再生障碍性贫血

nullnullnull概述 概述 定义 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。 临床现 贫血、出血、感染 分型 重型（SAA）、非重型（NSAA） 国内： 急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I） 慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II）、 慢性型 按病因分类 按病因分类 先天性（遗传性） Fanconi(FA)贫血、家族性增生低下性贫血、胰功能不全性AA。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 后天性（获得性） 继发性（诱因明确） 原发性（诱因不明确） 造血干细胞缺陷型 造血微环境异常型 免疫功能异常型 病因病因病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19 化学因素： 药物：抗生素、抗肿瘤 苯 杀虫剂 放射因素发 病 机 制 Pathogenesis发 病 机 制 Pathogenesis1.造血干（祖）细胞缺陷： 包括质和量的改变。种子 2.造血微环境受损： 土壤 3.免疫调节机制紊乱：虫子(主要发病机制) NK，IL-3，TNF，IFN↑；Th/Ts↓。发病机制 发病机制 造血干（祖）细胞内在的缺陷 (种子） 包括量和质的异常。CD34+↓其CD34+具有 自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力↓，对造血生长因子（HGFS）反应差 。 造血微环境缺陷（土壤） 造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功发病机制发病机制免疫异常（虫子） 骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN-γ TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。 多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。null造血干细胞质、量异常HSC、HPS HSC过度凋亡免疫异常造血微环境异常造血抑制因子↑T细胞增殖、分化抑制致病因素造血衰竭null感染出血肝、脾及淋巴结不大贫血 临床表现临床表现临 床 表 现 Clinical presentations临 床 表 现 Clinical presentations1.重型再生障碍性贫血 起病急，以感染和出血为主要表现，贫血呈进行性加重。死亡原因多为脑出血和严重感染。 2.慢性再生障碍性贫血 起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表现，感染及出血较轻。实 验 室 检 查 Laboratory tests实 验 室 检 查 Laboratory tests一、血象： 全血细胞减少，三种细胞减少程度不一定平行，无幼稚细胞，网织红细胞计数降低。 SAA减少程度更严重： Ret ＜0.005，绝对值＜15×109/L； 中性粒细胞＜0.5 ×109/L； Plt＜20 ×109/L。 NSAA：全血细胞减少，但达不到SAA的程度。nullBlood smear, May-Giemsa stain, x400nullBlood smear, May-Giemsa stain, x1000 null二、骨髓检查（确诊手段，强调多部位骨穿+活检） 造血组织呈向心性萎缩。 　肉眼观：穿刺稀薄，油滴增多(肥得流油) 细胞学：一片荒凉，杂草丛生。 骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到局灶性的增生灶，但巨核细胞减少或缺如(再障骨髓必须有的改变)。null组织嗜碱细胞null组织嗜碱细胞nullnullnull 骨髓病理学：造血组织均匀减少 骨髓病理组织诊断价值优于涂片法 主要病变 红髓造血细胞少于正常半数，脂肪组织比 例增多，巨核细胞不见。 正常造血组织（ 50.3％） 急性再障：几乎全成脂肪髓，造血面积＜2.4％ 慢性再障多＜25％。nullBone marrow smear, May-Giemsa stain, x400Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x100null 骨小梁null三、发病机制检查三、发病机制检查减低：CD4 +细胞：CD8 +细胞比值。 增高：Th1:Th2型T细胞比值、CD8 + T 抑制细 胞 、CD25 + T细胞、γδ TCR + T细胞 比例、血清IL-2、IFN-γ 、TNF水平。 骨髓细胞染色体核型：正常。 铁染色：贮存铁增多。 NAP染色：强阳性。 溶血检查：均阴性。诊 断 与 鉴 别 诊 断 Diagnosis and Differential diagnosis诊 断 与 鉴 别 诊 断 Diagnosis and Differential diagnosis诊断要点： 确定AA 1.有全血细胞减少，Ret<0.01，淋巴细胞比例升高；外周血无幼稚细胞。 2.一般无肝脾肿大。 3.骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例相对增高，可有局灶性增生，必须有巨核细胞明显减少或缺如。骨髓活检造血组织均匀减少。 4. 能除外其他全血细胞减少的疾病。(PNH，MDS，急性造血功能停滞，MH，MF等）。 5.一般抗贫血药物治疗无效。诊 断 与 鉴 别 诊 断诊 断 与 鉴 别 诊 断确定分型 SAA-Ⅰ(AAA)的诊断标准： 1.网织红细胞绝对值＜15×109/L。 2.中性粒细胞绝对值＜0.5 ×109/L。 3.血小板计数＜20 ×109/L。 4．骨髓增生广泛重度减低。 SAA-I的中性粒细胞绝对值＜0.2×109/L ，则为极重型再障（VSAA）nullSAA－Ⅱ诊断标准： CAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达到SAA－Ⅰ的诊断标准。 临床上可以见到一个变化过程。 从慢 急null再生障碍性贫血（Aplastic anemia,AA)诊 断 与 鉴 别 诊 断诊 断 与 鉴 别 诊 断鉴别诊断： 1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 2.骨髓增生异常综合征（M D S） 3.急性造血功能停滞 4.急性白血病（AL） 5.免疫相关性全血细胞减少 6.恶性组织细胞增生病(MH) 鉴别诊断 鉴别诊断 PNH 1、相同点： ①全血细胞↓ ②可呈骨髓增生低下 ③可无血红蛋白尿的发作 2、不同点： ①典型者有血红蛋白尿发作史 ②溶血试验阳性：酸溶血(Ham)试验，蛇毒因子试验，尿含铁血黄素(Rou`s)试验均为阳性。 ③外周血或骨髓可发现CD55 – 、CD59–细胞增多。AA和PNH可相互转化。 PNH-AA综合征。 nullnull尿含铁血黄素试验(Rou`s test)阳性诊 断 与 鉴 别 诊 断诊 断 与 鉴 别 诊 断2.骨髓增生异常综合征（M D S） 1、相同点：①全血细胞↓ ②网织红可↓ 2、不同点：①病态造血 ②幼RBC糖原染色（+） ③染色体核型异常nullnullnull注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。 null3．急性造血功能停滞： 1、相同点：与SAA-I相似 2、不同点： ①常在溶血.感染或接触某些毒物时发生 ②骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 ③积极支持治疗下,常于一个月内恢复鉴别诊断鉴别诊断急性白血病（AL）： 1、相同点：全血细胞↓ 2、不同点：①骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单） 增多 ②染色体异常null奥尔(Auer)氏体null5．免疫相关性全血细胞减少： 不同点： ①前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼 稚细胞有自身抗体 ②网织红不↑/↓ ③骨髓中易见到“红系造血岛” ④T辅助细胞Ⅱ、CD5+ B细胞增多,血清 IL-4和IL-10增高 ⑤激素或丙球疗效较好 确诊：骨髓单个核细胞Coombs test 阳性。　　 诊 断 与 鉴 别 诊 断诊 断 与 鉴 别 诊 断6.恶性组织细胞增生病 1、相同点：全血细胞减少及其相应表现 2、不同点：①非感染性高热 ②黄疸 ③骨髓中可找到异常组织细胞nullnullnull7．Fanconi aneimia 又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾病 1、相同点： 可全血细胞减少 2、不同点： ①伴发育异常；皮肤色素沉着,骨骼畸形,器官发育不全。 ②可发现Fanconi基因 治疗Treatment 要有耐心治疗Treatment 要有耐心 再障治疗后骨髓造血功能恢复正常的指标：血小板正常。 一、去除病因：不再与有害物质接触。 二、支持及对症治疗。 三、针对发病机制的治疗。 四、造血干细胞移植。 五、改善骨髓微环境 六、中医中药治疗 治疗 支持治疗 保护 预防感染、防止出血、杜绝接触 危险因素、心理 对症治疗 纠正贫血 控制出血 控制感染 护肝治疗null对症治疗： 1．纠正贫血：输浓缩红细胞（Hb＜60g/L)， 严格掌握适应症，防止继发性血色病。 2．控制出血： 止血药物：止血敏、EACE、PAMBA 泌尿生殖系统出血时抗纤溶药慎用。 血小板输注： 严重出血及PLT＜20×109/L （最好HLA配型相配） 血浆、凝血因子。null3．控制感染：合理选用抗生素 ．怀疑感染时作药敏试验，寻找敏 感抗生素 ．首先应用强烈广谱抗生素，然后根据药敏试验应用抗生素。 ．注意二重感染，真菌感染防治。 4．护肝治疗。治 疗治 疗针对发病机制的治疗 (一) 免疫抑制治疗 (二) 促进造血 针对发病机制的治疗针对发病机制的治疗一、免疫治疗 1、抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG），主要用于SAA，皮试 马：ALG 10～15mg/(kg.d) ×5天 免：ALG 3～5mg/(kg.d) ×5天 注：静脉滴注ATG不宜太快，小剂量维持滴12 ～16小时，可与环胞素合用 2、环胞素 适应全部AA，6mg(kg.d) ×1年 注：使用时要个体化，及时调整剂量 3、CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMF），环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗SAA二、促造血治疗二、促造血治疗雄激素——适用于全部AA 司坦唑醇（康力龙）2mg tid. 十一丙酸睾酮（安雄） 40～80mg tid. 造血生长因素——适用全部AA，特别是SAA 粒-单系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.d 促红细胞生成素（EPO）50～100u/(kg.d) 同种异基因造血干细胞移植 治愈 <40岁，无感染及其他并发症，有合适的HLA相合的供者。null 五、改善骨髓微循环 主要用于慢性再障。 硝酸士的宁，一叶秋碱，654-2等。 六、中药: 合用再障生血片、复方皂矾丸、 血宝等。null治 疗支持治疗环孢素，雄激素ATG或ALG异基因造血干细胞移植要有耐心null