慢性粒细胞白血病

null 慢性粒细胞白血病 Chronic myelocytic leukemia 慢性粒细胞白血病 Chronic myelocytic leukemia慢性粒细胞白血病 (chronic myelocytic leukemia， CML)慢性粒细胞白血病 (chronic myelocytic leukemia， CML)定义： 一种发生在骨髓早期干细胞（多能造血干细胞））恶性克隆性骨髓增殖性疾病(MPD)，主要累及髓系，外周血粒细胞明显增多并有不成熟性（幼粒细胞）；在受累的细胞中可找到ph染色体和BCR-ABL融合基因。病情发展慢，脾脏明显肿大。病程经历慢性期（CP），加速期(AP)、最终急变期(BP)。慢性粒细胞白血病(CML)慢性粒细胞白血病(CML) 分三期：慢性期、加速期、急变期 造血干细胞恶性克隆性疾病白细胞计数增高 可见各阶段 粒细胞 以中晚阶段为主脾脏明显增大 甚至巨脾90%以上存在 Ph′染色体 和BCR/ABL 融合基因 null慢性期 早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重等 腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛 50%肝轻至中度肿大 胸骨中下段压痛阳性 白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓 【临床现】null加速期 不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及 脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效。 急变期 CML的终末期，临床表现与AL相似， 多为急粒变，20%-30%为急淋变， 偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。 预后极差 null1、血象 ① WBC：计数明显增高，可达（10-200）109L或更高， 中性粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、 晚幼、杆状核粒细胞增多为主； 原始和早幼粒细胞5％（加速期及急变期原始细胞增多） 嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性 ② RBC：慢性期正常或轻度减少，加速及急变期 ③ PLT：慢性期正常或，急变期【实验室和辅助检查】分期分期慢性期（稳定期）：1~4年 加速期（增殖期）：数月~数年 急性变期（终末期）：数月nullnull2、骨髓象： 慢性期 增生明显至极度活跃 以粒系为主，粒/红比例明显增高 中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多 原粒10％ 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 红系相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效 时活性可增高，复发时又下降 骨髓活检：不同程度骨髓纤维化 加速期 原粒＋早幼粒细胞数值介于慢性期和急变期之间 急变期 原粒＋早幼粒细胞≥30％ CML血象 CML血象CML骨髓象nullnullnullnullnull3、细胞遗传学及分子生物学改变 90％以上CML患者细胞中出现Ph′染色体（小的22号 染色体），显带分析为ｔ(9;22) (q34；q11) RT-PCR检查：BCR-ABL融合基因（+） 5％CML BCRABL融合基因阳性，Ph′染色体阴性。 Ph染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是 确定诊断的依据 加速及急变期易有附加染色体的异常 4、血液生化 尿酸 LDH 溶菌酶nullCML的分子病理基础：Ph 染色体和 bcr-abl 基因FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE TYROSINE KINASE ACTIVITYbcr-ablbcrPhiladelphia Chromosome (or 22q-)Chromosome 9 q+ablChromosome 9Chromosome 22表达P210bcr/abl融合蛋白很强的酪氨酸激酶活性HSC增殖失控，凋亡受阻，粘附缺陷，正常造血受抑制nullP210bcr-abl（强酪氨酸激酶活性）作用﹡造血干/祖细胞增殖失控/自主生长 ﹡抗凋亡 ﹡黏附缺陷-血细胞提前释放至循环BM增生极度活跃 肝脾肿大WBC/PLT/RBC vnull1.白细胞持续增高 2.脾大 3.典型的血象和骨髓象改变 4.NAP↓ 5.Ph′染色体 6.BCR-ABL融合基因【诊断和鉴别诊断】诊断依据null 国际骨髓移植登记组对CML分期 分 期临床表现 慢性期 无明显症状 无加速期或急变期特点 加速期 常规治疗下难以控制白细胞数／需加大剂量／停药间期缩短 白细胞倍增时间小于5天 骨髓或血中原粒细胞≥10％ 骨髓或血中原粒细胞＋早幼粒细胞≥20％ 血中嗜碱性粒细胞＋嗜酸性粒细胞≥20％ 常规治疗后贫血或血小板减少不改善 持续性血小板数增高 附加染色体异常（涉及新的克隆） 脾进行性肿大 发生绿色瘤或骨髓纤维化 急变期 骨髓或血中原粒细胞＋早幼粒细胞≥30％ null【鉴别诊断】一、 Ph′染色体阳性的其他白血病 Ph′染色体阳性急淋 无慢性期的CML急淋变 临床表现 中度脾肿大 脾肿大更明显 Ph′染色体 缓解时消失 难以削减 复发时再现 BCR基因断裂点 50％在M-BCR上游 M-BCR 蛋白产物为P190 蛋白产物为P210 null 类白 慢粒 原发病 感染、恶性肿瘤等 无 脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾） WBC 很少＞50109/L 可＞100109/L 中毒颗粒 常有 常无 嗜酸嗜碱细胞 正常 增多 NAP 强阳性 活性↓ Ph （-） （+） 治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解二、类白血病反应null相似处：脾大、血象中WBC ，出现幼粒细胞 鉴别点： 多数WBC＜30109/L NAP阳性 Ph染色体（-） 骨髓纤维化改变： 外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性 三、骨髓纤维化null治 疗化学治疗干 扰 素伊马替尼异基因造血干细胞移植治疗原则 着重于慢性期的治疗， 力争分子水平的缓解和治愈慢 性 期null CML疗效评估指标 血液学完全缓解（HCR）： 血象、骨髓象恢复正常 细胞遗传学缓解显著细胞遗传学缓解（MCyR）： 骨髓Ph阳性细胞＜35％完全细胞遗传学缓解（CCyR): 骨髓Ph阳性细胞为0 分子生物学缓解完全分子学缓解（CMoR): BCR/ABL转录本定量阴性主要分子学缓解（MMoR) BCR/ABL较治疗前基数下降≥3lognull(一）化学治疗 1.羟基脲 首选化疗药 是S期特异性抑制DNA合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。 2.白消安（马利兰） 烷化剂,作用于早期祖细胞 2－3周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-4周 WBC20109 L时减半量, WBC10109 L时停药 副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制 目前很少应用只能达到血液学缓解，不改变生存期(40个月左右)null3.靛玉红 从当归芦荟丸主要成分青黛中提取 用药20-40天白细胞下降 副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等 4.小剂量阿糖胞苷 15-30mg/m2.d IVD/IH，连用10天 常与干扰素合用 少数Ph′（＋）细胞↓,甚或转阴 nullα干扰素（IFN-α）用法： 300-500万U IH 每周3-7次，持续一年或更长 常与羟基脲、小剂量Ara-C、HHT合用 疗效： 血液学完全缓解（HCR):50-70% 细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%。 对加速期和急变期的患者无效 副作用：发热、流感样症状（二）生物治疗null甲磺酸伊马替尼（格(三）甲磺酸伊马替尼（格列卫） 是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物 与ABL酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合 　　　　　　　 竞争　↓ 阻断 ATP与ABL结合 抑制 ↓ ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移 至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程 ↓ 预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递 还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-KitBcr-Abl的信号转导ATPBcr-Abl的信号转导激酶结构域通过磷酸化激活底物蛋白如PI3激酶 激活的底物启动细胞增殖和生存中信号级联反应Bcr-Abl甲磺酸伊马替尼：作用机制甲磺酸伊马替尼：作用机制甲磺酸伊马替尼占据了Abl激酶结构域中的ATP结合位点 这阻止了底物磷酸化和信号转导 信号的缺失抑制了增殖和存活Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.null适用症： Ph′(BCR-ABL)阳性的慢性期、加速期、急变期CML　 方 法： 慢性期 400mg/d 急变期和加速期 600-800mg/d 疗 效： 慢性期 初治 HCR 98%；CyR 83%； MoR 68% 干扰素治疗失败者HCR 95%； CyR 60%； MoR 41% BCL-ABL融合基因转阴 7% 副作用： 中性粒细胞↓、血小板↓ 恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、肌痛 问 ： 维持用药时间、如何克服耐药nullKantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. N Engl J Med. 2002;346:645-652 Talpaz M, Silver RT, Drucker BJ, et al. Blood. 2002;99:3530-3539 Data on file. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 越早应用格列卫细胞遗传学缓解率越高!null异基因造血干细胞移植（AllOSCT）是唯一能治愈CML的方法 时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行 条件：HLA相胞或无关供者，45岁以下 疗效：HLA相合同胞3-5年无病生存率达60-80% 无关供者3-5年无病生存率达35-57% 风险：风险评估积分≤2分者，移植相关死亡率≤31％， 可作为一线治疗 风险评估积分≥3分者，可先行伊马替尼治疗， 无效时再考虑AllOSCT 非清髓性造血干细胞移植—年龄较大，不适和常规移植。 自体移植—少数可获得短暂细胞学缓解，存活期长于常规化疗者（四）骨髓移植null偶用于伴有腹胀的巨脾以缓解症状，不改变病程（五） 脾放射null按AL化疗：缓解率低，缓解期短 取慢性期骨髓低温保存，作为急变时自体骨髓移植用 再次进入慢性期维持时间短，多不超过3个月（六） CML急变的治疗null预 后 中位生存期约39-47个月 5年生存率为25%-35% 8年生存率为8%-17% 影响预后的主要因素： ①老年、巨脾、白细胞数过高、血小板 数过高或低于正常，附加染色体异常 ②治疗方式 null See you next time