关于ABO血型的遗传平衡问题050107

此篇文字用于回答北师本科生在读书和实验作业中遇到的问题和对相关问题的分析，以及可能涉及的考核问题。这些问题有待深入分析，论述中的纰漏可以讨论，因此仅作内部参考资料。特此声明。 梁前进 2005．1．8 关于ABO血型的遗传平衡问题 要点：（1）“Estimation of alleles frequencies at the human locus controlling the ABO blood group is troublesome…”（人类控制ABO血型的基因座位上的等位基因频率的估计是相当困难的）；（2）包括贺竹梅《现代遗传学教程》在内的中外遗传学著作中，群体遗传平衡相关估算中出现同学们发现的“循环论证”；（3）ABO血型的遗传平衡估算问题的困难来自两个等位基因对第三个的完全显性；（4）人类大群体中的ABO血型一般是平衡的，因此可用r=O1/2, q=1-(A+O)1/2, p=1-(B+O)1/2近似地求基因频率。 一、一个著书者和讲授人的共同错误 ABO血型的遗传平衡问题，在贺竹梅《现代遗传学教程》2002年版pp427-428用一个实例进行了分析： 决定ABO血型的3个复等位基因是IA、IB、i, 假设在由500个个体所组成的群体中，有如下的血型分布： A型 195， B型 70, AB型 25， O型 210。 现型频率（2002年版书上p427最后一行“基因型频率”改为“表现型频率”才准确）：A型（IAIA+ IAi）195/500=0.93, O型（ii）210/500=0.42, AB型（IAIB）25/500=0.05, B型（IBIB+ IBi）70/500=0.14(2002年版书上把“IBIB IBi”误写为“IB ii”。) 设IA、IB、i的频率分别为p、q和r，则基因型的频率可表示为： (p+q+r)2=p2+2pr+r2+2pq+2qr+q2=1……………………………………………..① 根据H-W定律，如果群体中各种基因型的频率是：IAIA =p2, IAi=2pr, ii=r2, IAIB=2pq, IBi =2qr, 和IBIB=q2，则群体就是平衡的（参见书上p425第2自然段）。基于这些频率关系所进行的运算，是对平衡群体的运算，这是书上从计算基因频率开始错误地进入循环论证的根本原因。 具体地说，由于公式①是遗传平衡的关系式，书上把以下运算的结果用作原始群体的基因频率数据是错误的： （1） r2=0.42，即r=0.65; （2） A、O型频率加和为：p2+2pr+r2=（p+r）2=0.39+0.42=0.81。 结合(1)、(2)得：p=0.25, q=1-p-r=0.1。 因为这些数据源于观察数据，而被套入理论模型，所以由此在以理论模型返算回去的“理论数据（预期数据）”必然与观察数据吻合，即书上的： A型：IAIA+ IAi =（p2+2pr）N=0.252×500+2×0.25×0.65×500=195 B型：IBIB+ IBi =（q2+2qr）N=70 AB型：IAIB=2pqN=25 O型：ii=r2N=210。 数字上造成这种返算结果的原因是，任意四个统计数字(正数)分别按总和为1的未知频率p2+2pr, r2, 2pq和q2+2qr分配，均可以得出一组频率p, q 和r，使得它们的和为1。 所以，书上的总体思路不对，对遗传平衡的估计也得出了不正确的结论。 应当指出，不止一本遗传学书籍误入这一歧途，所以，见到类似错误不足为奇。例如王亚馥戴灼华《遗传学》（高等教育出版社1999）p472，也是同样问题，而且还给出利用表现型求等位基因i、IB、IA频率的公式（这对于平衡群体是使用的）： r=O1/2, q=1-(A+O)1/2, p=1-(B+O)1/2。 王亚馥书上p72根据这些关系运算出的等位基因i、IB、IA频率，再算回基因型和表型频率及“预期频数”时，出现取近似数带来的与原始观察数据的差异，又用χ2检验去检验二者的符合程度，得出了“遗传平衡”的结论。这样的分析也是一样的循环论证。 我翻阅Daniel L. Hartl (Purdue University)所著‘Principles of Population Genetics’（Sinauer Associates, Inc. Publishers, Sunderland, Massachusetts, 1980）p103。虽然书上说“Estimation of alleles frequencies at the human locus controlling the ABO blood group is troublesome because there are three principal alleles, IA、IB、I0, with IA and IB dominant to I0”, 但仍然给出了这样的解法： …Preliminary estimates are calculated as r= O1/2, p=1-(B+O)1/2, q=1-(A+O)1/2. 这与王亚馥读本相同。 我室编写的《遗传学实验》（教学用书）采用了与王亚馥读本及Daniel L. Hartl相同的方法，因此是需要纠正的。由于在做作业时要求学生使用此算法，所以经与实验课老师商量，在计算到考试成绩中的相应测验的分数核计中，出现的错误不算在学生的分数中，给所有同学满分。 二、为什么上述ABO血型数据无法检验平衡 1．先看其他例子。 例1：贺竹梅《现代遗传学教程》2002版p427。1976年加拿大西北部田鼠MJ型血红蛋白：MM型12只，MJ型53只，JJ型12只。 由于基因的共显性，所见的表型数据就是基因型数据，因此，杂合子可辨认，可以用p=P+(1/2)H的关系求等位基因频率。………………………………………………………. ② 于是实际的等位基因频率是 f(M)=p=P+(1/2)H=[（2×12）+53]/[2×（12+53+12）]=0.50 f(J)=q=1-p=0.50 用这些基因频率数据，代入遗传平衡关系式（p+r）2=p2+2pr+r2=1，通过基因型频率所得的预计表型值分别为MM型19.3只，MJ型38.3只，JJ型19.3只。 有d=e-o差值分别为7.3, -14.5和7.3。 由于3个基因型频率从2个等位基因频率获得，在这种情况下χ2检验的df又减少1，所以df=3-1-1=1。 χ2=∑(d2/e)=10.98>3.84(df=1, P=0.05时的χ2值)。可见这个红-黑田鼠的群体不平衡。 例2：人类MN血型的例子（贺竹梅《现代遗传学教程》2002版p424）也类似，一个共同点是上述关系②。 例如贺竹梅《现代遗传学教程》2002版p424表12-2中回族（宁夏）的MN血型： 调查人数 M型 MN型 N型 f(LM) f(LN) 1355 341 675 339 0.501 0.499 （注意：贺竹梅《现代遗传学教程》2002版该表中除了汉族（上海）一栏外，MN型和N型的数据全列反了） 上述f(LM)和f(LN)是根据p=P+(1/2)H的关系求出的。 将f(LM)=0.501和f(LN)=0.499代入遗传平衡关系式（p+r）2=p2+2pr+r2=1，通过基因型频率所得的预计表型值分别为M型340人，MN型677人，N型338人。 χ2=∑(d2/e)=0.012<3.84(df=1, P=0.05时的χ2值)。可见回族（宁夏）的MN血型群体平衡。 例3：贺竹梅《现代遗传学教程》p470。某汉族人群1050人苯硫脲（phenylthiocarbamide, PTC）的尝味能力： 调查人数 可尝（TT） 味觉杂合体(Tt) 不可尝（tt） f(T) f(t) 1050 410 675 339 0.63 0.37 这里也是在表型上可见基因型类型，因为可尝、味觉杂合体和不可尝三者均能检测出（梁彦生等编《遗传学实验》北师出版社，1989，p51-53）： 1级检测液是1.3g/L的PTC，2级是半浓度的1级检测液，3级是半浓度的2级检测液，……，14级是半浓度的13级检测液。检测时向受试者舌根部滴5-6滴检测掖，根据尝味阈值记录、划分尝味能力类型： 尝味能力类型 可尝（TT） 味觉杂合体(Tt) 不可尝（tt） 尝味阈值 ≥11级 ≤10级并≥7级 ＜7级 也是符合上述关系②的，只是这里是不完全显性，道理一样。 于是书上对群体平衡的解法正确。 2．再来看ABO血型的情况。 前面引述过，贺竹梅《现代遗传学教程》2002年版pp427-428用的一个实例： 决定ABO血型的3个复等位基因是IA、IB、i, 假设在由500个个体所组成的群体中，有如下的血型分布： A型 195， B型 70, AB型 25， O型 210。 表现型频率：A型（IAIA+ IAi）195/500=0.93, O型（ii）210/500=0.42, AB型（IAIB）25/500=0.05, B型（IBIB+ IBi）70/500=0.14。 由于IAIA和IAi在表型上不能区分，IBIB和IBi在表型上不能区分，不符合上述关系②，f(IA)、f(IB)和f(i)不能根据p=P+(1/2)H的关系求出。我们未能找到像检测PTC的尝味能力那样的杂合子鉴定方法，因此，上述ABO血型数据无法检验平衡。 三、ABO血型相关算法的应用 在实际中，由于人类漫长的繁衍历史，在一个大群体中的ABO血型一般是平衡的，可用r=O1/2, q=1-(A+O)1/2, p=1-(B+O)1/2近似地求基因频率。 如果要检验某个待分析的群体是否平衡，可以以上述平衡群体的频率做预期频率去求预期数值，再进行χ2检验（请分析：此时的df=?） *另外，常常遇到求出的三个频率加和≠1的情况。此时可求出校正因子Θ=1-p-q-r（理论上Θ=0）,再求校正频率：r矫=（r+Θ/2）(1+Θ/2), p矫=p (1+Θ/2), q矫=q (1+Θ/2)。这一步可以重复，直到Θ=0，即p+q+r=1。[Daniel L. Hartl (Purdue University), ‘Principles of Population Genetics’（Sinauer Associates, Inc. Publishers, Sunderland, Massachusetts, 1980）p103; 毛盛贤黄远樟《群体遗传及其程序》北京师范大学出版社1991，p21-22。] 四、说明 正如Daniel L. Hartl读本所云：“Estimation of alleles frequencies at the human locus controlling the ABO blood group is troublesome”，以上分析也许有不妥，有待于进一步探讨。 （梁前进，2005-1-8） 附：实验课老师对ABO血型分析的实验评分的说明（下页） 实验课老师对ABO血型分析的实验报告评分的说明 1. 由于上述分析的方法问题，本次实验报告中给大家造成了困难，也因此出现一些理解上的矛盾。在此表示歉意。 2. 判分时，老师认为数字计算错误对于实验报告来说相对次要，因此主要考虑了方法问题，如分析思路、自由度问题等； 3. 如若干个同学的报告完全一样，明显可见是相互抄录的，判分会低些； 4. 有些同学字迹并不美观，篇幅也许不大，但有自己的思考、分析，明显是独立完成的，分值会高些； 5. 有的同学对本实验提出了问题、意见，有观点，分值也会高些。判分时还参考了同学是否对本实验有个总结。 尽管如此考虑，也许还有不公正的地方，在此请见谅。 考虑到第一个问题给大家和老师判分时带来的麻烦，为了尽量公正（更重要的是大家的学习是认真的），本次实验报告的原判分取消，一律给满分（5分）。 PAGE 1