时代离我们到底有多远？ 本文在此将可能影响肿瘤治疗方向的基因改变类型，以及近年肺癌研究领域一系列基于分子特征的临床试验做一综述。 关键词 非小细胞肺癌 分子分型 临床试验 靶向治疗 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2012.02.015 作者单位：天津医科大学附属肿瘤医院,天津市肺癌诊治中心,肺部肿瘤内科（天津市300060） 􀆽本文课受国家自然科学基金（编号：81000899）和天津市科委科技基金（编号：11JCZDJC18900）资助 通信作者：李凯 likai5@medmail.com.cn 肺癌的发病率和死亡率均居癌症之首，其中85% 以上为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）。含铂双药化疗方案的有效率仅为 25%～35%，中位生存期仅为 8~10个月，1年生存率 未超过40%［1-2］。随着靶向治疗的临床应用及其分子 生物学机制研究的深入，制定肺癌临床研究和治疗 方案要考虑的因素已不仅是性别、年龄、体力评分、 肿瘤病理类型、TNM分期等临床因素，更要重视肿瘤 的基因特征，而以此为基础设计的临床新药试验现 状如何、前景怎样，本文就此做一综述。 1 与肺癌发生有关的分子改变 1.1 基因的突变 EGFR是属于 erbB（HER）家族的一种具有酪氨 酸激酶活性的跨膜蛋白。EGFR酪氨酸激酶功能区 由外显子第 18～24编码、突变主要集中在第 l8～21 外显子［3-5］。其中19外显子747～750 Leu-Arg-Glu-Ala 片断的缺失（45%～50%）和 21外显子L858R点突变 （40%～45%）［5-6］是最常见的类型，主要与酪氨酸激酶 抑制剂（TKIs）治疗敏感性有关者为G719X突变（18 外显子）、LREA缺失（19外显子）和 L858R及 L861Q 突变（21外显子）。酪氨酸激酶区还有几种突变与耐 药有关，包括 L747S和 D761Y突变（19外显子）、 T790M突变（20外显子）和T854A突变（21外显子）。 K-Ras基因是Ras基因超家族中的一种原癌基 因，突变多发生在12、13和61密码子上。15%～20% 的NSCLC中［7］可检测到K-Ras突变，与病理组织类型 （腺癌高于鳞癌）、种族（高加索人高于亚洲人）、吸烟 史（吸烟者高于从未吸烟者）有关［8］。 肺癌棘皮动物微管相关蛋白样 4（EML4）-间变 性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，由位于2号染色体的 EML4基因断裂、插入位置相对保守的ALK细胞内酪 氨酸激酶结构域、导致产生EML4-ALK融合蛋白，活 Advances in the Research on Target Therapy for Lung Cancer Based on Molecular Profiling Richeng JIANG, Kai LI Correspondence to : Kai LI, E-mail: likai5@medmail.com.cn Department of Thoracic Oncology, Tianjin Lung Cancer Center, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin 300060, China Abstract Considerable advances have evolved in the pathogenesis and therapy of malignant tumors with the development of the gene analysis technique. Traditional histo-pathological classification is inadequate for the selection of personalized treatment for cancer patients. Clinical trial investigators have to consider not only the tumor pathologic type and clinical factors, but also the genetic charac- teristics of the patients. Therefore, the types of molecular alterations needs to be investigated and the period of molecular profiling should be determined. In the present paper the non-small cell lung cancer-related molecular alterations and critical clinic trials based on these molecular events were reviewed. Keywords Non-small cell lung cancer; Molecular profiling; Clinical trial; Target therapy ·综 述· 114 2012年第39卷第2期 化 PI3K-AKT和MAPK-ERK通路。可见于 2%～7% 的非小细胞肺癌中［9］，但在年轻、不吸烟或少量吸烟 的腺癌（多为印戒细胞亚型）患者中高达20%～30%［10］， 且与 EGFR和/或 K-Ras突变相互排斥、与晚期 EG⁃ FRTKI治疗抗拒密切相关［10］。 1.2 基因达水平改变 EGFR和MET基因扩增是非小细胞肺癌中的常 见事件。EGFR基因扩增为其蛋白过表达的重要原 因［11］。c-MET扩增也与肺癌预后不良密切相关，在 EGFR突变、TKI治疗失败的的NSCLC患者中 c-MET 扩增高达20%、但与T790M突变无关，说明其扩增是 TKI耐药的重要原因［12］。 切除修复交叉互补基因 1（ERCC1）是DNA修复 系统中的一个关键基因。ERCC1表达产物与XPF形 成的异二聚体具有5'DNA核酸内切酶活性具有损伤 识别和切除5'端的双重作用［13］。检测癌组织ERCC1 蛋白表达可以预测铂类药物的治疗敏感性。 RRM1基因编码核糖核苷酸还原酶（RR）的M1 亚单位，参与核糖核苷酸还原成脱氧核糖核酸的过 程、是DNA合成通路中的限速酶。RRM1是吉西他 滨作用的靶点之一，其高水平表达与吉西他滨的耐 药相关［14］。 胸苷酸合成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速 酶、在DNA合成与修复中起重要作用。临床研究发 现培美曲塞疗效与TS mRNA表达水平呈负相关、检 测肿瘤患者中 TS的基因表达水平可以预测此类 疗效。 微管是由αβ微管蛋白异二聚体聚合而成的管状 聚合物，参与细胞运动、细胞器定位、胞内物质的运 输及真核细胞的有丝分裂过程。β微管蛋白（β-tubu⁃ lin），尤其是β-tubulinⅢ水平的增高与紫杉醇的耐药 性呈正相关，检测肿瘤患者β-tubulin表达水平可作 为肺癌紫杉醇化疗疗效的预测因子［15］。 2 基于分子特征设计的肺癌药物临床试验 近年来针对肺癌中重要分子改变进行的靶向药 物研究及设计的临床试验取得的巨大进展，为探索 个体化治疗开创了全新的局面。 2.1 针对ERCC1、RRM1、TS酶、β-tubulinⅢ表达的 临床试验研究 Olaussen等［16］利用国际肺癌辅助化疗研究（IALT） 临床试验中的761例术后标本测定ERCC1蛋白表达， 发现只有ERCC1低表达者才能从顺铂辅助化疗中受益 （HR=0.65；95%CI=0.50～0.86；P=0.002）。在Cobo等［17］ 进行的Ⅲ期随机对照试验中，根据ERCC1 mRNA表达 情况按1：2随机入组，对照组用多西他赛和顺铂，试验 组根据ERCC1 mRNA表达用药分为低表达者用多西他 赛和顺铂、高表达者用多西他赛和吉西他滨。结果对 照组客观有效率为39.3%、试验组为51.2%，二者疗效差 异有统计学意义。 比较培美曲赛+顺铂和吉西他滨+顺铂的 JMDB 研究亚组，分析表明在腺癌、大细胞肺癌患者中顺 铂+培美曲赛组患者生存期优于顺铂+吉西他滨患者 （12.6个月vs 10.9个月；10.4个月vs 6.7个月），在鳞癌 患者中情况则相反，顺铂+吉西他滨组患者生存期优 于顺铂+培美曲赛组（10.8个月 vs 9.4个月），但差异 无统计学意义。这是迄今为止第一个前瞻性的针对 NSCLC不同组织学类型化疗疗效的研究［18］，提示病 理组织类型及其分子基础是NSCLC疗效预测的有效 指标。 另外，有研究在对培美曲赛和多西他赛二线治 疗NSCLC随机研究（JMEI）进行的回顾性分析中发 现，鳞癌患者使用培美曲赛和多西他赛后的中位生 存期分别为6.2个月、7.4个月（P=0.018），对非鳞癌的 患者二者的中位生存期分别为 9.3个月和 8.0个月 （P=0.048）。提示不同组织类型对培美曲赛和多西他 赛的反应存在差异［19-20］。 Dumontet等［21］分析了 19例接受紫杉类化疗的 NSCLC患者β-tubulinⅢ的表达与预后的关系发现， β-tubulinⅢ高水平表达者的无进展生存期为41d、明 显低于β-tubulinⅢ低表达者的288d。在9例高表达 者中仅有2例对化疗敏感，而在低表达者中化疗敏感 率为60%（6/10），提示β-tubulinⅢ高表达与预后不良 有关。 2.2 针对EGFR和K-Ras突变的临床试验研究 IPAS研究（iressa pan-asia study）是首个比较EG⁃ FR-TKI吉非替尼和一线标准化疗（紫杉醇/卡铂方 案）的Ⅲ期临床试验，显示吉非替尼单药比紫杉醇/卡 铂化疗具有更优的PFS、ORR和生活质量，但总生存 期相似。分层分析显示EGFR突变型者一线应用吉 非替尼的无进展生存期较化疗组显著延长（9.5个月 vs 6.3个月，P<0.0001）。野生型刚好相反（PFS 1.6个 月vs 5.5个月，P<0.0001）［22］。 WJTOG3405研究对比了吉非替尼与多西他赛+ 顺铂治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效，结果 吉非替尼的客观缓解率（ORR）和PFS均显著优于化 疗，分别为62.1% vs 32.2%和9.2个月vs 6.3个月［23］。 EGFR-TKI厄洛替尼的研究结果同样令人振 奋。西班牙肺癌协作组SLCG研究结果显示，厄洛替 尼对突变型患者的一线治疗ORR为70.6%，PFS为14 个月，OS达27个月［24］。该研究还发现厄洛替尼对于 突变患者一、二、三线治疗的客观有效率，PFS和OS 均无显著性差异。Rosell等［25］在SLCG研究的基础上 以分子分型为基础的肺癌靶向治疗研究进展 115 中国肿瘤临床 2012年第39卷第2期 对携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者进行了前 瞻性EURTAC研究，以比较厄洛替尼单药与一线化 疗（吉西他滨+卡铂/顺铂，多西他赛+卡铂/顺铂）的疗 效与安全性。结果厄洛替尼组有效率（54.5% vs 10.5%，P<0.0001）与 PFS（9.4个月 vs 5.2个月，P< 0.0001）均显著优于化疗组、但OS无显著性差异（18.8 个月vs 22.9个月，P=0.42）。 OPTIMAL研究比较了厄洛替尼单药与吉西他 滨+卡铂对EGFR敏感突变患者的疗效及安全性。结 果显示与化疗相比，厄洛替尼一线治疗的客观缓解 率（83% vs 36%，P<0.0001）、PFS（13.1个月 vs 4.6个 月，HR=0.16，P<0.0001）和安全性均优于化疗。此优 势见于任何一种EGFR突变类型，但含 19外显子突 变患者的无进展生存期略长于L858R突变（15.3个月 vs 12.5个月，P=0.0567）［26］。 为克服EGFR-TKI的可逆性引起的获得性耐药， 研制出现第二代 EGFR-TKI：XL674、PF00299804、 Afatinib。Afatinib是EGFR/HER2双受体不可逆抑制 剂，LUX-Lung1比较了Afatinib和安慰剂对既往接受 过化疗和第一代EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者 的疗效，结果显示虽然在 OS上未得到统计学差异 （10.78个月 vs 11.96个月），但PFS（3.3月 vs 1.1月）、8 周疾病控制率（DCR，58% vs 19%，P<0.0001）和客观 有效率（11% vs 0.5%，P<0.01）均显著优于后者。后 续的以该药物一线治疗EGFR基因突变的优势人群 的临床试验（LUX-Lung 2，3和 6）和二或三线治疗吉 非替尼或厄洛替尼获得性耐药的临床试验 （LUX-Lung 1，4和5）正在进行中［27-28］。 研究认为NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗疗效 不佳与K-RAS突变有关。Miller等［29］对 101例包括 肺腺癌细支气管肺泡癌混合型（89例）和细支气管肺 泡癌（12例）患者的回顾性研究发现，K-RAS第12和 13位密码子突变见于23%（18/80）的患者。所有患者 均接受厄洛替尼单药一线治疗，K-RAS突变者无一 例缓解（0/18），而无K-RAS突变者则有32%缓解（20/ 62），差异有统计学意义（P<0.01）。也有研究者提出： EGFR突变与K-RAS突变是NSCLC中相互独立发生 的分子改变，患者对EGFR-TKI的治疗反应不良更可 能是由于缺乏EGFR突变导致、与K-RAS突变存在 与否关系不大［30］。 美国M.D.Anderson肿瘤中心发起的 BATTLE临 床试验针对EGFR、VEGF/VEGFR、维甲酸类X受体、 Cyclin D1、Ras/Raf等进行检测、再根据结果对患者分 别施以厄罗替尼、索拉非尼、凡德他尼以及厄罗替尼 联合贝沙罗汀的治疗。其中期结果表明根据生物标 志物表达谱选择靶向治疗可显著改善难治性NSCLC 患者的预后。这一里程碑式的成果令人振奋，而进 一步的发现令人期待。 2.3 针对c-MET的临床试验研究 研究表明，T790M突变和 c-MZT的活化可导致 EGFR敏感性突变的NSCLC患者对EGFR-TKIs产生 获得性耐药。同时抑制EGFR和 c-MET的双靶向治 疗研究现已开始。ARQ 197-209试验比较了特罗凯 联合 c-MET抑制剂ARQ-197或安慰剂治疗既往接 受过化疗（未使用过EGFR-TKI）的晚期NSCLC患者 的疗效，结果显示特罗凯联合ARQ-197组中位 PFS 为 16.1w，明显优于单用特罗凯组的 9.7w（校正HR= 0.68，P<0.05）。尽管 OS 未见显著差异（36.6w vs 29.4w，P=0.52），但在非鳞癌患者亚组中，特罗凯联合 ARQ-197组的中位 PFS（18.9w vs 9.7w，P<0.05）、OS （43.1w vs 29.4w，P<0.05）均显著优于单用特罗凯组［31］。 2.4 针对EML4-ALK融合基因的临床试验研究 在 2010 年 Bang 等［32］以 EML4-ALK 抑制剂 PF-02341066（crizotinib）治疗 EML4-ALK表达阳性 的NSCLC患者（大多数患者既往接受过化疗）的 I期 临床试验中，crizotinib取得了总治疗反应率为 64%、 疾病控制率为 90%的结果。Kawk等［33］对 82例经荧 光原位杂交检测ALK阳性的晚期NSCLC患者（其中 多为既往接受过多种治疗、不吸烟或少量吸烟的腺 癌患者）进行crizotinib治疗，结果显示在6.4个月中位 随访期间，客观缓解率为57%，疾病控制率达87%。该药 的Ⅲ期临床试验（PROFILE1005和 1007）已经开展， PROFILE 1007将比较PF-02341066与培美曲塞或多 西他塞在晚期NSCLC的二线治疗中的疗效与安全 性，如果能证明 crizotinib的优势，其针对ALK易位阳 性的晚期NSCLC的二线治疗将进一步推动肺癌个体 化治疗的发展。 3 结语 随着分子靶向治疗的临床研究，肺癌的治疗已 进入崭新的分子时代。而根据基因检测结果进行分 子分型、进而合理选择治疗方案实施个体化疗必将 成为今后肺癌临床治疗的主流。 参考文献 1 Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. 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