复发性流产的病因学研究进展

�� 综述与进展 中国医疗前沿 2012年4月 第7卷 第7期 National Medical Frontiers of China, Apr.2012, Vol.7 No.7 复发性自然流产(recurrent spontaneous abortions，RSA) 被定义为与同一性伴侣发生连续3次或3次以上在妊娠24周前 的流产。而现在国际上将2次或2次以上发生在妊娠20周之前的 妊娠产物或胎儿丢失(体重<500g)称为复发性流产(RSA)。流行 病学研究发现在育龄妇女中1％-5％经历过反复自然流产。现就 复发性流产的病因学研究进展综述如下： 1 解剖学因素 复发性流产的原因众多，而解剖学因素是首先被描述的病 因，包括先天性子宫畸形、宫颈功能不全，宫腔粘连、子宫肌瘤或 息肉，占复发性流产的12%-15%。子宫畸形为双侧副中肾管发育 异常形成的具有功能的子宫,常见双子宫、单或双角子宫、纵隔 子宫等。不少国内外学者一致认为约50%的子宫畸形妇女无生 殖问[1]，临床治疗中常常遇到孕足月剖宫产术中始发现子宫畸 形，但部分子宫畸形妇女表现为习惯性流产、反复早产或不孕。宫 颈功能不全是导致孕妇中晚期流产的常见病因之一，手术效果良 好，原发性宫颈松弛孕中期行宫颈环扎术，继发性非孕期行宫颈 峡部重建术。 2 遗传学异常 在迄今为止所发现的众多的复杂病因中，遗传因素，尤其是染 色体异常，是公认的最为常见的自然流产诱发因素。经传统的细胞 遗传学观察(核型分析)，在<15孕周的自然流产中，染色体异常的 发生率超过50%。在流产夫妇中,最常见的染色体异常是平衡易 位，其次是臂间倒位及性染色体异常。临床研究表明[2]，在染色体 异常的流产中，女性流产儿发病率较高，性别对抗基因的存在可以 解释女性流产儿发病率较高的原因，可能是因为男性基因相关的 胎盘更有利于男性胎儿的生长。目前尚无有效的治疗方法。积极进 行产前诊断，筛查不正常核型胎儿，对指导生育具有积极意义。 3 感染因素 近年来解脲支原体(UU)及沙眼衣原体(CT)作为性传播疾 病的病原体，常侵犯男女泌尿生殖系统，引起感染，导致不孕、不 育[3]。一些病毒(如风疹、单纯疱疹、麻疹病毒、巨细胞病毒、克萨 奇病毒)及某些病原体如单核细胞增多性李斯特氏菌、弓形体与 散发的自然流产有关，但无相关报道其与复发性流产有关。 4 环境因素 引起流产的环境因素大致可归纳为三方面，即物理性因素、 化学性因素和生物性因素。放射线是绝对的致畸因子，孕妇接触 放射线后，其子代发生染色体畸变的危险性增加。长期暴露于有 复发性流产的病因学研究进展 冯晓玲 陈璐 赵颜 王磊 邹晓庆 【关键词】 复发性流产；病因；综述 doi:10.3969/j.issn.1673-5552.2012.07.0008 【中图分类号】R711.6 【文献标识码】A 【文章编号】1673-5552(2012)07-0014-01 机溶剂、药物、电离辐射等环境以及吸烟、饮酒、过量饮用咖啡会 增加复发性流产的几率，这些因素引起的复发性流产与个人生 活习惯有关。研究表明[4]每天吸烟11-20支的孕妇，自然流产率 增加。每周饮酒45g以上的孕妇，自然流产风险度增加，每天饮入 375mg以上的咖啡因会增加自然流产的风险[5]。 5 免疫学因素 5.1 自身免疫型 自身免疫是指机体免疫系统针对自身抗原或致敏淋巴细胞 产生的免疫应答。与RSA有关的自身抗体分为非器官特异性抗 体和器官特异性抗体两大类。非器官特异性抗体中抗磷脂抗体阳 性是引起复发性流产的主要因素。由抗磷脂抗体阳性引起一组临 床现象(包括出现血栓症、复发性流产) 称为抗磷脂抗体综合征 (Antiphospho lipid syndrome，APS)。随着人们对RSA的逐渐 了解和深入的研究，大多数专家学者认为以上其它抗体可能增加 RSA及不孕的发病风险，但其发病的作用机制尚需进一步研究 证实。 5.2 同种免疫型 5.2.1 封闭抗体：正常孕妇的血清中存在一种抗配偶淋巴细胞 的特异性IgG抗体，它可抑制混合淋巴细胞反应( MLR)，封闭母 体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗 原，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击，故称其为封闭抗体，是 人类白细胞抗原(HLA)、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原(TLX) 等刺激母体免疫系统所产生的一类IgG型抗体。 5.2.2 NK细胞：NK细胞是一类既不需要抗原刺激、又不需 抗体参与即能杀伤某些靶细胞的非T非B类淋巴细胞，占淋巴 细胞的5%-15%，发挥细胞毒性和分泌细胞因子的作用，是人体 “自然免疫”和“获得免疫”功能中重要的免疫防疫细胞。随着胚 胎的着床，NK细胞的数量逐渐增加，增加的NK细胞可分为两 种亚群，一种为CD56+CD16-，对胚胎有免疫保护作用，另一种为 CD56+CD16+，具有免疫杀伤作用。 5.2.3 Th细胞因子：研究表明，正常妊娠时，辅助性T细胞 1(TH1)/辅助性T细胞2(TH2)比值的变化向以TH2型细胞因 子为主的模式转化，当这一比值向TH1型细胞因子偏离时，则可 能损伤胎盘滋养细胞和胎儿，导致流产发生，称为“Th1/Th2偏 离”。Th1细胞主要分泌干扰素2γ(IFN2γ)、白细胞介素22(IL22) 和肿瘤坏死因子2α(TNF2α)等，能促进巨噬细胞活化，产生强烈 的迟发型超敏反应及促进细胞素作用，与炎症和组织损伤有关， 主要介导细胞免疫反应。Th2细胞主要分泌白细胞介素24、6、 10(IL24、IL26、IL210)等，主要介导体液免疫反应，促进嗜酸和 肥大细胞分化，促进抗体形成，抑制免疫炎症，减少过度损伤。 6 内分泌因素 黄体功能不足(LPD)、泌乳素(PRL)升高、多囊卵巢(PCOS)， 甲状腺疾病等是引起复发性流产的重要内分泌因素，常常可影 作者单位：150040 哈尔滨，黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科(冯晓玲, 邹晓 庆)；黑龙江中医药大学(陈璐、赵颜、王磊) 作者简介：冯晓玲(1969-)，女，博士学历，教授，科主任。 通讯作者：陈璐 万方数据 National Medical Frontiers of China, Apr.2012, Vol.7 No.7 中国医疗前沿 2012年4月 第7卷 第7期 ��综述与进展 肿瘤从发生、浸润、种植到转移整个过程均与细胞的增殖密 切相关。要深入研究肿瘤的生物学行为，了解肿瘤的危害性，准确 地评价细胞的增殖状态就显得尤为重要。Ki67是一种存在于增 殖细胞核的与细胞增殖密切相关的核蛋白，作为评价增殖细胞的 标记物，现在已被广泛地应用到肿瘤的研究和探讨中。Ki67被 公认为是检测细胞增殖活性较为准确、可靠、理想的抗原[1]，也是 近年来人们研究最多，最有研究价值的细胞增生标记。 1 Ki67的结构及特点 Gerdes等学者于1983年在Kiel市(德国)的一项研究中首 次制备出了Ki67抗体，因为该抗体当时所用的是组织培养板 的67号孔所以被命名为Ki67[2]。Ki67是一种位于细胞核内的 大分子蛋白质，基因定位于10号染色体，由两条多肽链组成(分 子量分别为395000和345000)，其分子结构具有独特性，与其他 Ki67与肿瘤关系的研究进展 马志君 吉洁 【摘要】 目前肿瘤的发病率逐年上升，严重威胁着人类的健康。肿瘤的发生发展与细胞的增殖密切相关。Ki67作为一种与增 殖细胞相关的核抗原，被公认为是检测细胞增殖活性较为准确、可靠、理想的标记物。期望通过对Ki67与一些常见恶性肿瘤关 系的研究，能为我们今后对恶性肿瘤的诊断及治疗提供新的思路。 【关键词】 Ki67；恶性肿瘤；乳腺癌；宫颈癌；肺癌 doi:10.3969/j.issn.1673-5552.2012.07.0009 【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】1673-5552(2012)07-0015-02 已知的蛋白均不具有明显的同源性。Schluter等[3]于1993年从 Ki67cDNA序列中将其氨基酸序列分析出来，发现它包含多于 200个数量庞大的磷酸化位点，有19个N-豆蔻酰化部位和3个 肽酰化部位，羧基端具有ATP/GTP结合区。除此之外，该氨基酸 序列还包含富含苏氨酸、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸的40个弱PGST 区和10个强PGST区，PGST区对蛋白酶高度敏感，所以不易提 取，也正是因为PGST区是蛋白的容易降解部位，因此Ki67的半 衰期较短(只有60-90min)。 2 Ki67的生物学特性 Ki67是一种存在于增殖细胞中的核抗原，其确切功能不十 分清楚。由于Ki67结构的独特性，以及缺少与它进行比对研究的 同源序列，所以尽管目前我们已经掌握了关于Ki67结构、生物 学特征等方面的大量研究资料，但对其生物学功能的了解仍不 十分明了。通过对它的表达情况和在核内的分布情况的研究，认 为 Ki67的功能与染色质相连，并与细胞有丝分裂密切相关。在 作者单位：670000 承德医学院附属医院 作者简介：马志君(1977-)，男，本科学历，主治医师。 响丘脑-垂体-卵巢轴的功能，主要表现为孕激素及其代谢产 物分泌异常，从而引起早期流产，约占23-67％ [6]。黄体功能不 足(LPD)所致的自然流产，约占复发性流产原因的25-40％。其 导致流产的机制主要是黄体功能不足时，孕激素产生或利用障 碍，致子宫内膜发育不良，不能为胎盘形成提供成熟的内膜层。 多囊卵巢综合征(PCOS)被认为是与复发性流产有关的内分泌 疾病，经超声检查发现复发性流产妇女中36-56％有多囊卵巢 (PCOS)。泌乳素水平升高会抑制黄体功能，使黄体期缩短、孕酮 分泌不足，影响胚胎发育。另外已证明雄激素水平升高与流产有 关。此外甲状腺功能低下和没有得到良好控制的糖尿病妇女也易 发生流产。 7 血栓因素 有研究资料[7]表明RSA患者底蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管 内血栓形成，可能是促使胎儿死亡的重要原因之一。易栓症的发 病因素有遗传性和获得性两种。遗传性主要是凝血因子Ⅴ突变、 凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。获得性是指 抗磷脂抗体综合症、获得性高半胱氨酸血症、及其他引起高凝状 态的疾病。 总之，引起复发性流产的原因众多且比较复杂，目前虽然对 其病因及发病机制的认识已比较深入，但该病往往由多种因素混 合引起，故临床医生应该对于每一例患者都进行包括解剖、遗传、 感染、免疫、内分泌等方面的检查，从中找出引起复发性流产的原 因，针对不同的病因采取不同的方法进行治疗，以期达到治疗的 目的。 参考文献 [1]Alan H, Decherney.现代妇产科疾病诊断与治疗[M]第2版.北京; 人民卫生出版社,2004: 308-311. 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(收稿日期：2012-02-20) (本文编辑：夏凯艳) 万方数据 复发性流产的病因学研究进展 作者： 冯晓玲， 陈璐， 赵颜， 王磊， 邹晓庆 作者单位： 冯晓玲,邹晓庆(黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科,哈尔滨,150040)， 陈璐,赵颜,王磊(黑龙江中医药大学 ) 刊名： 中国医疗前沿 英文刊名： NATIONAL MEDICAL FRONTIERS OF CHINA 年，卷(期)： 2012,07(7) 本文读者也读过(10条) 1. 周英.罗颂平.许丽绵.严英 自然流产母胎界面细胞因子的中西医研究进展[会议论文]-2006 2. 刘曼 复发性流产的病因学与治疗[期刊论文]-河北医科大学学报2012,33(6) 3. 苏琳.孙燕 原因不明复发性流产相关研究进展[期刊论文]-实用医学杂志2012,28(8) 4. 堵吉.金保方 中西医结合保胎研究进展[期刊论文]-中外医疗2008,27(20) 5. 董秀莲.张春宏.牛广升.林江丽 720例流产患者社会现象分析及流行病学意义[期刊论文]-中国美容医学2010,19(z2) 6. 吴芸 习惯性自然流产病因学及其治疗进展[期刊论文]-实用医药杂志2003,20(12) 7. 李佶.Ji Li 催乳素与自然流产相关性的研究进展[期刊论文]-中西医结合学报2012,10(1) 8. 仝佳丽.陈子江 复发性自然流产的病因学研究进展[期刊论文]-现代妇产科进展2005,14(2) 9. 商敏.李鸿真 复发性自然流产的临床研究进展[期刊论文]-国外医学(生育分册)2003,22(1) 10. 任爱国.杨旭辉.李竹 同型半胱氨酸代谢与习惯性流产关系的研究进展[期刊论文]-中国生育健康杂志2005,16(6) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgylqy201207008.aspx