阵发性睡眠性血红蛋白尿症靶向治疗策略

的难治性溶血性疾病。临床上，PNH多以对症治疗为主，但 其不能根治，且需长期维持治疗。随着PNH发病机制研究 的不断深入，诸如HSC移植、基因治疗、糖基磷脂酰肌醇 (GPI)锚链蛋白输注等靶向治疗日益受到重视，新近特异性 抗补体单克隆抗体的出现为PNH患者的靶向治疗带来希 望¨⋯。我们旨在对PNH靶向治疗策略作一综述。 一、PNH临床特征 PNH为一良性克隆性疾病，但其病程较长，迁延不愈。 既往一项包括80例患者的研究报道PNH中位生存时间为 lO年，仅28％患者其生存期超过25年；生存期大于10年的 35例患者中，12例自发缓解；血栓或出血型事件占其死因的 60％。另一项包括220例患者的回顾性研究报道PNH中位 生存期为14．6年，其5年、10年和15年生存率分别为78％、 65％和48％；血细胞减少症、血栓形成和骨髓增生异常综合 征(MDS)发生率分别为15％、28％和5％，且均与预后负相 关。deLatour等¨’回顾性分析了460例PNH患者的病程及 预后相关因素，此研究将PNH分为经典型、再生障碍性贫血 型(PNH—AA)和中间型三种类型，10年生存率分别为75％、 74％和82％；经典型PNH较之PNH一从有较高的血栓发生 率，但两者血细胞减少症发生率相似；此三种类型PNH肿瘤 发生率亦近似；血栓形成为此三种类型PNH患者的主要并 发症且与预后负相关。血栓形成相关危险因素包括：年龄、 以血栓为首发表现、有输血史和未接受免疫抑制剂治疗。血 细胞减少症与经典型PNH患者的预后负相关，肿瘤发生与 PNH·从和中间型PNH患者预后负相关。 二、基于PIG·A基因缺陷的靶向治疗 1．异基因造血干细胞移植(allo—HSCT)：目前认为allo- HSCT是惟一可以治愈本病的手段，但其疗效欠佳、移植相关 病死率(TRM)较高归J。国际骨髓移植登记处(IBMTR)报道 1978年至1995年间48例患者行HLA相胞供者allo- HSCT，受者中位年龄28岁，其2年存活率为56％，大多数患 者于allo—HSCT后1年内死亡。欧洲血液骨髓移植协作组 (EBMT)报道一组中位年龄为30岁的PNH患者行allo． HSCT，其5年存活率为70％，植入失败率为6％，急性 (aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)发生率分别为 DOI：10．3760／ema．j．issn．0253-2727．2011．09．018 作者单位：300020天津，中国医学科学院、北京协和医学院血 液学研究所、血液病医院 通信作者：郑以州，Email：zheng_yidaou@hotmail．cam 性预处理可显著降低其TRMl4J，且较之前者后者似可 治愈本病，提示后者具有“移植物抗PNH”效应。而新近一 项研究回顾性分析了26例行allo—HSCT的PNH患者，其中 采用清髓性预处理方案者15例，另ll例接受非清髓性预处 理方案，中位随访时间lO年，长期存活15例，累积植入失败 率为8％；接受清髓性预处理方案的15例患者1年TRM为 26％，10年无病生存(DFS)率为73％，而接受非清髓性预处 理方案的11例患者疗效欠佳，其可能原因为此11例患者中 3例接受非同胞供者来源的allo．HSCT，且均死于移植相关并 发症；既往有危及生命并发症的PNH患者更适宜采用非清 髓性预处理方案以降低其TRM【5J。PNH患者allo．HSCT疗 效不良因素包括：血栓形成史、发展为全血细胞减少症、进展 为MDS或急性白血病、年龄大于55岁和诊断时即伴血小板 减少症‘4刮。 虽然allo—HSCT为惟一可治愈PNH的手段，但鉴于PNH 为一良性克隆性疾病，且部分患者有“自愈”可能性，加之 allo-HSCT高风险及供者来源困难等诸多因素，故应严格掌 握PNH患者allo—HSCT的适应证∞⋯。靶向药物抗补体单克 隆抗体Eeulizumab的出现改变了allo．HSCT在PNH治疗中 的地位：Eculizumab出现前，PNH患者伴诸如溶血性贫血、血 栓和骨髓衰竭等临床特征时可考虑行allo．HSCT(尤其是年 轻患者)；Eeulizumab出现后。输血依赖或伴大克隆的症状性 PNH患者血管内溶血及其相关症状可选择Eculizumab治疗， 输血依赖的难治性PNH已不再是ano．HSCT的指征，因其通 过抗补体单克隆抗体治疗可获有效控制¨引。Eeulizumab可 阻止PNH患者血栓性事件发生，亦可用于治疗PNH患者再 发性血栓。 迄今为止，尚未有研究评估移植前Eeulizumab治疗对于 allo—HSCT疗效的影响，鉴于Eeulizumab治疗可减少PNH患 者输血频度并降低其血栓形成的风险，推测移植前接受Eeu． 1izumab治疗者allo-HSCT疗效更佳。有学者推荐allo．HSCT 适用于如下PNH患者的治疗：①伴危及生命的血细胞减少 症；②少数有致残可能的重度溶血患者；③Eeulizumab不能 控制的血栓性并发症”“。Eeulizumab治疗虽然减少了PNH 患者allo-HSCT的适应证，但后者潜在治愈作用仍不失为低 移植风险患者的合理治疗选择⋯。 尽管高度异质性重症PNH患者allo—HSCT后可获得高 达60％的长期治愈率，但PNH患者allo—HSCT预处理方案仍 有待改良，一些PNH特有的移植相关难题有待更进一步临 万方数据 虫堡鱼遗堂盘壶垫!!笙2旦筮丝鲞筮!捆g堕!』型!塑丛：坠唑兰!垒望垫!!：!堂：22t塑!：! 床研究予以解决[5J：(Dallo．HSCT的最佳时机；②适宜的预处 理方案；③无关供者allo—HSCT地位；④适宜aGVHD与 cGVHD的预防方案。 2．基因治疗：所有PNH患者均可检出HSCPIG—A基因 突变及其所致的GPI锚链蛋白缺陷，此为本病的基因治疗奠 定了基础。多位学者试图将PIG-A基因转入HSC以纠正 PNH患者的GPI锚链蛋白缺陷。Nishimura等川构建逆转录 病毒载体MPIN，可将PIG-A基因有效并稳定地转入PIG—A 基因缺失的JY5和K562细胞株、PNH患者的EB病毒转染 的B细胞系TK-14(一)及其外周血与骨髓的单个核细胞，使 其GPI锚链蛋白的表达恢复正常。此外，MPIN成功地转染 了来自l例正常人外周血的CD34+细胞，说明MPIN具有转 染原始HSC的能力，这为基因转染治疗PNH提供了可能。 但基因治疗能否应用于临床仍需解决如下问题：①逆转录病 毒载体能否安全应用于人体内；②如何识别无自愈倾向、预 后较差且适宜此疗法的患者亚群；③PIG—A基因突变仅为 PNH病理机制的必要而非充分条件，若不去除其他致病因 素，即使将PIG·A的cDNA成功导入PNH患者的HSC，其仍 有复发可能；④有研究表明PNH为“自然形式”基因治疗，其 PNH细胞于骨髓衰竭环境中维持造血，通过基因治疗纠正异 常基因可能“破坏”患者利用PNH细胞以维持造血的益处， 致无残存造血而加重骨髓衰竭u’71。因此基因治疗尚处于初 级实验阶段，深入研究PIG．A基因突变及其他因素在PNH 发病中的作用，将有助于PNH基因治疗的突破。 三、基于GPI锚链蛋白缺失的靶向治疗 有学者试用细胞工程方法将正常细胞表达的CD59“转 递”给CD59缺失细胞以纠正其补体敏感性。Hill等悼1体外 成功将新合成的重组人CD59蛋白(rhCl)59P)黏附于CD59 缺失的PNH红细胞膜上，并可抵抗补体介导的溶血发作；体 内实验证实rhCI)59P可修复小鼠CD59缺失的红细胞且避免 溶血发生；进一步体内实验表明rhCl)59P可减轻或防止PNH 患者溶血发作，但此疗效呈一过性，新生细胞仍不表达 CD59。 四、基于红细胞溶解的靶向治疗 1．重组人源型抗补体蛋白c5单克隆抗体(Eeulizum- ab)：Eculizumab为人IgG2／IgG4可变区框架中，植入鼠源性 抗补体蛋白C5抗体可变区中的互补性决定区制备而成的人 源性IgGK型抗体，由两条448个氨基酸组成的重链及两条 214个氨基酸组成的轻链构成，相对分子质量148×10319]。 Eculizumab为抗补体蛋白c5单克隆抗体，能特异性结合于人 末端通路补体蛋白C5，通过抑制补体蛋白C5活化裂解为 ESa和CSb，从而阻断膜攻击复合物的形成及其对补体高度 敏感的PNH红细胞的破坏。2007年3月美国食品和药品管 理局(FDA)正式批准Ecutizumab用于PNH的治疗，FI)A此 举基于两个著名的临床试验(TRIUMPH和SHEPHERD)结 果，为临床上首个FDA核准用于治疗PNH的药物一J。2002 年Hillmen等[I叫启动Eculizumab药效的临床试验，此试验共 纳入ll例PNH患者。12周后疗效显著(患者PNHⅢ型红细 ·639· 胞比例增加、溶血症状和实验室指标均好转)，遂将此试验扩 展至52周进而至104周以观察Eculizumab安全性，结果令 人鼓舞。TRIUMPH为一项为期26周的随机双盲对照Ⅲ期 临床试验，重点评估Eculizumab治疗输血依赖性PNH的疗 效¨¨；SHEPHERD为一项为期52周开放性多中心非随机对 照Ⅲ期临床试验，重点评估Eculizumab的临床安全性， SHEPHERDi式验证实了Eculizumab在更为多样性的PNH患 者中长期应用的安全性和有效性【121。Schubert等¨副总结 TRIUMPH和SHEPHERD试验结果，证实不论患者治疗前输 血需求如何，Eculizumab在减轻溶血、终止或减少输血需求 和改善贫血、乏力等方面疗效显著。新近日本学者亦进行了 一项为期12周的开放性临床试验，29例接受Eculizumab的 患者中27例有效，有效者表现为输血需求减少、溶血减轻和 贫血改善，Eculizumab应用1—2周后患者乏力与呼吸困难等 症状缓解，且上述效应不依赖于其血红蛋白水平的改善¨“。 韩国学者亦观察到近似的Eculizumab临床疗效¨“。 值得强调的是，并非所有的PNH患者均适合应用Eeuli— ZIIIllab治疗，Eeulizumab治疗PNH明确指征为①伴中至重度 贫血相关症状(诸如显著乏力与生活质量低下)；②溶血症状 明显且仅靠输血不足以控制病情进展者；③已发生严重合并 症者；④存在发生严重合并症高危因素者。Eculizumab治疗 并存MDS或PNH一从患者疗效欠佳，因为此类患者贫血主 要机制为骨髓抑制而非补体介导的溶血¨⋯，联合应用EPO 可能有助于提高此类患者疗效ⅢJ。 伴随Eeulizumab临床应用日益广泛，其相关不良反应及 其他治疗难题亦渐趋明朗。Eculizumab相关的常见不良反 应包括头痛、鼻咽炎、背痛、恶心等¨“”’；其最严重不良反应 为脑膜炎双球菌感染，因此人组患者两周前均应接种脑膜炎 奈瑟菌疫苗。Eculizumab并不能阻断补体蛋白c3转化酶活 性，加之PNH患者的红细胞膜缺少CD55，C3b产生加速并聚 积于红细胞膜表面，满载C3b的红细胞易被网状内皮系统快 速清除而产生血管外溶血，此即Eculizumab阻断PNH患者 血管内溶血但血红蛋白并未回升至正常的原因¨}”1；此外， Eculizumab可降低但不能完全消除PNH患者的血栓性事件 风险。Eculizumab不能直接作用于缺陷的PNHHSC，此意味 着有效者可能依赖于Eculizumab以维持其疗效⋯。 2．单克隆抗体3E7／H17：新近Lindoffer等闭。研发了抗 C3b／iC3b单克隆抗体3E7及其去免疫人源H17嵌合体 (3ET／H17)，其通过结合于c3活化时产生的新表位而阻断 补体替代途径(CAP)C3／C5转换酶活性，进而阻断c3调理 作用所诱发的PNH血管外溶血，以及阻断CAP介导的PNH 血管内溶血。 3．人融合蛋白3330：T130为相对分子质量65×103的 重组嵌合体人融合蛋白，由补体受体2(CR2)的iC3b／C3d结 合域和CAP调节因子H(珊)的功能域融合而成，其生理效 应类似CD55，可阻止CAPC3转换酶形成及抑制其红细胞 表面的表达活性¨“。 4．杂合蛋白HC3·1496：眼镜蛇蛇毒因子(CVF)能特异 万方数据 ·640· 生堡垒速堂盘麦垫!!生!月筮丝鲞筮2翅垦!也』堕!些业!：坠P!!望垃!垫!!：坠!：!!：盟!：! 性清除机体循环中C3，HC3·1496为一重组的人C3／CVF杂 合蛋白，其C3C末端第168氨基酸被来自CVF相应位点的 氨基酸取代，使其具CVF功能而免疫原性降低，可去除机体 循环中c3且不消耗c5，此对避免脑膜炎感染有重要作 用‘221。 五、基于红细胞溶解后的靶向治疗 1．血栓形成：血栓形成为PNH主要合并症，与CD55／ CD59缺失的粒细胞比例相关。有研究显示粒细胞>50％为 PNH患者血栓形成最主要危险因素”J。预防性抗凝治疗的 临床价值尚待证实。有血栓栓塞史者需选择华法林钠或低 分子肝素长期抗凝治疗。Hillmen等‘231评估Eculizumab对 PNH患者血栓性事件发生率的影响，应用Eculizumab后每 100例患者血栓性事件年发生率由7．37％降至1．0r7％；接受 抗凝剂治疗的患者(103例)联合Eculizumab后，每100例患 者血栓性事件年发生率由lO．6l％降至0．62％。Eculizumab 可显著降低PNH患者临床血栓性事件发生的危险，且对常 规抗凝剂不能阻止的血栓形成者亦疗效显著。新近研究显 示血栓性事件较常见于日本PNH患者，Eculizumab治疗可使 45％患者血浆的D．二聚体水平降低至正常水平¨引。合并某 些特殊部位血栓[如肠系膜静脉血栓(可致肠梗死)及肝静 脉血栓(可致Budd．Chiari综合征)]的PNH患者宜行外科手 术治疗‘心1。 2．肾功能衰竭：PNH患者5年病死率约为35％，中位生 存时间为10～15年，肾功能衰竭占PNH相关死亡的8％一 18％。病理活检、影像学分析及尸体解剖证实所有PNH患 者均存在不同程度的肾脏损伤。新近多项研究显示肾脏损 伤或肾功能衰竭的PNH患者应用Eculizumab后，其相关临 床表现获得明显改善‘14瑚驯。 3．妊娠期PNH患者处理：妊娠期PNH患者发生危及生 命的血栓并发症风险增加，6％PNH孕妇死于致死性血栓事 件；PNH亦不利于胎儿，可致早产、死胎等，故妊娠期至产后 3个月间应接受足苣抗凝剂治疗。妊娠初期3个月禁用华法 林钠和肾上腺皮质激素(因可致畸)；妊娠后期仍不宜用华法 林钠亦避免出血危险；预防性抗凝治疗宜选用低分子肝素， 产后可选用华法林钠；并发急性血栓栓塞者应给予低分子肝 素溶栓治疗。Eculizumab可减少PNH患者血栓形成，但其关 键问题在于孕妇应用Eculizumab是否安全，Eculizumab恒定 区由lgG2和IsC,4杂合而成，lgG2不能通过人胎盘，理论上 对胎儿无影响。迄今仅有个案报道应用Eculizumab治疗 PNH孕妇，其本身及胎儿均未发生不良反应Ⅲ1。Eeulizumab 治疗PNH孕妇的安全性尚需更大系列临床研究予以证实。 六、结语 综上所述，PNH为一慢性难治性疾病，靶向治疗为PNH 患者带来了希望。allo．HSCT可治愈PNH，但其较高的TRM 及其他移植相关问题尚待解决；基因治疗与GPI锚链蛋白输 注能否获得突破性进展取决于更深入阐明PNH病理生理机 制；Eculizumab作为FDA唯一批准用于治疗PNH的药物，可 显著减轻PNH患者的血管内溶血，提高患者生活质量，其临 床应用前景令人鼓舞。实际工作中如何选择靶向治疗的最 佳治疗时机及其治疗方案的进一步改良尚待临床医师不断 探索，以期最大限度改善PNH患者生活质量并提高其长期 生存率。 参考文献 [1]BrodskyRA．HowI treatparoxysmalnocturnalhemoglobinuria． Blood，2009，113：6522_6527． [2]RisitanoAM，NotaroR，LuzzattoL，ata1．Paroxysmalnocturnal hemoglobinuria--hemolysisbeforeandaftereeulizumab．NEnO JMed，2010，363：2270-2272． [3]deLatourRP，MaryJY，SalanoubatC，eta1．Paroxysmalnoctur- mdhemoglobinuria：naturalhistoryof diseasesubcategories． 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符合本次会议主题或有关血液免疫学其他主题的未在国内外正式刊物上发表的均可投稿。应征论文须有针对性、 创新性、前瞻性。来稿应包含全文和摘要各1份，并标注作者的通讯地址，Email及联系电话，最好以Emil方式投稿(至少摘 要部分要有电子版)。 截稿日期2011年9月20日。 来稿请寄至：100044北京市西直门南大街ll号北京大学人民医院电镜室，郑老师。 电话：(010)88324678；Email：hematoimmune@sohu．COill 参会人员可获得I类国家级继续教育学分7分。会务费600元人民币。中国免疫学会会员持会员证报到会务费500元， 全日制在读研究生(不含在职研究生)持所在单位研究生主管部门开具的证明信(盖该部门公章并由导师签字)会务费减半。 有计划参会者请以Email、信件或电话回复会务组。 中国免疫学会血液免疫专业分会 万方数据