【doc】细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用

【doc】细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用 细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用 现代实用医学2002堡lo月箜!鲞筮!翅?557? ? 临床药学? 细胞色素P450酶系与代谢性药物相互作用 徐月萍吴伯镛 【主词l细胞色素P-450药代动力学 【中图分类号】R969,1【文献标识码】B【文章编号】 1671-0800{2002)10-0557-03 1细胞色素P450酶系 药物在体内代谢,不论是何种方 式,均有酶的参与.与药物代谢关系 最密切的是细胞色素P450酶系 (CYP450S),它主要存在于人体肝脏 的微粒体中.细胞色素酶是一种以铁 卟林为辅基的蛋白质,属于B族细胞 色素,因还原型P450与一氧化碳的复 合物P450一CO在450nm处有一强吸收 峰,故而得名为CYP450?.该酶有 许多同功酶,合称为CYP450S. 1.1CYP450S的命名方法CYP后 的第1个数字示族,第2个英文字母 表示亚族,第3个数字表示某种特定 的酶,如CYP2D6. 1.2CYP450S的分类CYP450S是 一 组由许多同功酶组成的超基因大家 庭,随着分子生物技术的发展和人类 基因组计划的完成,人类编码 CYP450S的基因已基本明确,由17个 基因家族,42个亚家族,55个基因,29 个假基因组成. 1.3与药物代谢关系密切的酶 1.3.1CYP1A2CYPIA2是一种由 多环芳香烃诱导的CYP亚型,主要在 肝脏表达,人类CYPIA2的含量约占肝 脏CYP450S总量的13%.它参与 咖啡因,非那西丁,对酰氨基酚,176一雌 二醇,普洛萘尔,维拉帕米,硝苯地平, 丙咪嗪等20多种药物的代谢,并在十 几种前致癌物的激活或灭活中发挥重 要作用,其活性与药物的疗效或毒性 及某些肿瘤的易感性密切相关. CYP1A2的活性个体差异较大,受非遗 作者单位:315300浙江省慈溪市人民 医院 作者简介:徐月萍,女,1969年12月出 生,大学本科,主管药师 传因素的影响,且有明显的种族及性 别差异. 1.3,2CYP2A6CYP2A6是CYF2A 家族的主要酶,由Yun等于1991年 从人肝微粒体中分离出.CYP2A6约 占成人CYP450S的4%,该酶参与香豆 素的羟化反应及7-乙氧基香豆素(7一 ethoxyeoumarin)的0一去烷基反应. CYP2A6只在成人肝脏中被到,而 胎儿时期无此亚型的表达. 1.3,3CYP2CCYP2C是非常复杂 的含有多种基因成份较庞大的亚族, 占成人CYP450S总量的20%左右, 包括CYP2C8,CYP2C9,CYP2C10和 CYP2C19.神经系统药物(巴比妥类, 苯二氮卓类,丙咪嗪等)以及甲苯磺丁 脲,奥美拉唑和萘普生,布洛芬等镇痛 药及s.华法林等30多种药物主要由 CYP2C代谢.在早期研究中发现, CYP2C9在s一美芬妥因(S-MP)的4一羟 化反应中的作用较小,在R.美芬妥因 (R.MP)的羟化反应中起较大作用. 另外其作用底物还包括巴比妥类药 物,甲苯磺丁脲,S-华法林,三甲双酮, 苯并芘,双氯芬酸,布洛芬,丙咪嗪,托 拉塞米和大麻等.CYP2C19是S-MP4. 羟化酶,在MP代谢中起着重要作用. S-MP羟化代谢主要是由单基因 CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋 白介导,且其羟化代谢不仅存在个体 差异,种族差异及性别差异,还具有多 态性,即分快代谢型(extensivemetabo- lizer,EM)和慢代谢型(poormetaboli. zer,PM),白种人PM发生率为3%, 5%,黄种人PM发生率为13%,23%, 黑人介于白种人和黄种人之间). CYP2C亚族中的酶均可被诱导,长期 应用MP可发生自身诱导. I.3,4CYP2D6CYP2D6在肝脏中 占CYP450S总量的2%,在胚胎期即有 表达?,5岁儿童该酶活性可达到成人 的2/3.该酶参与阿米替林,氯丙咪 嗪,氟哌啶醇,苯乙双胍,可待因,丙咪 嗪,异喹胍等80余种药物及某些环境 中毒性化合物的代谢.由于 CYP2D6基因的遗传多态性,其在体内 活性有极大的个体差异和种族差异, 其基因存在20多种突变,从而影响了 CYP2D6的稳定性和表达. 1.3.5CYP2E1CYP2E1在肝脏中 占CYP450S总量的7%Or},是许多低 分子有机化合物及药物在体内的主要 代谢酶,乙醇,蒽氟烷,氯唑沙宗,氟 烷,对乙酰氨基酚,7一氟烷,甲氧氟烷, 异氟烷以及烟草中的许多成份等均通 过CYP2E1在体内进行生物转化?. 乙醇是该酶的底物又是该酶的诱导 剂.CYP2E1在人胚胎期未发现有表 达,但将人胚胎细胞培养4d后即可检 测到该酶的活性,在胎儿出生前24h 开始具有代谢氯唑沙宗的能力?. 1.3.6CYP3A4CYP3A4是成人 CYP450S中最重要的成分,约占 CYP450S总量的30%,40%u,居第 一 位.该酶在许多内,外源化合物的 代谢中起着重要作用,参与红霉素,尼 莫地平,利多卡因,环孢素,奥美拉唑, 可的松,雌二醇,HMG.CoA还原酶抑制 剂等38个类别共150多种药物在体内 的代谢”,还参与部分前致癌物的活 化. 2代谢性药物相互作用 代谢性药物相互作用是指两种或 两种以上药物在同时或前后序贯用药 时,在代谢环节产生干扰作用,使疗效 增强甚至产生毒副作用,或使疗效减 弱甚至治疗失败.药物间相互作用中 ? 558? 最常见的原因是CYP450S的诱导和抑 制.部分CYP450酶的代表性底物,诱 导剂和抑制剂见表1.酶的诱导可增 加生物转化率,从而降低药物的浓度, ModemPracticalMedicine.Oct0bel”2002.Vo1.14,No.10 通常表现为药物作用降低;若代谢形 成活性药物则可增加药物的作用.酶 的抑制可增加药物的浓度,延长药理 作用时间,引起药物毒性反应的增加. 酶的诱导或抑制有个体差异,种族,年 龄,疾病,基因的多态性,诱导剂的半 衰期和剂量及肝功能等都对其有影 响. 表1部分C~P450酶的代表性底物,诱导剂和抑制剂 2.I诱导当一种药物通过同一种 或不同种酶的途径刺激合用药物的生 物转化时即发生诱导,如利福平可诱 导CYP3A4,CYtr2C9,CYPIA2.诱导 剂通常对特定的CYP酶有专属性,有 时一种药物除可对其他药物产生诱导 作用外,也可诱导自身的生物转化,如 乙醇既是CYP2EI的诱导剂,又是该酶 的底物.诱导作用可在治疗的头2天 内出现,但合成新的酶通常需要一周 以上时间,此时可产生最大的疗效. 诱导作用的起始时间也由药物的半衰 期决定. 2.2抑制 2.2.I竞争性抑制发生在两种以 上药物竞争同一种酶时,其临床意义 主要由药物的相对浓度和其他多种特 异性因素决定.如西米替丁和环丙沙 星都是CPYIA2对茶碱代谢的抑制剂, 但西米替丁对茶碱代谢的抑制作用比 环丙沙星大得多.有些药物可与不同 的P450酶相结合或作为其竞争性抑 制剂,如奎尼丁可暂时将异喹胍的快 乙酰化转为慢乙酰化,但奎尼丁本身 却不被CYtr2D6代谢,而是被CYF3A4 代谢. 2.2.2非竞争性抑制某些药物经 CYP450代谢活化后成为抑制性化合 物,再与CYP450形成相对稳定的复合 物,使CYP450处于一种非活性状态, 由于作用时间相对较长,这种相互作 用具有更大的临床意义”,如大环内 酯类药物,特别是红霉素及其前体药 物与CYP3A4形成P450.MI络合物而 抑制CYP3A4的活性,从而降低某些也 经CYP3A4代谢的并用药物的清除,如 茶碱经CYP3A4,CYPIA2代谢,当 CYF3A4被红霉素抑制时,则茶碱就转 向CYPIA2代谢,但CYPIA2具有很大 的个体差异,酶活性较低的人更易发 生药物间的相互作用. 2.2.3不可逆转的抑制其机制可 能与P450-MI络合物形成有关,如葡 萄柚汁中的呋喃香豆素类对CYP3A4 的抑制作用,引起钙通道阻滞剂, HMG?CoA还原酶抑制剂,环孢素,特非 那丁,西沙必利等的血药浓度明显增 加所造成的毒性反应. 2.2.4酶抑作用的产生有赖于抑制 剂的半衰期,抑制剂血浓度达稳态时 间和被抑制药物血浓度达到稳定所需 时间,如氯霉素和西米替丁分别是 CYP2C9和CYPIA2的抑制剂,单剂量 即可在24h内抑制目标药物的代谢. 胺碘酮也是CYP2C9的抑制剂,由于其 半衰期长,导致酶抑作用需数月才会 发生.同样,若病人停用半衰期长的 酶抑药物后,再接受目标药物的治疗, 仍有可能发生相互作用.姚彤炜等” 停用mibefradil后服用硝苯地平 导致死亡I例. 代谢性药物相互作用在药品不良 反应中占较大比例.过去认为这些不 良反应的出现是由于个体差异,其实 是与病人的基因,多态性,以及酶促, 酶抑作用等有关的.由于对病人进行 个体化的全基因组范围内的有关药物 基因筛选尚难普及,目前避免代谢性 药物相互作用引起的不良反应的方法 是合理选用同类药品,因为同一类药 品的酶学基础也可能存在差异.所 以,认识同类药品的药物代谢基础,做 到合理选用,就可能避免药物相互作 用所引起的毒副作用或疗效下降. (下转第526页) 时,尽可能少剥离附着于其上的软组织.至于骨 质缺损,田卫东等?认为,除修复眶部缺损和严 重的鼻骨粉碎性骨折外,对骨缺损不超过5mm的 病例,RIF可提供足够的支持,不需行早期移植. 笔者同意此观点.对于无明显张口障碍的颧部凹 陷畸形,我们用MedpOr材料植入,钛钉固定修复, 取得了’良好效果,同时也减轻了手术创伤.对眶 下区的缺损,术中应松解嵌顿的软组织,以恢复眼 球运动功能,我们同期植入髂骨块或Medpor材 料,恢复眶腔大小和形状.软织的复位和缺损也 应引起重视,特别是眶周,颊部,以免术后局部凹 陷畸形. 3.5RIF的应用国际内固研究协会倡导的颌 骨骨折治疗的基本是:?精确的解剖复位和 恢复咬胎关系;?功能稳定固定;?无创外科,强 调保存血运,保留骨膜;?无痛性早期功能运动. 传统的骨折固定法是采用金属丝骨间固定和金属 丝内悬吊固定,由于稳定性不够,使骨块愈合不 良,常发生移位,上颌后退等,致使面中部变短,咬 殆关系不稳固.RIF能使骨折复位有足够的稳定 性,保证功能早期恢复,避免骨折不愈合及相关组 ModelTlPracticalMedicine.October2oo2.V0】.14.No.10 织的退行性变化.本组对复位后的骨折片均施行 RIF,明显缩短或免除颌间结扎,有利于保持术后 呼吸道道畅,改善口腔卫生,加速骨愈合.RIF的 主要并发症有感染,殆干扰和错殆,负损伤,延迟 愈合或不愈合,以及固定不稳定等.RIF的成功 有赖于:?骨折块的准确复位以及确定正常的下 颌骨位置和正常咬殆关系;?将微型钛板置于适 当位置,如梨状孔边缘,颧牙槽嵴,眶缘,颧骨颧弓 等处.稳定的固定是预防感染的重要因素之一. 参考文献: [1]方一呜,赵晖,陈伟建,等.三维CT在颌骨骨折中的应用 [J].上海口腔医学,2000,3:130—131. [2]毛天球,刘宝林,周树夏,等.头皮冠状切口在颅颌面手术中 的应用[J].实用口腔学杂志,1990,6:296—298. [3]Fordel儿,MarentetteLJ.Thecoronalapproach:anatomyand techniquicalconsiderationsandmorbidity[J].ArchOtolaryn— golHeadNeckSurg,1993,119:201—207. 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