钙通道阻滞药

null 离子通道概论及钙通道阻滞药 离子通道概论及钙通道阻滞药 第一节 离子通道概论第一节 离子通道概论 ►离子通道（ion channels） 一、简史 二、分类 按通道激活方式： 1. 电压门控离子通道（voltage gated channels，VGC） 2. 化学门控离子通道(ligand gated channels，LGC ) 按对离子选择性： 1. 钠通道 2. 钙通道 3. 钾通道 4. 氯通道 三、通道的分子结构及门控机制 1. VGC: 图21-1… 共性 2. LGC: 图21-2 null 离子通道（ion channels） 细胞膜，跨膜蛋白质 通透 性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+ 选择性（selectivity） 门控（gating） 钠通道（sodium channels）钠通道（sodium channels）分子结构：p199 功能：维持细胞膜兴奋性和传导 心肌类：持久钠通道- 2相 瞬时钠通道-0相 内向钠电流（INa）钙通道（calcium channels）钙通道（calcium channels）  为 [Ca2+ ]0 内流通道，调节 [Ca2+ ] i 浓度  电压门控钙通道： ① L型( DHPs 敏感的钙通道）：外钙内流 ② T型：调节心脏自律性 ③ N型： ④ P型：心肌细胞钾通道（potassium channels）钾通道（potassium channels） 1.电压依赖性钾通道 ▶ 延迟整流钾通道（KV）: KV1～ KV9，外向电流, 膜复极化 慢激活整流钾通道 ( Ik s ) 快激活整流钾通道(Ik r) ▶ 起搏电流 ( Ii ) Adr Ach ↑心率↓ 心肌细胞AP复极3期胺碘酮▬ null 2.钙依赖性钾通道(Kca) ：高电导激活的BK 开放→ K+外流→ 膜复极化和超极化→ 血 管扩张;膜去极化和Ca2+ 内流→血管收缩 3.内向整流钾通道: 维持4相RP、参与3相复极 （1）KIR 通道：存在于心肌细胞（心室、心房、Pf） null（2） KATP 通道： 心肌缺血、缺氧、ATP减少时开放→ K+外 流→ APD缩短→ ↓ 心肌收缩性 ↓耗氧→保 护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑 肌-开放→C超极化→Ca2+内流↓ →血管扩张 开放剂：克罗卡林、二氮嗪； 阻滞剂：格列苯脲、D860 null （3）Ach激活的钾通道（K Ach ）: 心房、窦房结、房室结；[Ach+M2-R] → 通道开放→RP超极化→ ↓窦房结起搏 ↓房室传导 心房不应期缩短 null4. 氯通道（chloride channels）: 电压敏感氯通道：1、2、3型 Na+-k + -Cl – 转运系统（利尿药） GABA受体氯通道（镇静催眠药）null图21-1 VGC 的分子结构及钠、钙和钾通道共性nullVGC 1. S4 – 电压感受器 感受膜电位变化和通道激活开放 2. S5 - S6之间肽链（孔道或P区） 药物和毒素影响通道失活 3. 孔道和S6片断内侧或外侧 药物受体或药物结合位点null图21-2 化学门控离子通道 烟碱-型Ach门控通道的分子结构示意图第二节 作用于离子通道的药物 第二节 作用于离子通道的药物 一、作用于钠通道的药物－钠通道阻滞药 局麻药、抗癫痫药、Ⅰ 类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物和作用及其应用 1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP ▶ 磺酰脲类-- 降低血糖； ▶ 索他洛尔-- 抗心律失常 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流 ①苯并吡喃类：克罗卡林 ②吡啶类：尼可地尔；③嘧啶类：米诺地尔 ④ 氰胍类：吡那地尔；⑤苯并噻二嗪类：二氮嗪 ⑥硫代甲酰胺类 ⑦ 1，4二氰吡啶类 ▶ 扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、CHF等 第三节 钙通道阻滞药（钙拮抗剂） calcium channel blockers,CCB (calcium antagonists)第三节 钙通道阻滞药（钙拮抗剂） calcium channel blockers,CCB (calcium antagonists) 能选择性阻滞钙通道， 抑制细胞外Ca2+内流的药物。 一、分类一、分类1. 1987年，WHO根据药物对钙通道的选择性 （1）选择性钙拮抗药：Ⅰ类：维拉帕米； Ⅱ类：硝苯地平、 Ⅲ类：地尔硫卓类； （2）非选择性钙拮抗药： Ⅳ类：氟桂利嗪类； Ⅴ类：普尼拉明类； Ⅵ类：其他类 2. 1992年，IUPHAR按电压依赖性钙通道亚型 Ⅰ类：L型： Ⅰa类 DHPs - 硝苯地平（ nif ）; Ⅰb类 BTZs-地尔硫卓 ( dil ); Ⅰc类 PAAs-维拉帕米(ver); Ⅰd类 粉防己碱 Ⅱ类：其它电压依赖性钙通道： （1）T型 米贝地尔、苯妥英钠 （2）N型 （3）P型 nullⅢ 类 非选择性钙通道调节药 地芬林（DPAAs）、普尼拉明、氟桂利嗪 3. 按应用时间的先后： 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓， 心 肌电生理、降血压、降低心肌耗氧量 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平，扩血管 第三代：普尼地平、氨氯地平(aml)、苄普地尔，扩血管， 作用久 二、作用方式二、作用方式1.作用于钙通道的状态1.作用于钙通道的状态图21-3 通道三种功能状态 静息态（关）开放态（开）失活态（关） 地尔硫卓维拉帕米2.频率依赖性：2.频率依赖性： 通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正相关。 室上性心动过速患者（钙通道在单位时间内开放的次数多，心率越快）， ver 作用开放态，频率依赖性显著，效果好。 dil 明显，nif 无。 3．受体间的相互影响：二氢吡啶受体或 dil受体各被药物占领后，都会提高另一方对药物的亲和力。 ver 受体被占领后，就会减弱另二类受体对药物的亲和力。反之，另二类受体被占领，也将减弱 ver受体对药的亲和力。 三、药理作用及临床应用三、药理作用及临床应用  阻钙内流 1.心肌：（正）负性肌力：心肌收缩性 扩血管 血压 负性频率： 窦房结自律性、心率（） 负性传导： 房室传导 耗氧量ver、dil-室上性心速nifnull 2. 平滑肌：舒张 （1）血管平滑肌： A > V 冠脉：供血↑ → 心绞痛 (变异型- nif、稳定型-三代均可、不稳定型-ver;dil) 脑血管：↑脑血流量→脑缺血、脑血栓(nim、氟桂嗪) 、 偏头痛（pro） 外周血管:解痉→高血压病（nif、aml）、外 周血管痉挛性疾病（nif、nim）等。 null （2）其它平滑肌： 支气管→支气管哮喘（ nif ） 3.抗动脉粥样硬化 4.抑制血小板聚集和增加红细胞变形能力：改善组织供血，阻止冠脉损伤 5.肾脏： 肾血流量，排钠利尿，保护肾脏（尼卡地平、非洛地平）。 null【不良反应】 1. 颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘 2.低血压和心肌缺血及心绞痛（nif）、 心动过缓和房室传导阻滞（ver、dil） 3. 低血压- 禁用钙拮抗药