我国示范乡镇卫生院基本药物循证评价与遴选之十三：脑血管供血不足

中国循证医学杂志 2012, 12(8): 967～974 • 967 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 我国示范乡镇卫生院基本药物循证评价与遴选 之十三：脑血管供血不足 沈建通  李  筱  李幼平*  杨晓妍  王  莉  李向莲  杨宗霞  李鸿浩  李萃萃  王应强 四川大学华西医院中国循证医学中心（成都 610041） 摘要  目的  基于疾病负担，循证评价与遴选中国乡镇卫生院治疗脑血管供血不足的基本药物。方法  应用 本系列研究之二制定的循证评价与遴选、方法和流程，循证评价并推荐治疗脑血管供血不足的基本药物。结 果  ① 共纳入 5个循证临床指南。② 各国指南共涉及冠心病治疗药物 5类 13种。③ 阿司匹林被WHO EML（2011）、 NEML（2009）、CNF（2010）共同推荐，指南证据较多，质量较高；肝素、对乙酰氨基酚、胰岛素、生理盐水、葡萄 糖也均被 3 个目录推荐，但指南证据级别较低；华法林和氯吡格雷虽未被 3 个目录全部推荐，但指南证据级别较 高；tPA 重组纤溶酶原激活剂、GP Ⅱ b/ Ⅲ a 和抗生素在指南中不建议常规使用。④ 以上推荐药物国内均有相应剂 型和规格上市，除氯吡格雷价格较高，其余药物价格可负担。⑤ 中文低质量证据表明阿司匹林、华法林、氯吡格 雷疗效和安全性均较好，但结果与国外高质量证据存在差异，需进一步验证。结论  ① 脑血管供血不足药物推荐： 强推荐阿司匹林；弱推荐华法林、氯吡格雷、肝素、对乙酰氨基酚、胰岛素、生理盐水、葡萄糖；弱不推荐 tPA 重 组纤溶酶原激活剂、GP Ⅱ b/ Ⅲ a 和抗生素。② 国内脑血管供血不足药物治疗研究证据质量不高，缺少经济学评价 研究。③ 建议对中医、中草药、特效药开展安全性、有效性和药物经济学评价研究，进行同类比较；加强脑血管疾 病一、二级防治体系建设。 关键词  乡镇卫生院；基本药物；循证评价与遴选；脑血管供血不足 Evidence-Based Evaluation and Selection of Essential Medicine for Township Health Centre in China: 13. Cerebral Circulation Insufficiency SHEN Jian-tong, LI Xiao, LI You-ping*, YANG Xiao-yan, WANG Li, LI Xiang-lian, YANG Zong-xia, LI Hong-hao, LI Cui-cui, WANG Ying-qiang Chinese Evidence-Based Medicine Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China Abstract Objective To evaluate and select essential medicine for the treatment of cerebral circulation insuffi- ciency by means of evidence-based approaches based on the burden of disease for township health centers located in the eastern, central and western regions of China. Methods By means of the approaches, criteria, and workflow set up in the second article of this series, we referred to the recommendations of evidence-based or authority guidelines from inside and outside China, collected relevant evidence from domestic clinical studies, and recommended essential medicine based on evidence-based evaluation. Data were analyzed by Review Manager (RevMan) 5.1 and GRADE profiler 3.6 to evaluate quality of evidence. Results (1) Five clinical guidelines on transient ischaemic attack/ischaemic stroke were included, all of which were evidence-based clinical guidelines. (2) In total, there were 13 medicines (of five classes) listed in these guidelines. (3) We offer a strong recommendation for aspirin as essential medicine for cerebral circulation insufficiency and a weak recommendation for warfarin, clopidogrel, heparin, paracetamol, insulin, normal saline and glucose/dextrose. We made a recommendation against tPA, GP Ⅱ b/ Ⅲ a and antibiotics according to WHOEML (2011), NEML (2009), CNF (2010), other guidelines and the quantity and quality of evidence. (4) Recommended medicines have been marketed in China and their prices were affordable except Clopidogrel's. (5) Some results of domestic low-quality studies indicated that recommend medicines were safe and effective, which had significant differences compared to high-quality evidence from foreign studies. Further studies were needed to be confirmed. Conclusion (1) We offer a strong recommenda- tion for aspirin and a weak recommendation for warfarin, clopidogrel, heparin, paracetamol, insulin, normal saline and glucose/dextrose. We make a recommendation against tPA, GP Ⅱ b/ Ⅲ a and antibiotics. (2) There is lack of high-quality 基金项目：“十一五”国家科技支撑重点项目“不同类型乡镇卫生院科技综合示范及相关产品开发”——“乡镇卫生院药物配置与物流关键 技术研究与产品开发”课题（编号：2008BAI65B22） 作者简介：沈建通，男（1983 年～），博士研究生，以循证决策与管理为主要研究方向。Email: sjiantong@163.com * 通讯作者，Email: yzmylab@hotmail.com Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 967-974 • 968 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles evidence from relevant domestic studies, especially on long-term safety and pharmacoeconomic evidence. (3) We propose that more studies should be carried out on the safety, special efficacy and pharmacoeconomic of Chinese medicine, Chi- nese medicinals and medicine with special efficacy. Besides, we also compare recommended medicine with those of the same class and construct Level 1 to 2 systems of preventing and treating cerebral vascular diseases. Key words Township health center; Essential medicine; Evidence-based evaluation and selection; Cerebral circula- tion insufficiency 脑血管病已成为我国城市和农村人口的重要致 残和死亡原因，且发病有逐年增多的趋势。我国现 存脑血管病患者 700 余万人，其中约 70% 为缺血性 脑卒中 [1]。本系列研究的前期调研结果也表明，脑 血管供血不足是我国东中西部 8 家乡镇卫生院循 环系统的第 3 大疾病负担，本研究根据本系列研究 之一 [2] 的调研数据和之二 [3] 的评价标准、方法和流 程，循证评价和遴选脑血管供血不足的治疗药物， 为各基层医疗机构配备符合自身需求的脑血管供血 不足基本药物，有效控制和管理城乡居民脑血管病 患病率和病死率。由于未找到脑血管供血不足的国 外指南，本研究主要针对脑血管供血不足 2 种常见 疾病类型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作评价和遴 选基本药物。 1 资料与方法 1.1 检索方法 1.1.1 指 南 检 索  以 transient ischaemic attack 和 ischaemic stroke 为检索词检索英文指南，以缺血性 卒中和短暂性脑缺血发作为检索词检索中文指南。 本研究主要选择英国、美国、欧洲、南非和中 国权威组织制定的最新缺血性卒中 / 短暂性脑缺血 发作的临床指南。 1.1.2 文献检索  将药品名称（阿司匹林、氯吡格 雷 / 波立维、华法林），疾病及其症状名称（缺血性 卒中、短暂性脑缺血发作、脑供血不足）、研究设计 或文献类型（系统评价 or Meta or 随机 or 对照）根 据不同中文数据库的检索要求组合成相应检索式。 文献筛选流程见图 1。 1.2 纳入与排除标准 1.2.1 纳入标准 按 PICOS 原则确定：① 研究对 象（P）：缺血性卒中、短暂性脑缺血发作。② 干预 措施（I）：阿司匹林、氯吡格雷、华法林、肝素。③ 对照措施（C）：安慰剂对照、空白对照、西药阳性 对照。④ 结局指标（O）：O1：病死率（关键）；O2： 卒中发生率 / 脑缺血发生率（关键）；O3：出血风险 （重要）；O4：生存质量（重要）；O5：不良反应发生 率（重要）。⑤ 研究类型（S）：系统评价 /Meta 分析、 随机对照试验。 1.2.2 排除标准 动物实验、药代动力学等非临床 疗效研究、联合用药、伴其他疾病。 1.3 文献筛选、数据提取及质量评价流程 参照本系列研究之二 [3] 的方法学部分。 1.4 数据分析与评价工具 采用 EndNote X3、Excel 2003、RevMan 5.1、GRA- DEpro 3.6 等软件整理分析数据。 剔除重复文献（n=15） 最初检出文献（n=294） 阅读文题和摘要排除（n=217）： ·综述或专家意见（n=89） ·其他干预措施（n=128） CNKI（n=274） CBM（n=11） VIP（n=9） 阅读全文排除（n=49）： ·其他干预措施和联合用药 初筛纳入文献（n=62） 最终纳入文献（n=13）： ·阿司匹林（RCT=5，Meta=3） ·华法林（RCT=1） ·氯吡格雷（RCT=4） 图 1 文献筛选流程及结果 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 967～974 • 969 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 2 结果 2.1 脑血管供血不足的疾病负担与流行病学 2.1.1 定义的改变  传统认为短暂性脑缺血发作 （transient ischaemic attack，TIA）不严重，卒中才严 重的观点是错误的。卒中和 TIA 都是脑缺血造成的 严重后果，均以脑血流量减少、残疾和死亡风险增 高为标志，但 TIA 提供了发生永久性残疾前进行治 疗的机会 [4-6]。 传统 TIA 定义：血管性疾病引起的突发局灶性 神经功能缺损，持续时间 <24 h。“24 h”定义有误导 性，世界各地多个研究小组均已证明该时限过于宽 泛，许多症状持续时间 <24 h 的患者实际上已伴有 脑梗死。因此，2009 年美国心脏协会将定义修订为： TIA 是因局灶性脑、脊髓或视网膜缺血导致的短暂 性神经功能障碍发作，且没有急性梗死的证据。该 修订定义采用组织标准而非时间标准，承认 TIA 是 一个病理生理学改变。根据 TIA 的新定义，缺血性 卒中可定义为：中枢神经系统组织的梗死，未限定 持续时间。 2.1.2 流行病学 20 世纪 80 年代完成的流行病 学抽样调查显示 [7-11]：我国城乡脑卒中年发病率 200/10 万，病死率 130/10 万，幸存者致残率 70%， 患病率（400 ～ 700）/10 万，城市高于农村，居世 界前列。空间分布呈北高南低，与高血压患病率分 布类似，但南北差距呈缩小趋势。西方人缺血型 约占 70% ～ 85% ，出血型卒中占 10% ～ 20%；而 东方人出血型卒中占 25% ～ 45%，缺血性卒中占 55% ～ 70%。我国脑卒中发病率和病死率明显高于 急性心肌梗死，而西方发达国家脑卒中发病率和病 死率低于冠心病。 2.2 纳入指南的基本特征 本研究综合考虑临床指南制定的质量、权威 性、制定 / 更新时间、适用性等后，选择英国、美 国、欧洲、中国和南非的 5 个缺血性卒中 / 短暂性 脑缺血发作指南 [12-16]。纳入的 5 个指南中，以英国 NICE 质量最高，包括证据的检索、纳入标准和分 级，其余 4 个缺证据检索，详见表 1。 一级预防的目的是降低无症状患者的卒中风 险，卒中急性治疗时要考虑功能恢复，二级预防应 从急性期开始实施，各阶段连续治疗。 2.3 指南推荐药物情况 各国指南推荐药物及其证据如表 2 所示。综合 各国指南，抗缺血性卒中 / 短暂性脑缺血发作药物 主要有抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物、能量 代谢改善药物和镇痛药 5 大类、13 个品种，在中国 国家处方集（CNF）、国家 EML（NEML）和 WHO EML 中的分布如表 3。 如表 3 所示，抗缺血性卒中 / 短暂性脑缺血发 作药物品种不多，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级药物 5 个（占 38%）， 本研究定义为低级别证据药物，不纳入本研究基本 药物遴选范围。Ⅰ、Ⅱ级别药物为优选对象，虽有 8 个，但 3 个为能量代谢改善药物、1 个为镇痛药物， 主治药物相对较少。 2.4 遴选乡院使用的基本药物 根据 WHO EML（2011）、NEML（2009）和 CNF （2010）对高血压药物的推荐情况，参考各指南中药 物的证据质量，本研究强推荐阿司匹林，弱推荐氯 吡格雷、华法林、肝素、对乙酰氨基酚、胰岛素、生 理盐水、葡萄糖 7 个品种，不推荐 GP Ⅱ b/ Ⅲ a、tPA 重组组织型纤溶酶原激活剂和抗生素。对乙酰氨基 酚、胰岛素、生理盐水、葡萄糖虽在 3 个目录中推 荐，但对乙酰氨基酚主要用于镇痛，胰岛素、生理 盐水、葡萄糖主要用于改善能量代谢，均不是主治 药物，欧洲和南非的指南中作为卒中的一般治疗， 在指南中证据级别较低，本研究作弱推荐。华法林、 表 1 纳入指南的基本特征 纳入指南 制定 / 更新 时间（年） 诊治疾 病范围 目标使用者 适用临床 机构级别 指南的证据基础 是否 循证 制定 证据检 索方法 证据纳 入标准 证据分 级标准 英国 NICE[14] 2008 Stroke /TIA 医务人员 公众 / 患者 卫生管理者 – √ √ √ 是 美国 ASA[12] 2010 Stroke /TIA – – √ √ 是 欧洲 ESO[13] 2008 IS/TIA – – – √ √ 是 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 [1] 2010 IS/TIA 临床医生 – – √ √ 是 南非 SASS[15] 2010 IS/TIA 医务人员 – – √ √ 是 √：提及；–：未提及 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 967-974 • 970 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles 表 2 指南推荐药物情况 药物名称 英国 NICE 2008[14] 欧洲 ESO 2008[13] 美国 ASA 2010[12] 南非 SASS 2010[15] 中国 CMA 2010[1] 推荐 频次 合计 WHO EML 2011 NEML 2009 CNF 2010 抗凝药物 肝素 √ √ 不早期使用 – – √ Ⅲ C 3√ √ √ √ 华法林 √ – – √ Ⅰ A √ Ⅰ A 3√ √ – √ 阿替普酶 √ – – – – 1√ – – √ 抗血小板 阿司匹林 √ √ Ⅰ A √ Ⅰ A √ Ⅰ A √ Ⅰ A 5√ √ √ √ 氯吡格雷 – – √ Ⅱ B √ Ⅰ A √ Ⅰ A 3√ – – √ 双嘧达莫 – – √ Ⅰ B √ Ⅰ A 2√ – √ √ GP Ⅱ b/ Ⅲ a – × Ⅰ A – × Ⅰ A 2× – – – 溶栓药物 tPA 重组型组织纤溶酶原激活剂 – √ Ⅰ A 不建议常规使用 – √ Ⅰ A 2√ – – √ 其他用药 胰岛素 – √ Ⅳ – √ Ⅳ 2√ √ √ √ 生理盐水 – √ Ⅳ – √ Ⅳ 2√ √ √ √ 葡萄糖 – √ Ⅳ – √ Ⅳ 2√ √ √ √ 对乙酰氨基酚 – √ Ⅲ C – √ Ⅲ C 2√ √ √ √ 抗生素 – × Ⅱ B – × Ⅱ B 2× – – – Ⅰ类：已经证实和（或）一致公认有益、有用和有救的操作或治疗； Ⅱ类：某诊疗措施的有用性和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点； Ⅲ类：已经证实和（或）一致公认某诊疗措施无用和无效，并在有些病例可能有害，不推荐应用。 证据水平 A：资料来源于多项随机临床试验或汇总分析； 证据水平 B：资料来源于单项随机试验或多项非随机试验； 证据水平 C：专家共识和（或）小型试验结果 表 3 5 大类 13 个品种药物分布与质量一览 CNF 2010 WHO EML 2011 NEML 2009 品种数 级别 √ √ √ 6 Ⅰ √ √ – 1 Ⅱ √ – √ 1 Ⅲ √ – – 3 Ⅳ – – – 2 Ⅴ 氯吡格雷虽未列入 NEML，但在美国、南非、中国指 南中均推荐其作为阿司匹林不耐受的替代用药，其 在各指南中证据级别较高，本研究作弱推荐。无抗 凝禁忌症、脑栓塞情况下可用肝素，并有研究显示 低分子肝素效果更好，欧洲指南不建议早期使用， 故本研究弱推荐。肝素已在冠心病药物中进行评价， 本文不再重复。对乙酰氨基酚、胰岛素、生理盐水、 葡萄糖是一般辅助药物而非主要治疗药物，本文也 不做评估。 上述推荐药物在国内上市的代表品剂型规格、 市场价格、使用费用详见表 5。阿司匹林和华法林 价格低廉，经济可及性好，适合在我国临床推广； 氯吡格雷价格相对较高，临床推广不如阿司匹林。 2.5 推荐乡院使用基本药物的国内证据基础 2.5.1 阿司匹林 1篇中文RCT [16]（n=1 000，低质量） 结果显示：阿司匹林组卒中发生率（10.9% vs. 19.6%， P<0.01）、病死率（2.5% vs. 7.9%，P<0.01）、死亡危险 度［RR=0.62，95%CI（0.45，0.86），P<0.05］均低于对 照组（一般用药），不良反应发生率为 34.8%。另 1 篇 中文 RCT [17]（n=122，低质量）结果显示：治疗 15 天 后，服用阿司匹林和奥扎格雷均降低血浆 LPA 含量 （2.45±0.31 μmol/L vs. 1.92±0.26 μmol/L，P<0.05），奥扎 格雷组治疗后 NIHSS 评分显著降低，与阿司匹林组 有显著差异。 1 篇低分子肝素与阿司匹林比较的中文 RCT 的 Meta 分析 [18]（N=11，n=731，低质量）结果显示：低 分子肝素组和阿司匹林组总有效率差异有统计学意 义［OR 合并 =4.93，95%CI（2.85，8.55），P<0.01］，恶化 率的差异也有统计学意义［OR合并 =0.22，95%CI（0.11， 0.45），P<0.01］；低分子肝素组报道 27 例皮肤瘀斑、 8 例牙龈出血，阿司匹林组 3 例胃肠道反应、1 例皮 肤瘀斑，但两组不良反应均未影响治疗全过程。 2 篇西洛他唑与阿司匹林治疗缺血性脑卒 中 的 RCT 的 Meta 分 析 [19,20]（N=3，n=838；N=4， 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 967～974 • 971 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 n=3 916，低质量）结果显示：缺血性卒中疗效相似， 但西洛他唑头晕、头痛、心动过速和心悸的概率高 于服用阿司匹林，颅内出血率和其他脏器出血率低 于阿司匹林。 1 篇比较阿司匹林与氯吡格雷治疗短暂性脑 缺血发作疗效的中文 RCT [21]（n=90，低质量）结 果显示：阿司匹林与氯吡格雷差异无统计学意义 （P>0.05）。1 篇氯吡格雷与阿司匹林比较的中文 RCT [22]（n=142，低质量）结果显示：氯吡格雷组 缺血性卒中或 TIA 发生率（6.25%） 低于阿司匹林 组（22.9%），其差异有统计学意义（P<0.05），氯吡 格雷组 ESS 评分高于治疗前，且高于阿司匹林组 （P<0.05）。另 1 篇氯吡格雷联合阿司匹林的 RCT [23] （n=62，低质量）结果显示：血小板活化指标、TIA 再发率及脑梗死发生率指标氯吡格雷组优于阿司匹 林组（P<0.05）；氯吡格雷联合阿司匹林优于氯吡格 雷单用（P<0.05）；随访 6 月时，出血等不良反应方 面，三组无明显差异，12 月联合用药组出血风险增 加（P<0.05）。 2.5.2 华法林 国内 1 篇华法林抗凝治疗短暂性脑 缺血发作的 RCT [24]（n=60，低质量）结果显示：华 法林组 10 天内无脑卒中发生，再次 TIA 4 人次，未 发现出血者；10 天内脑梗死及再次 TIA 较对照组 低（P<0.05）。 2.5.3 氯 吡 格 雷 3 篇国内的 RCT [25-27]（n1=130， n2=150，n3=60，均为低质量）结果显示：氯吡格雷组 脑缺血事件发生率显著低于阿司匹林组（P<0.05）， 且 TIA 发展为脑梗死的患者比例有减少的趋势，出 血并发症和不良反应发生率无显著差异。1 篇中文 RCT [28]（n=100，低质量）结果显示：在阿司匹林和低 分子肝素等常规用药基础上加用氯吡格雷治疗短暂 性脑缺血发作患者疗效佳，且具有良好的安全性。 2.5.4 药品管理与使用的合法性评价 上述药品 及其剂型在中国药典（2010 版）、CNF（2010）均有 收载并有使用说明。 3 讨论 3.1 流行病学 20 世纪 80 年代我国完成了具有一定代表性的 脑血管疾病流行病学调查研究，但总体样本偏小。 近 20 年，随着我国生活水平的提高，群众生活习惯 改变，人口流动加快，人口老龄化及医疗水平提高， 脑血管疾病的定义、分型和诊断标准已改变，其发 病率、患病率、病死率等流行病学特征发生巨大改 变。但目前对这些变化缺乏准确可信、有代表性的 基础数据，不利于脑血管疾病的综合防治管理 [11]。 3.2 药物治疗 3.2.1 抗血小板治疗 对既往有卒中或短暂性脑 表 4 遴选乡院使用的基本药物 药物类别 药物名称 目录证据 指南 证据 推荐 强度 使用说明WHO EML 2011 NEML 2009 CNF 2010 抗血小板 阿司匹林 √ √ √ 5√ 强推荐 尽早使用，大剂量增高胃肠道出血风险 氯吡格雷 – – √ 3√ 弱推荐 对阿司匹林不耐受时使用 抗凝药物 华法林 √ – √ 3√ 弱推荐 监测 INR 并调整剂量 肝素 √ √ √ 3√ 弱推荐 无抗凝禁忌证时首选，不早期使用 非甾体类 对乙酰氨基酚 √ √ √ 2√ 弱推荐 水电解质 胰岛素 √ √ √ 2√ 弱推荐 生理盐水 √ √ √ 2√ 弱推荐 葡萄糖 √ √ √ 2√ 弱推荐 tPA 重组纤溶酶原激活剂 – – √ 2√ 不推荐 急性缺血卒中 3 小时内用 GP Ⅱ b/ Ⅲ a – – – 2× 不推荐 抗生素 – – – 2× 不推荐 表 5 部分优选药品的价格及每日费用 药物名称 剂型 规格 单位 用法 价格（元） 每日费用（元） 阿司匹林 肠溶片 25 mg×100 盒（瓶） 0.3 ～ 0.6 g，tid 4.7 1.69 ～ 3.38 氯吡格雷  片剂 25 mg×10 盒 75 mg，qd 88* 26.4 华法林  片剂 2.5 mg×80 盒 前 3 天 3 ～ 4 mg/d，3 天后维持量 2.5 ～ 5 mg/d 20* 0.25 ～ 0.5 * 为 315 网上价格 Chin J Evid-based Med 2012, 12(8): 967-974 • 972 • CJEBM © 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Original Articles 缺血发作患者长期给予抗血小板治疗降低严重心血 管事件。阿司匹林治疗缺血性卒中疗效确切，早期 使用可显著减少再次卒中和死亡 [29]，长期使用显著 减少严重心血管事件，小剂量和大剂量阿司匹林在 预防严重血管性事件无显著差异 [30,31]；阿司匹林常 见不良反应（消化不良和便秘）与剂量有关，提示宜 低剂量使用。阿司匹林长期使用增加胃肠道出血、 颅内和颅外出血，早期使用其出血风险可被受益抵 消 [30,32-34]。 氯吡格雷与阿司匹林在严重血管性事件防治 效果方面无显著差异 [35]，阿司匹林和氯吡格雷联 用与氯吡格雷单用疗效无显著差异，但出血风险增 加 [36]。国内低质量 RCT 结果显示氯吡格雷优于阿 司匹林，氯吡格雷与阿司匹林联用安全而疗效更 优 [37-42]，与国外研究结果不同，推测国内研究因氯 吡格雷是试验药物，存在主观偏倚，夸大氯吡格雷 疗效和阳性发表偏倚。阿司匹林价格远低于氯吡格 雷，作为我国基本药物更适合临床推广。虽无证据 表明氯吡格雷预防严重血管性事件优于阿司匹林， 但当患者不耐受阿司匹林时，氯吡格雷是替代阿司 匹林的安全有效选择。 3.2.2 抗凝治疗 抗凝剂治疗益害相当，可减少血 栓形成，但增加颅内和颅外出血风险。国外研究显 示：抗凝剂（普通肝素、低分子肝素）与安慰剂或阿 司匹林治疗相比，3 ～ 6 个月后死亡或生活依赖方 面各组无显著差异；与安慰剂相比，抗凝剂增加颅 内和颅外出血，并随剂量增大而风险增加；与阿司 匹林相比，抗凝剂增加颅内出血，且随剂量增加而 增加；与单用阿司匹林相比，阿司匹林加普通肝素 增加颅内和颅外出血 [43-46]。国内低质量研究显示肝 素优于阿司匹林，存在阳性结果报道偏倚或主观夸 大肝素作为试验药物的疗效。 调整剂量的华法林（华法林抗凝治疗，力求达 到特定目标 INR 值范围）能降低既往有卒中或短暂 性脑缺血发作患者的卒中风险，缺血性卒中后开始 抗凝治疗最佳时间尚不明确 [47]。常规剂量和小剂量 华法林对降低缺血性卒中发生率无显著差异，但常 规剂量出血并发症高 [48]，推荐小剂量使用。法华林 与阿司匹林比较的证据尚不充分。对卒中高危患者， 如果出血风险很低，严格监测下，华法林可减少缺 血性卒中；低危患者华法林和安慰剂无显著差异 [49]。 3.2.3 溶栓治疗  溶栓治疗益害相当，增加病死率 和致死性出血，但减少幸存者生活依赖。国外研究 显示：与未用溶栓剂相比，基因重组型纤溶酶原激 活剂显著减少死亡和生活依赖（NNT=18）；7 ～ 10 天增加致死性颅内出血（NNH=34）。基因重组型纤 溶酶原激活剂的效果关键在于给药时间越早越好， 3 ～ 6 小时给药可减少死亡和生活依赖 [50]。高质 量卒中服务需在 3 小时的时间窗内开始溶栓治疗， 国外 95% 的患者可得到溶栓治疗，而我国却不足 1% [11]。这对我国卒中的识别和患者的迅速运送提 出了严峻挑战。 2006 年国内 7 城市 22 家二级或三级医院 调查显示 [51]：使用各种抗血小板药物的患者占 75.6%，与国外社区医院比例相近；医院间差异较大 （29.3% ～ 85.5%）；未用抗血小板药物者 46.8% 是因 医生未建议。缺血性卒中和短暂性脑缺血发作伴心 房颤动的患者口服抗凝药物的比例为 17.3%，低于 国外文献调查结果，未应用华发林原因与医生相关 占 89.4%，提示中国卒中二级预防有待进一步提高。 3.3 建议 国外疗效确切的药物虽无国内人群的高质量 证据，但无严重安全性问题的药物可在临床推广使 用，在实践过程中积累安全性和有效性证据。对中 药或中成药、中西药并用、国人特效药物（如有研 究显示西洛他唑国人效果与阿司匹林相当，安全性 可能优于阿司匹林 [52]）开展安全性、有效性、经济 性研究，并进行同类比较。 脑卒中患者即使得到现代、先进的治疗，也有 60% ～ 70% 死亡或残疾。了解发病征兆并迅速采 取措施固然十分重要，但更重要的是预防脑卒中发 生。脑卒中预防胜于治疗 [53]，2007 年 Lancet 上发表 的脑卒中早期防治策略（EXPRESS）研究结果表明： 在现有治疗体系内，及时院内诊治短暂性脑缺血发 作和轻度脑卒中患者可在 3 个月内减少 80% 的脑 卒中复发 [52]。 脑血管疾病防治是一项复杂的系统，我国 脑血管疾病的社区防治和二级预防管理体系落后于 国外 [11]，需加强建立人群风险监测和评估系统，筛 选和管理高风险人群，利用可信的流行病学资料指 导脑血管疾病的防治。根据不同地区的经济和医疗 水平建设二级预防管理体系，开展早期防治策略研 究，提高脑血管疾病早诊断早治疗能力。 3.4 本研究的局限性 本研究的疾病为脑血管供血不足，因未检索到 该病的相关指南，本研究纳入了与脑血管供血不足 相关疾病“缺血性卒中”和“短暂性脑缺血发作”的 临床指南，具有一定局限性。本研究纳入的中文研 究质量低，结论的推广有待实践检验。 3.5 结论 中国循证医学杂志 2012, 12(8): 967～974 • 973 • © 2012 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 原始研究 ① 脑血管供血不足药物强推荐阿司匹林，弱推 荐华法林、氯吡格雷、肝素、对乙酰氨基酚、胰岛 素、生理盐水、葡萄糖，不推荐 tPA 重组纤溶酶原 激活剂、GP Ⅱ b/ Ⅲ a 和抗生素。② 国内脑血管供血 不足药物治疗研究证据质量不高，缺少经济学评价 研究。③ 建议对中医、中草药、特效药开展安全性、 有效性和药物经济学评价研究，进行同类比较；加 强脑血管疾病一、二级防治体系建设。 参  考  文  献 1 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防 指南撰写组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防 指南2010. 中华神经科杂志, 2010, 43(2): 154-160. 2 李鸿浩, 王应强, 李幼平, 等. 循证评价与遴选中国东中西部乡院 基本药物系列之一: 我国东中西部8家示范乡院2012年住院疾病 构成分析. 中国循证医学杂志, 2012, 12(3): 260-266. 3 李鸿浩, 李幼平, 王莉, 等. 循证评价与遴选中国东中西部乡院基 本药物系列之二: 评价标准、方法与流程研究. 中国循证医学杂 志, 2012, 12(3): 347-356. 4 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