首都医科大学附属北京天坛医院 张跃巍

首都医科大学附属北京天坛医院 张跃巍 写在课前的话 多重耐药菌是医院感染和控制的重点，也是社会最近比较关注的话题，耐药菌的防控也越发重要。包括监测、分析来源，类型，以便制定相关控制治疗。通过本课程的学习，我们将知晓耐药菌防控的常见问题有哪些，明确耐药菌防控的和要求。 一、细菌研究发展史 （一）百年细菌学史 细菌在35亿年前就存在于我们的地球之上。这么多年来和我们人类共生共存。 古希腊哲人德谟克利特曾经说过，肉眼看不到的微小生物会引起疾病。这种说法在 2000 多年前被人们斥为异想天开。因为当时人们根本无法去了解肉眼所看不到的世界，也不了解人为什么会得病。 从细菌学的发展史上，有几个重要的人物，他们为细菌学所作出了杰出的贡献。 1665 年，英国的罗伯特·胡克用自己设计制造的显微镜观察的时候，发现在树木中的切片的有很多小室，状如蜂窝，称为“cella”，这是人类第一次看见细胞。 1674 年，荷兰的布商列文·胡克制造了世界上第一台高倍显微镜看到了完整的活细胞。 另外一个很重要的人物就是日常喝的牛奶是所用的巴氏消毒法的发明人 ---- 法国微生物学家和化学家巴斯德，他是近代微生物学的奠基人，也是巴斯德第一个成功的制造了疫苗用于疾病的预防。 （二）划时代的发现 以前很多病人莫名其妙的是死去了，人们无法知道发病的原因，也找不到治疗的办法。直到 1928 年亚历山大·弗莱明发现了青霉素，让人们对感染性疾病有了第一个治病的根本手段。 （三）耐药菌的出现 但是在青霉素发现仅仅 5 年以后，青霉素对一部分葡萄球菌就不起什么作用了。那时候人们对耐药的机理还没有什么认识，只是不断的去研制新的抗生素来对抗越来越多的致病菌。很多细菌在新的抗生素的作用之下，逐渐的被人类所制服，但是细菌也在进行着自己的努力，通过变种来进行抵抗人类的进攻。所以人类虽然在不断的发明新药，同时也在造成细胞细菌新的变种，也可以某种意义上说，是人类在不断发现新的抗生素的同时，在促使对手自身进行改进，是我们逼迫着新的细菌越来越多。那么这场竞赛就在这种不断升级的斗争中进行着。 现在我们知道很多疾病都是由细菌引起的，如果说昆虫、老鼠只是和人类争夺粮食的话，那么细菌却是在和人类争夺生命。那么我们应该怎么面对细菌呢？ （四）细菌的协同进化理论 达尔文对人类进化做出了巨大贡献。他曾经提出过协同进化学说，根据达尔文的进化论，人类免疫力有着广泛的差异，免疫力低的人被传染的机率就比较大，能留下后代的总是一些免疫力强的人，其后代免疫力就越强，这也是自然界对人的自然淘汰。那么一代又一代很残酷，也是很仁慈的自然选择，造成人类越来越强大，免疫力也越来越强。但是在人类强大的同时，在微生物世界里，也是传染性强的细菌更容易生存下来，所以细菌的传染性也越来越强。这就是达尔文所提出的协同进化，对每一类生物都是如此。 二、细菌的认知 （一）前人对细菌的认识 医疗界曾声称战胜了传染病，但变成了幻觉。” ——舍温•纳兰德《死亡的脸》 有迹象明，细菌是“聪明的小魔鬼”，其活动之诡秘连科学家也从未想到过。 ——斯特利•法尔科 抗生素的使用在有记载的生物学史上空前地激励了进化变革。 ——斯图尔特《抗生素的悖论》 80 年代人们的感觉是我们已经征服了每一种传染病。 ——托马斯•比姆博士 到目前为止我们还没有真的完全认识清楚细菌。在日常的治疗中，可以知道病人是因为感染所造成的疾病，但是医生通常在没有证实细菌感染之前就开出了抗生素。每一次使用抗生素，都会增加细菌的耐药性，细菌的耐药性其实是人类自己造成的，对抗生素的滥用，加速着细菌耐药性的产生。抗生素不是万能的灵药，其实这一点每个人都清楚，特别是医务人员。 （二）耐药菌株检测及来源分布 卫生部全国细菌耐药检测网，目前一直在对全国的耐药情况进行着监测，下面图片是 06年-07年监测的结果。在这个年度，临床分离细菌的数目是 10.8 万株，其实革兰氏阳性菌占 30% ，其他 70% 是革兰氏阴性菌。 从细菌的来源看，列在第一位的是痰，其次是尿，分泌物、引流液、脓和血液标本。在我们国家感染性疾病仍然以呼吸道感染为主。 从全国各地区分离细菌的情况来看， MRSA 的发生率不管在华北、东北、华东、中南、西北或西南地区目前都已经达到了很高的数量，至少都在 40% 以上，那么 ESBLs 的发生率目前来说各个地区虽然说有一定的差异，但是最低的也达到 15% 以上。 （三）细菌菌株分类及耐药率 革兰氏阴性菌的分布，最多的是大肠埃希菌，占 28% ，铜绿假单胞菌占 18.3% ，肺炎克雷伯菌占 14.1% ，鲍曼不动杆菌占 10.2% 。 革兰氏阳性菌的分布中，以葡萄球菌菌属为主，第一位的是金黄色葡萄球菌，占 26.8% ，其次是表面葡萄球菌，占 15.4% ，溶血性葡萄球菌占 20.7% ，其他的葡萄球菌占 8.2% 。 细菌耐药率的分析，对大约 2 万株大肠埃希菌对常用抗菌药物所做的耐药性分析中，除亚胺培南、头孢哌酮加舒巴坦、哌拉西林、他巴唑坦外，其他的抗生素耐药率都在逐渐升高，甚至有的已经达到 70% 以上，平时用的比较多的，头孢二代，头孢呋辛耐药率是 62.3% 。 对大约 1 万株肺炎克雷伯菌的耐药性分析来看，也仅仅是对亚胺培南、头孢哌酮、舒巴坦、哌拉西林、他巴唑坦耐药性较低，而对头孢呋辛的耐药性达到了 45.9% 。 对近 1.4 万株铜绿假单胞菌的耐药率分析来看，整体上包括头孢哌酮加舒巴坦，耐药率也达到了 20% 以上。整体来说耐药率都是在 20%-30% 。 对 7600 株鲍曼不动杆菌的分析，耐药率也是比较高的，很多抗生素都达到 40% 以上。 对大约 1 万株金黄色葡萄球菌的分析可以看出，除万古霉素、替考拉宁以外，其他的耐药率都很高，甚至达到 70%-80% 。 三、多重耐药菌常见问题 （一）多重耐药定义 多重耐药，简称 MDR ，指对三种或三种以上不同种类的抗菌药物耐药，如果现有的或者可以获取的所有的抗菌药物都耐药，称之为 TDR ，即泛耐药。 多重耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或者肺炎克雷伯菌，对以 7 种包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单环类、喹诺酮类、氨基耐类和多粘菌素类药物中，至少 5 类耐药，称之为 MDR ，多重耐药。如果对上述 7 类抗假单胞菌抗生素均产生耐药称之为 TDR ，称为泛耐药。 多重耐药是指（）？ 窗体顶端 A. 对现有所有抗菌药物耐药 B. 对三种或三种以上不同种类抗菌药物耐药 C. 对两种或两种以上不同种类抗菌药物耐药 D. 对一种或一种以上不同种类抗菌药物耐药 窗体底端 A. 对现有所有抗菌药物耐药 B. 对三种或三种以上不同种类抗菌药物耐药 C. 对两种或两种以上不同种类抗菌药物耐药 D. 对一种或一种以上不同种类抗菌药物耐药 正确答案：B 解析：多重耐药，简称MDR，指对三种或三种以上不同种类的抗菌药物耐药。 （二）多重耐药菌分类 常见的多重耐药菌包括： 1. MRSA---耐甲氧西林金黄色葡萄球菌； 2. VRSA----耐万古霉素的金黄色葡萄球菌； 3. VRE---耐万古霉素的肠球菌； 4. ESBLS---产超广谱-内酰胺酶； 5. 鲍曼不动杆菌。 （三）耐药菌传播形势 近年来多重耐药传播形势越来越严峻，已经成为医院感染的重要病原菌之一，而且现在有向社区扩散的形势。MRSA 临床的分离率成显著上升的趋势，香港大学的研究也表明，大约 11% 的病人在医院期间成为 MRSA 的携带者，这些病人已经把 MRSA 由医院带到了社区。 从世界范围角度来看，美国 2005 年感染 MRSA 致死人数已经超过了同期的艾滋病死亡人数。在欧洲， 29 个国家的传染病报告表明，在 44% 的英国医院里存在着高抗药性的 MRSA ，其中 MRSA 的变种于 2006 年袭击了英国国家医院，造成 8 人感染，其中 2 人死亡。英国健康保护署已向各大医院发出预警，要在全国范围内对 MRSA 进行监测。 从下图图表中可以看出，在1975年-1997年所对 MRSA 的检出率中可以看到，医院床位不同， MRSA 的检出率也有差异，床位越多的，即图中黄色那条线代表大于 500张床的医院， MRSA 要比蓝色或者粉色，即床位少些的医院检出率要高。 近年来多重耐药传播形势越来越严峻，已经成为医院感染的重要病原菌之一，对此，医院采取了那些应对措施？ 四、多重耐药应对措施 （一）耐药菌监测 加强对多重耐药菌每一个环节的监测和控制，制定并落实多重耐药菌医院感染管理的规章制度和技术规范，从多科学的角度采取有效措施，控制多重耐药菌的传播。这样做的目的，是为了保障患者的安全，提高医疗质量。 卫生部对耐药菌的工作非常重视，在 2008 年发布了《关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知》，通知里其中第四部分，是关于加强抗菌药物的合理应用。因为医生不加限制、广泛的使用抗生素，造成细菌的耐药性逐渐的增多，而且变的越来越严重。 1. MRSA 的监测与一般要求 有条件的医院可以让每一个新入院的感染病人，首先要常规送标本培养和药敏试验来鉴别，如果病人产生耐药菌，要分辨是患者来时就有的，还是在医院里获得的。如果出现散发病例报告，应该在 24 小时之内通过网络上报到医院感染管理科。如果发生 3 例或者 3 例以上医院感染的病人，要进行流行病学调查。一旦出现这种情况，应该立即电话通知。医院感染管理科会派人协助科室进行流行病学调查，进行耐药菌的感染控制工作，指导临床，尽可能使耐药菌在短时间内得到控制。 要求对于医院内感染的病人，在使用抗菌药物前，要先留取标本送培养，可以暂时凭经验用药，但是一旦培养结果出来后，一定要药敏选药，尽可能减少耐药菌株的产生。在 MRSA 感染暴发期间，要对医务人员的手、环境表面进行 MRSA 的监测培养。因为可以通过我们的手，把 MRSA 带到医院，特别是医疗操作中的器械，工作中所使用的电脑、病历等。 2. MRSA 的报告程序 散发病例，主管医生要在 24 小时之内通过网络上报到医院感染管理科。检验科如果发现病房 MRSA 或者有流行趋势时，要上报医院感染管理科。如果有流行趋势或者暴发流行时，各病房的院感管理小组要发挥其作用，及时和医院感染管理科联系并配合工作。医院感染管理科要每个季度通过网络把医院的耐药菌的情况上报到感控中心，如果没有发生也要进行 0 报告，如果发生感染暴发的情况，要按照卫生部医院感染管理办法和感染暴发的规范，规定的程序和时限上报。 （二） MRSA 防控 1. 隔离措施 对感染 MRSA 的病人采取单间或床单位的隔离。如果有条件最好是单间隔离。如果病人只是有 MRSA 的定植而没有感染，病人可以同住一室，但是不能与 MRSA 的感染者住在同一个房间。对于已经感染的病人，病人要采取单间，如果没有条件要进行床单位的隔离，要特别注意医护人员，要尽可能的做到专一、专护、专组护理。特别要对病人的护理要进行洗手，病人的床单位要进行及时的消毒，避免 MRSA 在病房内甚至在病区内的广泛传播。对 MRSA 肺炎或呼吸道定植者，要限制专科或专院，完成抗菌药物治疗 48 小时以后，每隔 24 小时采标本培养，两次阴性才能够解除隔离。 2. 警示标识 要在病人的床头显著位置悬挂警告标识，要让所有的医务人员和病人家属知道病人是一个耐药菌的感染的病人，同时也要提醒大家应该如何去做。在提示牌上要写明主要的感控措施。 3. 医护人员手卫生 最常见的病人传播方式是手，要求医护人员要严格执行卫生部的手卫生规范，做到一患一洗手，必要时进行手消毒。管好自己的一双手，也就是为自己，为病人带来了福音。因为在病房里如果 MRSA 造成了传播，最主要的原因是医务人员。 4. 医护人员自身防护 医务人员在工作中，也要对自身进行必要的防护。首先是戴手套， 当有可能接触病人的血液、体液、伤口分泌物、排泄物等时，要戴手套进行操作，脱手套后要洗手。当可能接触到病人飞沫喷溅到面部，如为病人进行吸痰，冲洗病人的伤口时，要戴口套、戴面罩和护目镜，对医护人员自己进行防护。如果为病人诊疗护理五操作中有可能污染工作服的时，要穿隔离衣进行操作。 5.MRSA 患者的控制措施 （ 1 ）环境要求 ---- 要对病室进行定时的通风，物体表面和地面要及时的进行清洁消毒。病人要尽可能的使用一次性医疗器械，然后把用过的物品进行单独的处理。 （ 2 ）抗生素应用控制 ---- 虽然病人是感染的病人，还是要严格掌握抗生素的应用，不能随意使用抗生素，要根据病人的症状、体征以及细菌培养的结果来为病人制定抗感染的。尽可能的缩短使用抗生素的时间，尽量缩短病人的住院时间。医院感染管理科要有有经验的人员在感染期间对病人进行流行病学的调查和监测工作来协助科室对耐药菌的防控。 （ 3 ）衣物及医疗用品控制 ---- 病人使用过的被服不能和普通的相混，要在原地打包，污染严重的被服要用防渗透的包装袋单独包装，应该严格执行常规传染性清洗消毒的流程。对 MRSA 感染病人用过的输液袋，医疗护理中产生的医疗废物要禁止回收，也要用防渗漏的容器或者包装袋进行处理。 （ 4 ）对 MRSA 病人出院的管理 ---- 感染部位治愈，病人可以出院。如果病人因为其他疾病入院，其实存在 MRSA 的定植，原发病治愈也可以让病人出院。在病人治愈 1 周或者转出后解除环境的隔离。对于 MRSA 感染的病人，出院以后要对病史或者他所住的，接触的区域进行终末消毒。 （三） VRE 防控 首先要对病人进行单间的隔离，如果做不到也要在房间内进行隔离，工作人员在工作中一定要戴手套，必要时要加穿隔离衣，要按标准预防的标准去做防护。对于使用的器械也要做到一人一用一消毒，有条件的使用一次性的医疗器械，要采取防止接触传播的方式来控制 VRE 的传播。在停止预防措施前要求在病人的不同部位连续采样 3 次，每次间隔一周化验均为阴性才能解除隔离。对 VRE 的病人在出院以后也要进行环境的终末消毒和检测。 （四）耐药菌控制 1. 耐药菌增加的原因 （ 1 ）医生过多的使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选。 （ 2 ）耐药菌传播的增加，尤其是通过手的接触。手把耐药菌从一个病人传播到另一个病人，医务人员变成了中间宿主，病人把耐药菌有可能又由医院带到了社区，这些都是造成目前耐药菌增加的原因。 2. 抗菌药物质量管理的目标 抗菌药物要进行一个质量控制和标准化的管理，要提高感染性疾病的抗菌治疗水平，减缓细菌耐药性的发展，降低医疗费用。医院里面要成立对于抗菌素使用管理小组，对于特殊抗生素的使用要加强管理。目前很多医院都对抗生素的使用进行了分级的管理，比如在医生工作站里，对抗生素进行分级管理，不同的医师也不同的权限，达不到权限的医生，无法开例一些特殊使用的抗生素，也有的医院采用了抗生素轮替使用制度，有的医院采取了对于特殊感染的病人要求有抗生素管理小组成员进行会诊和科室主管医生共同治疗抗感染的方案。这些措施都大大的加强了抗生素使用的规范性，为耐药菌的传播的降低创造了条件。 3. 促进合理用药的主要措施 世界卫生组织对促进合理用药提出了一些主要的措施。 ( 1 ) 建立具有一定授权的多学科合理用药协调实体； ( 2 ) 制定临床指南； ( 3 ) 制定基于治疗用药的基本药物目录； ( 4 ) 不同层次的药物治疗委员会； ( 5 ) 在大学设立药物治疗学课程； ( 6 ) 强制性医学继续教育； ( 7 ) 监督、审查与反馈机制； ( 8 ) 药品信息的客观公正地获取； ( 9 ) 公众用药教育宣传； ( 10 ) 消除用药与经济利益的直接关系； ( 11 ) 适当与强制性法规 ； ( 12 ) 足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。 4. 预防抗菌药物耐药的措施， ( 1 )  预防感染 包括接种疫苗尽和可能早的拔除导管； ( 2 )  有效地诊断和治疗 包括针对病原进行治疗和控制抗菌药物的应用； ( 3 ) 合理应用抗菌治疗； ( 4 ) 预防传播，包括隔离患者治疗抑制医务人员工作者的传播。 （五）关于监测指标的讨论 1. 应用当地资料； 2. 专家会诊； 3. 治疗感染而不是细菌污染也不是细菌的定植； 4. 严格掌握特殊抗生素应用指征； 5. 及时停用抗生素。 感控要对部门和很多目标进行监测，以前要统计每 100 张处方中使用抗菌药物的处方比例，抗菌药物联合应用的比例有多高？是不是根据药敏试验使用抗生素？出院病人抗生素的使用率，还有住院病人使用抗菌药物所占的比例，这些监测和的指标都是合理的吗？ 其实有些指标在目前来看并不能真正的反映临床使用抗生素的情况。有时候明确治疗方案是否合理，可能比较困难。包括病原学诊断上的困难，疾病诊断存在着概率的问题，临床伴随情况复杂，还有耐药率的差别。可不可以改变传统的监测模式，设立一些其他的指标，比如对过程进行监控，比如病原学检验，在我们国家对于各种标本的培养送检率，和国外先进国家还有很大的差别。比如对结构监控指标的监测，就是要强调人员素质的提高，提高业务水平，最好是让医务人员自觉的参与到抗菌素药物的控制当中来。 （六）国家对多重耐药的重视 卫生部对抗菌药物使用非常重视，在 08年专门发布了《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》，通知中重点的强调了对加强对抗菌药物的应用的指导和监管，在抗菌药物的管理中提到，对细菌耐药超过 50% 的抗菌药物，应该参照药敏结果进行用药。 最近从新闻报道中报道，“超级细菌”来了，给社会了造成了一定的恐慌。如何看待这个问题呢？ 五、超级细菌带给我们的思考 恩格斯曾经说过的一句话：我们不要过分沉醉于我们对自然界的胜利，对于每一次这样的胜利自然界都报复了我们，每一次胜利在第一步都确定取得了我们预期的结果，但在第二步和第三步却有了完全不同的、出乎意料的影响，常常把第一个结果又取消了。在耐药菌的控制方面，我们应该记住恩格斯所说过的话，从上面的话应该引起我们深深的沉思。但是对于耐药菌人类是不是就没有办法呢？超级细菌来了，我们是不是就束手无策了呢？ 人类并不是没有希望，随着科学技术的发展，虽然有新的微生物的出现，人类还是在积极的寻找对抗的办法。有科学家提出“质粒不相容性”这一学说，其主要意义，是当多个质粒以相同方式进行复制时，要争夺各种蛋白质的，蛋白质和 RNA 分子。在竞争过程中，如果一个质粒占了上风，成功的完成了复制，其他质粒因为无法完成复制，就最终被排出细胞。保罗·赫根勒特尔找到了一种叫阿泊拉霉素的化合物，这种化合物所具有的特点就是可以干扰质粒的复制。可以用来干扰耐药菌的质粒的复制，将携带耐药因子的质粒赶出细菌，使耐药的细菌恢复对抗生素的原来的敏感性。这种新药的产生又给人类似乎带来了希望，但是从多年来抗生素的发展历史来看，每一种新的抗生素的出现虽然帮助人类战胜了新的细菌，战胜了新的微生物，但是同时因为广泛的使用也造成了每一代新的抗生素所产生耐药的时间越来越短。目前也发现人类研制抗生素的步伐已经跟不上微生物对抗的速度，也许真的有一天将会出现一种无抗生素时代，那将是人类的悲哀。所以主要介绍的内容是让大家建立一种正确的对耐药菌控制的措施的认识，正确的使用抗生素。 多重耐药菌防控是医疗卫生工作的一部分，医务人员通过对耐药菌的监测、分析，制定出相应的防治方案。目前，耐药菌感染有愈演愈烈的趋势，其实只要做好日常医疗工作中应做的工作，完全避免耐药菌对我们造成的伤害，也可以减轻耐药菌在医院里包括社区广泛的传播。     PAGE 1 _1414919258.unknown _1414919259.unknown _1414919257.unknown _1414919256.unknown