免疫抑制剂的演化

美国欣凯公司 免疫抑制剂发展史 • 免疫抑制剂已经历了将近百年发展。百年来,人类 在与病魔作斗争的过程中,一直在苦苦寻觅着疗效 好、使用安全的药物。 • 医学研究者们对免疫抑制药物的不断探索与研究, 新型药物的不断问世,使免疫抑制药物在临床中的 应用占有越来越重要的地位。 • 抑制过度的免疫及炎症反应，恢复内环境平衡， 诱导免疫耐受，成为治疗慢性疾病的思路。 美国欣凯公司 1914年首次介绍免疫抑制剂 • 早在1914年Murphy就报道了有机化合物苯可导致免疫抑制。 • 1943年，德军轰炸意大利巴里港一装有芥子气毒气的美国船，引起大爆炸， 大批水兵出现全血象降低。 • Louis Goodman和Alfred Gilman发现芥子气有杀死淋巴组织的效果。揭开了 免疫抑制治疗的序幕。 Gilman，1994年 获得诺贝尔生理或医学奖 德军轰炸意大利巴里港 美国欣凯公司 1948年氮芥 z 1946年，Goodman以氮芥治疗67名淋巴瘤 白血病患者，疗效较好。 • 1948年，约有150名晚期癌症患者接受过氮 芥化疗。 • 氮芥化疗随后成为一种模式用来发现其它 免疫抑制剂。众多的药物由此得以开发。 美国欣凯公司 环磷酰胺 • 环磷酰胺( cyclophosphamide ,CTX) 是较早由氮芥演化来并得到广泛 应用的免疫抑制剂。 • 副作用明显低于氮芥而得到最广泛的应用，至今仍兴盛不衰，并成为 免疫抑制治疗的金药物。 美国欣凯公司 1949年糖皮质激素 • 1949年经过Edward 与Philip 的不懈努力终于发现了肾上 腺皮质激素并阐明了其结构和生物学效应 。 • 1950年Edward 与Philip 获得了诺贝尔生理或医学奖。 Philip ，1950 年诺贝尔生理或医学奖 Edward，1950 年诺贝尔生理或医学奖 美国欣凯公司 1947年开展甲氨蝶呤临床试验 • 1945年，美国医生法贝（ Sidney Farber ）从Lederle实验室工作的 印度人萨巴柔博士取得了叶酸的类似物-氨喋呤（甲氨蝶呤的前 体）。 • 1947年11月开展了甲氨蝶呤临床试验。服药后癌症好转。 • 1972年, 甲氨蝶呤得到应用,它是抗代谢药物,对细胞免疫及体液免疫均 具有免疫抑制作用。 美国医生，西德尼法贝（Sidney Farber） 美国欣凯公司 1953年6-巯基嘌呤 • 1953 年,George Hitchings 与他的助手Gertrude Elion 在研究抗癌药 物的过程中实现了突破,研制成了抗癌新药6-巯基嘌呤。 • 1988年 ， George Hitchings和 Gertrude Elion 获得诺贝尔生理或医 学奖。 Hitchings ，1988年诺贝尔生理或医学奖 Elion ，1988 年诺贝尔生理或医学奖 美国欣凯公司 1962硫唑嘌呤 • 1954年，Murray医生为一对双胞胎实施了肾移植手术， 患者接受了全身照射作为免疫抑制。 • 1962年，Murray医生首次成功地实施了尸体肾移植，实 现了人体“零件”的更换，同时改用硫唑嘌呤作为免疫抑制 剂，移植肾的存活时间有了突破性的进展。 Murray ，1990年诺贝尔生理或医学奖 接受肾移植的双胞胎 美国欣凯公司 1978年环孢素 • 1978年，瑞士诺华公司的前身“瑞士山德士公司”的科研人员在一种真 菌代谢产物中发现了一种具有强烈的免疫抑制作用的物质，可以有效 治疗移植后的排斥反应——它就是环孢素。 • Roy Calne将环孢素用于人体移植手术作为抗排异药物 环孢素的化学机构 Roy Calne教授 美国欣凯公司 1984年FK506 • 1984年，日本藤泽公司在日本大阪筑波地区分离出筑波链 霉菌，通过发酵纯化分离出Tacrolimus成分。 • 1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心的Thomas Starzl教授将FK506首次在临床试用。 FK506化学结构式 Thomas Starzl教授 美国欣凯公司 1975年雷帕霉素 • 雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土 壤样品中分离的吸水链霉菌所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗 生素类免疫抑制药，是一种用于固体状器官移植排斥反应的免疫抑制 剂。 • 1999年应用于临床。 雷帕霉素结构式 惠氏雷帕霉素 美国欣凯公司 霉酚酸酯 • 霉酚酸酯由青霉素属真菌产生的具有抗代 谢的霉酚酸半合成物,是由美国Syntex公司 的Nelson合成的。 霉酚酸酯结构式 罗氏霉酚酸酯 美国欣凯公司 1991年咪唑立宾 • 咪唑立宾是日本旭化成从土壤霉菌的培养 滤液中获得的咪唑类抗生素。 • 1991年12月起在日本临床肾移植中应用。 咪唑立宾结构式 美国欣凯公司 1998年来氟米特 • 1985年，Bartlett博士首次在大鼠佐剂关节炎模型中揭示了来氟米特 的免疫抑制和抗炎作用。 • 1998年9月11日，FDA批准Hoeschst公司生产的来氟米特在美国上 市，适应症为成人活动性类风湿关节炎。 • 2000年，SFDA正式批准苏州长征-欣凯制药有限公司生产的来氟米特 上市，商品名为“爱若华”，适应症为成人类风湿关节炎。 • 2009年，来氟米特治疗狼疮性肾炎的新适应症获得SFDA的批准。 • Williams教授对来氟米特的研究做出了卓越的贡献。 Williams教授 来氟米特（爱若华） 美国欣凯公司 生物制剂概述 • 细胞与分子生物学、基因工程、蛋白质组 学及后蛋白质组学的发展使人类对免疫相 关性疾病的认识从没有像现在这样清晰。 • 20 世纪80 年代以来,干预免疫细胞和免疫 分子以及免疫反应特定过程的药物层出不 穷 。 美国欣凯公司 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂 • 10年前肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂的 问世,为多种风湿免疫病的治疗带来了革命 性的突破 。 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂 美国欣凯公司 英夫利昔单抗（infliximab） • 英夫利昔单抗（infliximab）：商品名为Remicade（国产名为类克， 2007年由西安杨森制药公司在中国上市）。 • 它是肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合的（含25％鼠蛋白和75％人蛋白） IgG1k单克隆抗体 美国欣凯公司 依那西普（etanercept） • 依那西普（etanercept），由惠氏公司原研。 • 国内生产的依那西普，商品名称益赛普，2005年由上海中信国健药业 有限公司研发上市。 • 1998年11月2日第一个获得FDA批准用于治疗疼痛性关节疾病。 • 这是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白 。 美国欣凯公司 阿达木单抗（adalimumab） • 商品名为Humira，由Abbott/CAT公司开发。 • 2002年获FDA批准用于治疗对一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的 中-重度活动性类风湿关节炎。 美国欣凯公司 白介素-1拮抗剂(anakinra) • 白细胞介素-1受体拮抗剂也叫Kineret，是一种重组的非糖 基化的人IL-1受体拮抗剂，由美国Amgen公司开发。 • 2001年11月14日，Kineret获得美国FDA的批准上市，用 于治疗对一种或多种DMARDs无效的中至重度的活动期成 人类风湿关节炎患者。 美国欣凯公司 CD20单抗 • 抗CD20单克隆抗体（Rituximab，美罗 华） 美国欣凯公司 基因治疗 • 1990年9月14日由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH) 的 Anderson, Blaese 和Rosenberg进行了首例获批的 人体基因治疗。 • 导入抑制类风湿关节炎病理的分子，以期改善症状，减缓关节破坏， 目前导入基因的研究主要集中在抗炎、免疫调节、诱导凋亡、抗滑膜 增生的分子。 美国欣凯公司 RNAi技术 • 根据人肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)基因序列设计小发 卡RNA(short hairpin RNA，shRNA)，构建高效真核表达载体，通过 转染人滑膜细胞观察其表达，探讨通过RNA干扰（RNA interference，RNAi)抑制TNF基因表达治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的可行性。 美国欣凯公司 干细胞技术 • 2006年, 日本京都大学Yamanaka研究小组采用体外基因转染技术, 首 次获得了诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell， IPS ）。 • 在2008年APLAR大会上，Yamanaka将他们研究团队的关于干细胞研究 成果汇报给世界各国专业人士。 • IPS有望修复类风湿关节炎的骨质破坏。 日本京都大学Yamanaka 免疫抑制剂发展史 1914年首次介绍免疫抑制剂 1948年氮芥 环磷酰胺 1949年糖皮质激素 1947年开展甲氨蝶呤临床试验 1953年6-巯基嘌呤 1962硫唑嘌呤 1978年环孢素 1984年FK506 1975年雷帕霉素 霉酚酸酯 1991年咪唑立宾 1998年来氟米特 生物制剂概述 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂 英夫利昔单抗（infliximab） 依那西普（etanercept） 阿达木单抗（adalimumab） 白介素-1拮抗剂(anakinra) CD20单抗 基因治疗 RNAi技术 干细胞技术