SMP QC1019-1药品稳定性试验管理规程（2）

SMP QC1019-1药品稳定性试验管理规程（2） 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 部门: 目: 共 8 页 质控部 药品稳定性试验管理规程 第 1 页 编号: 修订号: 起草人: SMP QC1019-1 2 部门审阅: 批准: 执行日期: 颁发部门: 分发部门: 质控部 质控部、研发部 1.目的 建立对药品稳定性试验管理的规程，确保所有药品的稳定性试验得到有效的管理。 2.范围 已经获得上市资格或者研发注册中的所有药品品种及其相关的稳定性试验。 责任者 3. 质控部、研发部。 4.内容 4.1相关术语的定义 4.1.1药品的稳定性:药品(包含原料药和药物制剂)保持其物理、化学、微生物学和生物学性质的能力。 4.1.2药品稳定性试验:是一种考察药品及其相关物料或产品稳定性的活动。其基本为考察对象的性质在温度、湿度、光线等条件影响下随时间变化的规律。其目的主要是为了给药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定等提供科学依据，或者监测上市药品在有效期内的质量，以确认药品在确定的贮存条件下符合或预期符合质量的要求。其最终目的是为了保证临床用药的安全性和有效性。 4.1.3持续稳定性考察:针对已经获得上市资格的药品品种及其相关的物料或者产品而进行的，主要是为了在有效期内监控已上市药品的质量，以发现与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求的一种药品稳定性试验。 4.1.4完全方案:在法规或指南所规定的所有的试验时间点，对所有试验设计因素组合进行完全试验的一种稳定性试验方案。 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 编号: 题目: SMP QC1019-1 药品稳定性试验管理规程 部门: 共 8 页 修订号:2 质控部 第 2 页 4.1.5简化设计方案:按照相关法规或指南的要求，对完全设计方案进行合理简化的一种稳定性试验方案。其简化的对象主要是试验设计因素组合的数目、试验时间点的数目以及 测试的项目。 4.2 稳定性试验的分类 4.2.1为了便于对稳定性试验进行分类管理，对本规程所涉及的药品稳定性试验进行分类。 4.2.2依据试验的对象及目的不同，将稳定性试验分为以下两类:市售包装产品的持续稳定性考察和其他稳性定试验。 4.2.2.1市售包装产品的持续稳定性考察 是持续稳定性考察的一种，只针对公司所有上市销售批次的药品，且试验样品的包装为市售包装。其目的是为了在有效期内监控已上市药品的质量，以发现与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。这种持续稳定性考察需要常年进行，在进行此类稳定性试验时，除了要符合本规程的相关规定外，还必须符合规程SMP QA1019-2中的相关规定。 4.2.2.2其他稳性定试验 公司根据自身的需求以及相关法规的要求，还需进行的其他的一些稳定性试验。比如以下这些情况: ?中间产品或待包装产品放置时间研究中的稳定性试验。 ?变更(如工艺条件变更、生产设备变更和原辅料变更)研究中的稳定性试验。 ?验证(如运输条件的验证)中的稳定性试验。 ?支持偏差或OOS调查的稳定性试验。 ?长期试验。 ?加速试验。 4.2.3依据是否需要将稳定性试验方案和报告递交给权威机构，将稳定性试验分为以下两类:承诺稳定性试验和非承诺稳定性试验。 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 编号: 题目: SMP QC1019-1 药品稳定性试验管理规程 部门: 共 8 页 修订号:2 质控部 第 3 页 4.2.3.1承诺稳定性试验 这类稳定性试验一般是相关法规要求药品生产企业承诺权威机构(比如药监部门)进行的， 并且要将稳定性试验方案和报告递交给权威机构以进行备案或者审批的，针对已经获得上 市资格的药品品种及其相关物料或者产品的一种药品稳定性试验，比如以下一些情况: ?原料药和药品制剂转移到商业生产的研究中的稳定性试验。 ?需要向药监部门提出补充申请的重大变更(比如改变国内生产药品制剂的原料药产地)研究中的稳定性试验。 4.2.3.2非承诺稳定性试验 指承诺稳定性试验之外的其他稳定性试验。 4.3稳定性试验的基本流程及相关规定 4.3.1药品稳定性试验的基本流程一般包括:稳定性试验设计、试验样品的贮存、试验样品的提取、试验样品的分析、试验数据的评估及分析。 所有稳定性试验都必须满足以下的几个要求: ?试验需遵循“具体问题具体分析”的基本原则。根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、中间体和剂型的特点、具体的处方和工艺进行试验设计。 ?必须按照实施中的相关法规的相关要求进行。相关法规至少包括:《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》。 ?必须符合实施中的相关指南的相关要求。这些指南至少包括:《中华人民共和国药典》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》和《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》。 4.3.2所有的稳定性试验设计都必须有对应的稳定性试验方案，稳定性试验方案是稳定性 试验设计的直接和全部体现。所有的稳定性试验方案必须满足以下要求: ?所有方案都必须有方案编号，编号的规则为:YH-ST-**×××，其中“YH”是公司名称中“亿华”的拼音缩写。“ST” 是稳定性试验的英文名称的缩写。“**”是指方案被批 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 编号: 题目: SMP QC1019-1 药品稳定性试验管理规程 部门: 共 8 页 修订号:2 质控部 第 4 页 准实施的年份 ，以两位阿拉伯数字表示。“×××”是方案的流水号，从001开始，按照 方案被批准时间的先后顺序依次排序。例如，YH-ST-14001，即表示:“南京亿华药业有公 司于2014年批准的第一个稳定性试验方案”。 ?在具体的稳定性试验方案中，必须明确地规定整个试验过程中所涉及的各方面的内容。包括试验的目的、相关的要求、方法、标准、试验、所使用的设备和必要的记录模板等等。本规程中对这些方面的一些基本要求详见本条目之后的相关规定，在设计具体的稳 定性试验方案时必须考虑这些基本要求。 ?稳定性试验方案由QC负责起草，方案必须得到必要的审批后才能实施。必要的审批至少包括:QC主管及相关部门主管的审核和签字证明、质量部经理的审批和签字证明。 ?稳定性试验中的所有活动都必须按照对应的已经批准的稳定性试验方案进行。 ?稳定性试验方案可以分为完全设计方案和简化设计方案两类，二者的定义参见本规程中条目4.1.5和4.1.6。简化设计方案的制定必须参照ICH Q1D中的相关要求进行，超出规程SMP QC1019-2规定之外的简化设计，必须在相应的试验方案中说明简化设计的依据，以确保简化设计方案的科学性。 4.3.3试验样品的贮存 4.3.3.1样品来源的批次 所选的批次必须具有代表性，批次的数量能够提供足够的试验数据。 4.3.3.2样品的贮存数量 在确定样品的贮存数量时，除非有充分的理由，否则必须保证按照既定的试验方案进行的所有检测至少能够完成两次。这些理由需在相应的稳定性试验方案中说明。 4.3.3.3样品贮存时的包装形式 需与对应物料或产品所拟定的或者既定的包装形式一致，如果不一致，需保证所采用的包装形式有足够的代表性。例如，针对市售包装产品的持续稳定性考察，样品的包装形式至 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 编号: 题目: SMP QC1019-1 药品稳定性试验管理规程 部门: 共 8 页 修订号:2 质控部 第 5 页 少需要与最小市售包装一致。 4.3.3.4贮存样品的标识 所有贮存的样品都必须有适当的标识，以标明其基础信息和避免混淆。必要时，可以以不同的标识颜色或者其他有效方式来区分不同的贮存条件。这些基础信息包括但不限于这些内容:试验方案编号、样品的贮存条件、样品的名称、样品的批号、负责人。 4.3.3.5样品贮存前的取样和样品的入库 需参照规程SOP QA1001中的相关要求对取样活动进行规定。任何样品放入贮存设备时都 必须有相应的入库记录。 4.3.3.6样品的贮存条件与贮存设备 ?样品的贮存条件与对应物料或产品所拟定的或者既定的实际贮存条件需尽可能的一样，使用与实际贮存条件不同的样品贮存条件时，需要评估这种替代条件的代表性，以保证稳定性试验结果的代表性。 ?需按照相关规程的要求对贮存设备进行操作和管理，以确保其能够提供符合要求的贮存条件。 4.3.4样品的提取 4.3.4.1需参照规程SOP QA1001中的相关要求在稳定性试验方案中对取样活动进行规定。 4.3.4.2需按照已确定的试验时间点提取样品，样品提取的实际时间需尽量的与既定的试验时间点一致。如果允许样品提取时间点对既定的试验时间点的偏差，在稳定性试验方案中需要明确规定这种偏差所允许的范围。一般而言，如果方案中所规定的试验时间点的间隔为一年或者大于一年，则这种偏差控制在一个月的范围内都是可以接受的;如果所规定的试验时间点间隔较小，则这种偏差所允许的范围必须适当减小;对于有效期结束当月的试验时间点，需严格按照既定的时间进行样品的提取。 4.3.4.3从恒温恒湿或其他异于室温环境的条件中提取出的样品，如果在检验之前还需要进行一定时间的贮存，需要有相关的评估以确定合适的贮存条件和时间期限。 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 编号: 题目: SMP QC1019-1 药品稳定性试验管理规程 部门: 共 8 页 修订号:2 质控部 第 6 页 4.3.4.4从贮存设备中提取样品时必须有相应的出库记录。 4.3.5样品的分析 4.3.5.1试验时间点的设计 试验时间点应基于对药品性质的认识和对稳定性趋势评价的要求而设置。比如在持续稳定性考察中，试验时间点在总体上需涵盖所规定的有效期，中间取样点的设置要考虑药品稳定性特点和剂型特点。 4.3.5.2稳定性试验考察的项目 应选择在药品保存期内易于变化并可能影响到药品质量、安全性和有效性的项目作为稳定 性试验考察的项目。 4.3.6试验数据的评估及分析 应参照ICH Q1E中的相关规定对稳定性试验所获得的数据进行必要的评估和分析。 4.3.7记录与报告 4.3.7.1需对稳定性试验相关的过程和试验所得到的数据进行必要的记录。 4.3.7.2本公司所开展的涉及本规程的所有稳定性试验的概况均需被填写在记录表格《稳定性试验一览表》中(见附件1)。关于该表格填写的一些要求规定如下: ?由QC主管负责填写。 ?以试验方案被批准实施的日期的先后顺序排列序号，同一年度的统一排序，不同年度的分开排序。记录时，不同年份的信息之间需留有适当空格以示区分。 4.3.7.3稳定性试验的操作完成后，试验负责人需根据所获得的试验数据和其他相关信息撰写稳定性试验报告。所有的稳定性试验报告需至少满足以下的要求: ?必须包含稳定性试验过程中收集到的所有必要信息。如果这些信息不是直接存在于报告中的，必须在报告中说明信息的存在之处。 ?报告中必须包含必要的数据分析和明确的试验结论。 ?某一阶段的试验完成后，稳定性试验报告需及时撰写和更新，直至完成最终的报告。 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 编号: 题目: SMP QC1019-1 药品稳定性试验管理规程 部门: 共 8 页 修订号:2 质控部 第 7 页 ?最终的稳定性试验报告必须得到质量部经理的审批。 ?稳定性试验报告需与稳定性试验方案归档在一起并长期保存。 4.4.其他规定相关规定 4.4.1需按照SMP QC和SOP QC系列规程的相关要求进行试验操作。 4.4.2稳定性试验相关的记录及对这些记录的管理需按照规程SMP WM1006和SMP WM1016的相关要求进行。 4.4.3需按照SOP ES和SMP EM系列规程对相关设备进行操作和管理。 4.4.4与稳定性试验相关的仪器和方法等硬件和软件都必须按照SMP VM1系列规程的要求进行确认和验证。 4.4.5需按照规程SMP QA1010和SMP QA1021的要求对相关的偏差和OOS进行管理。 4.4.6需按照规程SMP QA1019的要求对相关的变更活动进行管理。 4.4.7需按照规程SMP QA1015的要求对所有已经完成的稳定性试验进行定期的回顾。 4.4.8加速试验 此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40??2?，相对湿度75%?5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度?2?，相对湿度?5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30??2?，相对湿度65%?5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。 对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4,8?)内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25??2?，相对湿度60%?10%的条件下进行，时间为6个月。 标 准 管 理 程 序 STANDARD MANAGING PROCEDURE 编号: 题目: SMP QC1019-1 药品稳定性试验管理规程 部门: 共 8 页 修订号:2 质控部 第 8 页 乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片 及泡腾颗粒宜直接采用温度30??2?、相对湿度65%?5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。 对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼、用制剂容器等，则应在温度40??2?、相对湿度25%?5%的条件(可用CHCOOK?1.5H2O饱和溶液)进行试验。 3 4.4.9长期试验 长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品3批，市售包装，在温度25??2?，相对湿度60%?10%的条件下放置12个月或在温度30??2?，相对湿度65%?5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究这决定。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6??2?的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。 4.5附件 附件1:《稳定性试验情况一览表》 附件1 记录受控编号: 稳定性试验情况一览表 序号 方案编号 方案批准日期 报告批准日期 备注 SMP QC1019 B.16.07.01