造血干细胞移植患者肠外营养支持临床研究（新）

造血干细胞移植患者肠外营养支持的临床研究 [摘要] 目的 与探讨肠外营养支持在造血干细胞移植中的运用。 回顾性分析106例接受造血干细胞移植患者的临床资料，分为肠外营养治疗组和非肠外营养支持组，比较两组患者在造血重建时间、口腔黏膜炎、肝功能异常、感染及移植物抗宿主病（GVHD）发生率的差异；进一步分析不同营养素的作用。结果 42例患者接受肠外营养支持，包含接受核黄素治疗有33例，谷氨酰胺24例，结构脂肪乳26例；肠外营养治疗组患者的口腔黏膜炎发生率显著低于非肠外营养支持组，分别为31.0% vs 51.6%（P=0.037），而两组的感染率、GVHD发生率、ALT中位水平以及造血重建中位时间均无显著差异；含有核黄素的肠外营养治疗组患者的口腔黏膜炎发生率显著低于非肠外营养支持组，分别为27.3% vs 51.6%（P=0.023），含有结构脂肪乳的肠外营养治疗组患者的ALT中位水平显著低于非肠外营养支持组，分别为38.7 vs 69.9 U/L（P=0.035）。结论 造血干细胞移植患者可能从合理的肠外营养支持中获益，核黄素对口腔黏膜炎的预防可能有益，结构脂肪乳在肝脏毒副作用方面可能更安全有效。 [关键词] 肠外营养；营养素；造血干细胞移植 [Abstract] Objective To investigate the importance of parenteral nutrition in hematopoietic stem cell transplantation and the roles of different nutrients. Methods Retrospective analysis of 106 patients with Hematopoietic stem cell transplantation. The patients were divided into parenteral nutrition group and the control group, compared in time of hematopoietic engraftment, rate of oral mucositis, incidence of liver dysfunction, rate of infections and incidence of graft versus host disease (GVHD). They were further broken down into riboflavin group, glutamine group and structolipid group, in which were analyzed the role of different nutrients. Results 42 patients received parenteral nutrition support, including 33 patients received treatment with riboflavin, 24 ones with glutamine, 26 ones with structolipid. The rate of oral mucositis of parenteral nutrition group and no parenteral nutrition group（NPN） was 13/42 and 33/64 (P = 0.037), the rate of infection 18/42 and 30/64 (P = 0.898), the incidence of GVHD 9/42 and 20/64 (P = 0.267), ALT level 49.5 vs 69.9 U / L (P = 0.168), the average time of hematopoietic engraftment 11.6 and 12.3 days (P = 0.187), respectively. The rate of oral mucositis in riboflavin group was significantly decreased versus the one of NPN group, which was 9/33 and 33/64 (P = 0.023), respectively. ALT levels of structolipid group was significantly lower than that of NPN group, which was 38.7 and 69.9 U/L (P = 0.035), respectively. Conclusions Patients with hematopoietic stem cell transplantation might benefit from reasonable parenteral nutrition. Riboflavin could be used for prevention of oral mucositis, and structolipid might be more safe and effective in side effects on liver. [Key word] Parenteral nutrition; Nutrients; Hematopoietic stem cell transplantation 造血干细胞移植已被广泛运用于恶性血液疾病、遗传性血液病和许多实体肿瘤的治疗，其成功与否除了与原发病状态、人类白细胞抗原（HLA）匹配性、预处理、移植相关并发症防治等因素有关外，病人对移植的耐受性及良好的营养状况也至关重要。对于造血干细胞移植患者，肠内营养支持往往受制于预处理期间消化道反应以及移植后腹泻或肠道GVHD等因素影响，因此需要肠外营养干预，而目前肠外营养治疗在造血干细胞移植中尚未得到足够重视。我们回顾性分析了南方医院106例造血干细胞移植患者的病例资料，探讨肠外营养支持在造血干细胞移植中的运用。 　 研究对象 南方医院2008 年1月至2010 年9月期间住院接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的106名患者（所有患者在移植前常规查体，均无消化道溃疡或炎症性肠病，无活动性感染、肝功能异常，血清白蛋白、前白蛋白水平均正常，体重指数19~22kg/m2，ECOG评分0~1分）, 男性69例，女性37例,中位年龄30.5 (11～60)岁。其中急性髓细胞白血病49例，急性淋巴细胞白血病29例，急性未定型白血病3例，慢性粒细胞白血病17 例,非霍奇金氏淋巴瘤1 例,骨髓增生异常综合征(MDS-RAEB) 2 例，多发性骨髓瘤4例，再生障碍性贫血1例。除慢性粒细胞白血病外，患者移植前接受中位4（2-13）次化疗。 研究方法 1.1 移植方式：自体外周血干细胞移植（auto-PBSCT）12例；异基因造血干细胞移植94例，其中外周血干细胞移植(allo-PBSCT)86例，外周血+骨髓混合移植(allo-mix-SCT)8例，输注有核细胞计数平均为6~8×108/kg；同胞allo-HSCT 34例，其中HLA配型完全相合28 例，1~2个位点不合6 例，非血缘allo-HSCT 61例，其中HLA配型全相合52 例，1~2个位点不合9例。 1.2 预处理方案[1]：31例接受全身照射(TBI)/环磷酰胺(CY)的TBI/CY方案，32例接受白消安(BU)/ CY方案，12例接受氟达拉滨(Flu)/BU方案；28例接受超强预处理方案，在以上方案基础上联合替尼泊苷（VM26）或依托泊苷（VP16）或氟达拉滨（Flu）+阿糖胞苷（Ara-C）；3例接受大剂量马法兰。 1.3 移植物抗宿主病（GVHD）防治[1]：34例同胞HSCT患者接受环孢菌素A+短程甲氨蝶呤(MTX)方案；61例非亲缘HSCT患者在以上基础上联合抗胸腺球蛋白（ATG）。 1.4 肠外营养支持：106例患者中有64例未接受营养治疗，为对照组（A2）；有42例接受肠外营养支持，为肠外营养干预组（A1），即在葡萄糖+氨基酸+脂肪乳（其中有26例为结构脂肪乳，16例为物理混合的中长链脂肪乳）基础上适量补充维生素、微量元素、电解质等，在三升袋中静脉输注，不干预患者进食，不进行肠内营养支持，肠外营养提供热卡为15-25kcal/kg，预处理当天开始至患者造血重建；在接受肠外营养支持的42例患者中有33例接受核黄素治疗（B1），24例接受谷氨酰胺治疗（C1）。根据以上营养支持情况细分为各亚组：①肠外营养组与非肠外营养组；②PN和核黄素治疗组、PN无核黄素治疗组（B2）与非肠外营养组（A2）；③PN和谷氨酰胺治疗组、PN无谷氨酰胺治疗组（C2）与非肠外营养组（A2）；④结构脂肪乳组（D1）、物理混合的中长链脂肪乳组（D2）与非肠外营养组（A2）。 1.5观察指标：口腔黏膜炎发生率[2]；感染发生率[1]（包括全身各组织、脏器新发感染病灶，或血、尿、便或痰培养阳性）、GVHD发生率[3]、肝功能受损程度（以静脉营养期间ALT最高水平为参考指标，本院ALT正常值为0~40U/L）及造血重建时间[1]（以粒系及血小板重建时间为参考指标）。 1.6 研究终止时间：移植+30天。 1.7 统计学方法：应用SPSS17.0统计软件进行处理，计量资料应用方差分析，计数资料进行x2检验和Spearman秩和相关分析，各统计学方法均以P< 0.05 为具有统计学意义。 2 结果 106例患者均存活至移植后1月，粒系重建时间平均为12.0天，血小板重建时间平均为13.6天；预处理期间所有患者出现恶心、呕吐等消化道症状；46例发生口腔黏膜炎，发生率为46/106；48例发生感染，感染率为48/106，其中上呼吸道感染（包括口腔感染）22例，肺部感染9例，消化道感染8例，败血症8例，泌尿系感染3例，其他部位感染6例；29例出现GVHD，其中2例为Ⅲ度GVHD，另27例均为Ⅰ~Ⅱ度GVHD；50例患者出现转氨酶升高，其中21例ALT水平升高至正常值高线2倍80U/L以上，6例升高至200U/L以上。 ② 29例allo-HSCT患者发生GVHD，其中Ⅰ~Ⅱ度GVHD有27例，Ⅲ~Ⅳ度GVHD有2例，没有患者死于GVHD。 2.1 肠外营养 A1组有42例患者，A2组有64例，两组仅在发病年龄方面不匹配（28.4 vs 32.9岁,P值=0.039），在性别、移植前化疗疗程数、移植前原发病状态、移植方式、HLA配型匹配程度及预处理强度方面均无统计学差异（P>0.05）；A1组口腔黏膜炎发生率为13/42，A2组为33/64，两组有统计学差异（P=0.037），感染率、GVHD发生率、ALT水平及造血重建时间均无显著差异（详见1）。 2.2 核黄素 B1组有33例患者，B2组有9例，除了B1组与A2组在发病年龄方面不匹配（27.1 vs 32.8岁,P值=0.025），三组在性别、移植前化疗疗程数、移植前原发病状态、移植方式、HLA配型匹配程度及预处理强度方面均无统计学差异（P>0.05）；B1组患者的口腔黏膜炎发生率较A2组显著下降，分别为9/33 vs 33/64（P=0.023），而B1组与B2组、B2组与A2组均无显著差别；其他观察指标，三组患者均无显著差异（P>0.05）（详见表1）。 2.3 谷氨酰胺 C1组有24例患者，C2组有18例，除了C1组与A2组在发病年龄方面不匹配（25.9 vs 32.9岁,P值=0.006），三组在性别、移植前化疗疗程数、移植前原发病状态、移植方式、HLA配型匹配程度及预处理强度方面均无统计学差异（P>0.05）；三组患者在口腔黏膜炎发生率、感染率、GVHD发生率、ALT水平及造血重建时间等方面均无显著差异（详见表1）。 2.4 结构脂肪乳 D1组有26例患者，D2组有16例，D1、D2与A2三组在发病年龄、性别、移植前化疗疗程数、移植前原发病状态、移植方式、HLA匹配程度及预处理强度等方面完全匹配（P>0.05）。D1组ALT平均值明显低于A2组，分别为38.9 vs 69.1U/L（P=0.035），D1组与D2组、D2组与A2组的ALT水平均无统计学差别；三组患者在口腔黏膜炎发生率、感染率、GVHD发生率及造血重建时间等方面均无显著差异（详见表1）。 表1、 不同营养素对移植并发症的影响 组别 例数 P值 口腔黏膜炎发生率 感染率 GVHD发生率 粒系重建时间（天） 血小板重建时间（天） ALT水平（U/L） A1组 n=42 13/42 18/42 9/42 11.6 14.1 49.5 A2组 n=64 33/64 30/64 20/64 12.3 13.3 69.9 p 0.037 0.898 0.267 0.187 0.430 0.168 B1组 n=33 9/33 13/33 8/33 11.8 14.7 51.6 B2组 n=9 4/9 5/9 1/9 11.2 12.1 42.1 A2组 n=64 33/64 30/64 20/64 12.3 13.3 69.9 p 0.075* eq \o\ac(○,1) 0.655 0.147 0.349 0.186 0.414 C1组 n=24 7/24 8/24 7/24 11.7 15.4 57.1 C2组 n=18 6/18 10/18 2/18 11.6 12.3 39.5 A2组 n=64 33/64 30/64 20/64 12.3 13.3 69.9 p 0.110 0.317 0.236 0.420 0.305 0.337 D1组 n=26 12/26 15/26 7/26 11.7 13.8 38.7 D2组 n=16 1/16 3/16 2/16 11.6 14.6 68.5 A2组 n=64 33/64 30/64 20/64 12.3 13.3 69.9 p 0.125 0.605 0.343 0.418 0.545 0.248* eq \o\ac(○,2) 标注： *1、B1、B2与A2三组进行秩和检验时P值为0.075，两两比较时,B1与A2组P值为0.023，其他两组P值均大于0.05；*2、D1、D2与A2三组进行秩和检验时P值为0248，两两比较时,D1与A2组P值为0.035，其他两组P值均大于0.05。 3 讨论 3.1 造血干细胞移植患者肠外营养支持的重要性 造血干细胞移植的病人，由于移植前已接受了诱导缓解及强化巩固的化疗，本病的消耗及化疗后的胃肠道功能紊乱已明显影响到病人健康状况，移植时的预处理又要经受超大剂量的化疗或(和)放疗，移植后还可能合并感染、肠道GVHD及口腔黏膜炎等，摄入、吸收明显减少，消耗、代谢显著增加，而身体由于造血重建及组织修复等需要，对能量需求增加，明显加重营养不良的风险，如果得不到及时恰当的营养支持，可延长骨髓造血重建，增加并发症及死亡率，降低移植成功率。根据NRS2002营养评分，造血干细胞移植的病人均存在营养风险，需要进行营养干预[4]；且单纯肠内营养难以满足患者的营养需求，需要给予肠外营养支持[5]。已有文献报道肠外营养有利于改善患者营养状况，减少移植相关并发症，亦有利于造血重建，缩短住院时间及住院费用[5,7,10]。本研究回顾性分析了肠外营养支持对造血干细胞移植患者造血重建以及+30天内并发症发生率的影响，并与非营养支持组进行比较，观察到了合理肠外营养干预可减少口腔黏膜炎发生率，并没有增加肝脏负担。 3.2 营养支持时机 文献报道完全肠外营养支持可能延迟血小板重建及增加肠道菌群失调和细菌移位的发生率。尽早开始肠内营养，静脉营养联合肠内营养是目前较为提倡的营养治疗方式，有利于预防肠道粘膜萎缩和优化患者的营养状态[6-7]。何时开始肠外营养干预，目前尚无共识。有文献报道Auto或 A1Io—PBSCT均选择在预处理前3天开始肠外营养干预，先给予1／2—2／3量，3天后过渡到全量输注，使患者逐渐适应肠外营养；肠外营养的时期与预处理应激反应时期吻合[7]。本组患者均于预处理当天开始肠外营养支持至造血重建，不干预患者进食，共14~21天，患者的血小板重建并不延迟，感染的发生率无明显增加，并从中获益。何时为合适肠外营养时机，尚有待进一步研究观察。 3.3 不同营养素作用 肠外营养成分中除了葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电解质、微量元素等基本要素外，另外一些营养素在造血干细胞移植中的独特作用已被逐渐认识及运用，本组主要观察了核黄素、谷氨酰胺和结构脂肪乳的安全性及有效性。 3.3.1核黄素 文献报道核黄素在组织中能以磷酸酯的形式结合形成生物活性产物黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD) ,与多种蛋白结合形成黄素蛋白,参与机体的生物氧化及能量代谢,维持皮肤黏膜完整性。但目前对于核黄素在造血干细胞移植患者的口腔黏膜炎的防治方面尚存在较多争议[2,5,7]。本研究观察到B1组的口腔黏膜炎发生率明显低于A2组，而B1组与B2组，B2组与A2组均无显著差异，虽然B1组与A2组存在年龄上不匹配，但不足以解释两组间的差异，进一步支持核黄素可能降低造血干细胞移植患者的口腔黏膜炎发生率。 3.3.2谷氨酰胺 鉴于谷氨酰胺既是肠黏膜上皮细胞的主要供能物质，又是嘌呤、嘧啶、核苷酸以及氧化型谷胱甘肽的前体物质，并参与牛磺酸的生成，它已被广泛运用于营养治疗，且在造血干细胞移植患者的肠外营养支持中逐渐得到认可。部分研究报道谷氨酰胺可以改善异基因造血干细胞移植患者的营养状态，减少感染及肠损害，缩短抗生素治疗时间及住无菌病房的时间及减少GVHD发生率等等，对于是否促进造血重建意见不一[8-10]。 本研究观察了造血重建时间、感染率及GVHD发生率，无法重复以上结果，除了考虑单中心入选样本局限及病例数不足等因素外，观察终点为移植后一月，限制了部分GVHD和感染患者的观察，有待延长观察时间及扩大病例数进一步论证。 3.3.3结构脂肪乳 有关结构脂肪乳在造血干细胞移植病人的营养治疗中的研究不多。俞亚红等报道了.结构脂肪乳和中长链脂肪乳的临床副作用无显著差异[11]；张龚莉等报道结构脂肪乳用于造血干细胞移植患者的安全性较好 [12]。本研究观察到D1组ALT平均值明显低于A2组，D1组与D2组、D2组与A2组的ALT水平均无统计学差别，进一步证实了结构脂肪乳在造血干细胞移植治疗中安全有效性。 总之，造血干细胞移植患者可能从合理的肠外营养中获益，核黄素对口腔黏膜炎的预防可能有益，结构脂肪乳在肝脏毒副作用方面可能更安全有效。 参考文献： 1、Liu QF, Xu XJ, Chen YK, et al. 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