如何把握中枢性性早熟诊断和治疗中的核心问题[1]

中华 儿科杂志 2009年 6月第 47卷第 6期 Chin J Pediatr，June 2009，Vo1．47，No．6 如何把握中枢性性早熟诊断和治疗中的核心问题 杜敏联 《中枢性(真性)性早熟诊治指南》(以下简称指南)发表 迄今已近一年半⋯ ，它对中枢性 (真性)性早熟的诊治 起了一定作用。现分析和解释《指南》中主要问题的制定依 据，希望对临床医生诊治工作有所帮助。 一 、性早熟的年龄界限的界定 指南应用了国际上传统的性早熟界定年龄，即女孩在 8 岁前，男孩在 9岁前呈现第二性征为早发育。鉴于青春发育 年龄全球性年代提前的趋势，美 国在 1997年根据其全国青 春发育调查 的结果，曾建议将女孩性早熟 的界定年龄前 移 J，但是世界各国按其本国的相关调查结果 ，未能与之取 得共识。为使我国的界定年龄更合理，中华医学会儿科学分 会内分泌遗传代谢学组在 2003—2005年组织了在中国大陆 包括了华东、华南 、华西 、华北和华中的 9个省会城市 3～ 19．8岁的男 、女各 2万儿童青少年青春发育和体格生长的 普查。结果显示，女孩乳房开始发育中位年龄是 9．2岁，第 l0百分位7．72岁，男孩睾丸开始大于 4 ml的中位年龄是 10．55岁，第 10百分位 8．8岁 。据此 ，国内目前仍宜沿用 传统的性早熟界定年龄。 二、中枢性性早熟(CPP)的诊断 指南指出：“诊断是综合的，核心问题是需符合为 GnRH 依赖性 ，临床随访性征进展呈进行性有重要意义”。GnRH 依赖性的依据，主要是促性腺激素升高至青春期水平 ，有性 腺的发育增大 (用 B超显示 的卵巢 和触诊所及 的睾丸判 断)，副性征的发育和骨龄是无特异性的。由于发育期 、检测 试剂 、方法等的差异 ，有时可使 LH、FSH激发值在模棱两可 的状态；此时，结合 B超测得的卵巢总容积和卵泡大小可帮 助诊断。但是需注意，小儿卵巢的 B超观察结果受影像学医 师技术和经验的影响甚大。故指南 中强调了综合判断和临 床随访的重要性，当诊断不明朗时，对发育的乳房不应急于 应用药物去抑制(包括中药)，这样反而掩盖了病情的真相。 如果是真性性早熟，其性征的改变必然是进行性 的，临床随 访和必要 时重复相关检查 町明确诊断，但需 与家长详细 交代。 三 、GnRH类似物治疗的选择指征 1．GnRH类 似 物治疗 的选 择指 征 与改善成 年身 高 (FAH)疗效的关系：GnRH类似物(GnRHa)缓释剂型应用于 CPP治疗至今 已有近 25年的历史。GnRHa能改善 FAH主 要的关键在于开始治疗时指征选择恰当。骨龄≤11岁的女 DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1310．2009．06．009 作者单位：510080广州，中山大学附属第 一医院儿科 · 433 - ． 指 南 解 读 ． 性患儿 ，至少 2年的疗程可使 FAH较开始治疗时预测 的 FAH提升5 em左右 ；单个中心、有对照的大样本研究结 果显示，在以上范围内，发病年龄大于或小于7岁者 FAH无 显著差异 。2007年美 国 Lawson Wilkins儿科内分泌学会 和欧洲儿科内分泌学会的专家举行了有关CPP应用 GnRHa 共识的研讨会，与会专家的共识也肯定了开始治疗时骨龄与 FAH改善的关系，但认为如开始治疗年龄小于 6岁，尤其是 小于 5岁，FAH显著为好 。对群体而言 ，大部分患儿治疗 后的 FAH可以达到和超过遗传身高，但存在显著的个体差 异；差异取决于受治个体开始治疗的年龄、骨龄、身高、个体 的生长潜能(遗传和后天 因素)。需注意的是，对于 8岁以 后开始青春发育的女孩(已不属性早熟)选择 GnRHa治疗尤 应慎重，虽然对有骨龄明显提前者应用 GnRHa不属反指征 ， 但对这些孩子可影响疗效和预测 FAH的因素更多 J。还需 强调，除改善 FAH外 ，GnRHa应用还需具体权衡家长和 (或)患儿对 FAH的关注程度以及家长和(或)患儿的心理 状态(家长过度的忧虑 ，患儿对早初潮难以应对等) J。 2．为改善 FAH应用 GnRHa治疗的选择指征的解释：指 南选择指征的制定依据是针对了青春期生长规律的调控机 制和国内外已有的 GnRHa治疗经验和共识。指南中提出了 选择的原则是“为达改善 FAH 目的，适用指征为对生长潜能 明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿”。因此关键是理 解生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能两大概念。 生长潜能是指先天 (遗传 )赋予的固有的生长能力 ，骨 生长和生长相关的内分泌激素的调控状态。青春期对 FAH 的贡献 ，男孩为 18％、女孩为 15％。骨生长板的“程序性”老 化(sensoenoe)的近代概念有助解读青春期的生长 。每个 前软骨细胞只具备 固有限度的增殖能力 (finite eapacty)；软 骨细胞的增殖使长骨延长的同时也消耗了其固有的增殖力。 骨龄是生长板生长潜能的临床判断指标；增殖率下降和骨化 是生长板老化的组织学改变，临床表现则为骨龄增长和生长 速度逐步变慢。当软骨增殖能力完全耗竭，生长板完全骨 化，生长亦随之停止，继之才是骨骺融合 。 青春期有线性生 长突增 (PHV)是人类所特有。在性激 素的作用下 PHV开始，并伴有骨龄增长的加速，在线性生长 加速的同时伴随了生长板软骨增殖能力的消耗，故此加速有 部分是以骨龄增长为“代价”的。以上构成了青春期特有的 生长模式：加速-减速一停止生长。生长速度达峰时是值骨龄 增长最大减速时(骨增殖能力下降)。此线性生长和骨龄增 长的交叉点在男、女孩分别为 13岁和 11岁 。男，女孩分 别在骨龄 15岁和 13岁时生长速度减至 ≤4 em／年。生长板 · 434· 中华儿科杂志2009年6月第47卷第 6期 Chin J Pediatr，June 2009，Vo1．47，No．6 增殖．骨龄增长的基础和临床的联系，说明了骨龄是对青春 期生长潜能评估必具和最重要的指标。 剩余生长潜能是指某个体在某个特定的骨龄时，其生长 已完成了FAH的多少比例；它同样也可用骨龄判断，这就是 骨龄得以成为预测成年身高的原理。发育学创始人 Tanner 早期的研究 已证实在青春后期生长与骨龄增长呈负性关 系 ¨。我们的纵向观察证实，在 PHV当年生长速度 8．4± 1．04 era／年(与北美儿童近似 )，其后第 1年下降至 6．2-i- 1．9 cm／年，而第 2年则回落至青春前期的生长速度或更低 (4．1-i-2．0 cm／年)，14岁后生长速度≤2 cm／年 。 3．骨生长／成熟平衡的概念与 CPP治疗 ：性早熟患儿因 生长板过早的性激素暴露 (尤其是雌激素)，使其增殖 (成 熟)加速，使骨生长／成熟呈负平衡(骨龄超越年龄)，生长潜 能因此减损，使 FAH达不到遗传身高。GnRHa能改善 FAH 是经抑制了骨龄增长来实现骨生长／成熟正平衡的；因此 ，其 前提必须是该个体还具备剩余生长潜能。骨龄 1 1岁时男、 女孩身高分别达到了最终身高的 80％和90％，而至13岁时 则分别达到了终身高的87．7％和96．7％。此时骨生长板的 增殖能力大部分已耗竭，GnRHa能抑制骨龄的增长，经抑制 骨龄去“获取”增加 FAH的途径已不能实现生K／成熟正平 衡的目标。为此，指南制定了骨龄女孩在 ≥12．5岁，男孩≥ 13．5岁是不宜应用 GnRHa的指征(较国际相比已经是较保 守的界限)，此时单独应用 GnRHa治疗 已几乎不能改善 FAH。此外，即使在接受治疗中的患儿，达此骨龄时，再延长 GnRHa疗程亦不可能使 FAH获进一步改善 ’ ；为此 ，指南 也把此定为应停止 GnRHa治疗的界限。 四、对 GnRHa治疗中生长减速的理解 GnRHa治疗可使受治者生长减速已共知。但有些医生 不管患儿的骨龄如何，都对家长说 ，GnRHa应用后会“抑制” 生长，必须与生长激素联用；这是对生长减速不全面的理解。 生长减速的可能机制尽管目前还未完全明确，但是从已 有的研究文献的复习，我们可以对生长减速作如下的理解。 1．GnRHa治疗后生长减速时促生长素轴的改变 ：已有 研究结果显示，CPP患儿在 GnRHa治疗后的生长减速与循 环中生长激素．胰岛素样生长因子(GH—IGF一1)相应水平并无 直接联系。有发现治疗后 GH 自发分泌的平均值和 GH激 发值降低，伴生长激素结合蛋白浓度升高 。 ，但这些改变 与生长速度及预测 FAH无相关性 。也有相反研究结果， GnRHa治疗后 GH分泌量与治疗前比无改变，均在正常范围 内口 _l 8l。青春期血循环中 IGF．1及其结合蛋白(IGFBP)水 平的升高是缘于性激素的诱导，但 IGF轴一旦激活是不 呵逆 的。在 GnRHa治疗后血 IGF一1和 IGFBP-3水平并不因为性 激素受抑而有相应的显著下降，其水平与生长速度无相 关性 。 2．生长减速和生长板 ：既然生长速度与血循环中 GH- IGF水平无明确关系，使我们还得回到生长板。生长板 卜有 雌激素受体、GH受体和 IGF-1mRNA的表达，有 GH和 IGF一1 的自分泌、旁分泌和胞内分泌的调控。软骨细胞增殖与雌激 素直接作用有关，IGF一1则涉及软骨细胞的增大和发育完善。 此外，生长板 还受 IGF一1以外 的生长调控 因子，如 EGF／ TGFct的调控，GnRHa能使这些因子的受体降调节和抑制其 受体后信号传导 。 青春期 PHV开始时伴骨龄增长加速与性激素增高有 关。对女孩而言，在骨龄 <11岁开始治疗，尤其是 8岁前， 其生长板还有较好的生长潜能，此时接受 GnRHa治疗后 ，性 激素合成、分泌受抑 ，于是生长速度“下降”。这种“减速”是 性激素的作用撤除后 ，患儿回到了青春发育前的生长状态 (软骨细胞增殖受抑)。但随着疗程的延长，有部分患儿的 生长速度会显著地下降至生长迟缓的程度(<4 cm／年)。 此时即使骨龄进展被有效抑制也达不到改善 FAH的目的。 明显减速可见于以下两种情况：女孩开始治疗时骨龄 <11 岁，但在疗程 >1年后或至骨龄 >11岁时开始明显减速。 开始治疗时骨龄越小，减速发生越迟；开始治疗时骨龄已≥ 11岁，尤其是已接近 12岁者，接受治疗后则较快发生减速。 已有临床研究证实，接受 GnRHa治疗后的生长减速，一 定程度上与性早熟患儿生长板提前雌激素暴露致老化的内 因性机制有关，减速程度与开始治疗时和治疗后第 1年末的 骨龄负相关 。 。为此，需再次强调，应坚持启动 GnRHa治 疗入选的骨龄界限，避免因患儿生长减速影响家长对主诊医 师推荐治疗的信任度和医师本身继续用药的信心。 五、与 GH联合应用对克服生长减速的相关问题 1．与 GH的联合应用对克服生长减速的效果：自从 1996年起，众多观察已证实了与 GH联合应用能克服生长减 速，使患儿 FAH 比单用 GnRHa有更多 的改善。在前述 GnRHa治疗 CPP的专题研讨会的共识中也已被肯定 j。这 包括了已减速后才联合和一开始治疗就联合应用。在有对 照的研究提示，对已有明显减速 的 CPP女孩联用和不联用 GH，生长速度约有 1倍之差(总体显示联用的头 6个月生长 速度约为相应骨龄应有生长速度的 1倍)，增加了 FAH的改 善 J。但与其他非 GH缺乏的生长迟缓者应用 GH类似， 生长速度会 随 GH疗程延长而衰减，尤其女孩骨龄已≥12 岁者 。 2．与 GH联用的注意点：虽然与 GH联用能克服生长减 速，但是同样要考虑剩余生长潜能的问题以及 GH的安全 性。有限的试验研究显示，GH能加速生长是使已增殖的肥 大细胞体积增大。和其他的非 GH缺乏的生长迟缓应用 GH 一 样，其促生长并非主要经由 GH—IGF一1轴介导。已有监测 资料显示，在联用 GH后促生长疗效已发生衰减时，患儿血 清 IGF．1却仍可在远高于正常参照值的 +2SD以上水平。 过高的IGF一1虽与肿瘤发牛风险的关系尚未完全明确，但需 引起注意。同时也有报道会有一过性糖代谢异常。因此，对 联用者应定期监测 IGF一1和糖代谢相关指标。与其他 GH 应用适应证应考虑的潜在风险一样 ，对于有肿瘤、糖尿病家 族史，患儿本身有应用烷化剂病史者不适宜选择联用。 综上所述，为改善 CPP患儿的 FAH而选择 GnRHa时应 严格掌握指证，主诊医牛应能准确地把握患儿接受治疗后可 中华儿科杂志2009年6月第 47卷第 6期 Chin J Pediatr，June 2009，Vo1．47，No．6 能的得益 ，治疗中应用合理监控指标严密监控 ，对生长作动 态评估。克服 GnGHa治疗 中的生长减速，目前还不是正式 批准 GH的适应证 ，故对联用 GH应持严肃和谨慎态度。 参 考 文 献 [1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 ．中枢性(真性) 性早熟诊治指南 ．中华儿科杂志，2007，45：426-427． [2]Herman-Giddens ME，Slora EJ，Wasserman RC，et a1．Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice：a study from the Podiatric Research in O岱ce Settings network．Pediatrics，1997，99：505-512． [3]杜敏联，马华梅 ．中国女孩近年青春发育方式和特征／／中华 医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华医学会中华儿 科杂志编辑委员会 ．第九届全国儿科内分泌遗传代谢病学术 会议资料汇编，黄山，2007．北京：中华儿科杂志编辑部，2007： 8． [4]Arrigo T，Cisternino M，Galluzzi F，et a1．Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH agonist treatment an d final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty． Eur J Endocrinol，1999，141：140—144． 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