(硕士论文) 基于液质联用技术的孟鲁司特钠咀嚼片的生物等效性研究

(硕士论文) 基于液质联用技术的孟鲁司特钠咀嚼片的生物等效性研究 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文导，哗:弘嘲一虢珏彳新酶,仍姥龟学姆峨研究一:麟午研究生学位论文独创性声明,??,,、河北医科大学,支。,『年学位论文使用授权及知识产权归属承诺成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。文中特别加以标注等外，文中不包含其他人己发表或撰写的研究与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试否则，承担相应的法律责任。本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。日月年。月:尹日„一，„，?, ?。?(,?:经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文录中个人简历……………………………………………………………………??,,参考文献………………………………………………………………一,,研究论文基于液质联用技术的孟鲁司特钠咀嚼片的生物等效性研究目文摘 要………………………………………………………………………,英文摘要……………………………………………………………………((,综述孟鲁司特钠咀嚼片的临床研究进展…………………………………,,致 谢…………………………………………………………………………………?,,结果……………………………………………………………………………………………?,前 言……………………………………………………………………………………………?,附图…………………………………………………………………………?,,附表…………………………………………………………………………………,,材料与方法………………………………………………………………?,结论……………………………………………………………………………………………?,,讨 论…………………………………………………………………………………………?,,日, 舌……………………………………………………………………………………………。经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文进样量为,,止，柱温,,?。质谱条件是电喷雾离子源，源电压为,,,,基于液质联用技术的孟鲁司特钠咀嚼片的生物等效性研究,,,,(,,,,(,(,);在试验中分别对低、雾化温度是,,,?，雾化气流速,,,,,,,，帘气为,,,,,,,，碰撞气为,,,(,,,,,(,(内标，鲁司特钠咀嚼片。将,,名健康志愿者随机分为两组，一组口服受试制剂，另一组口服参比制剂，两周之后交叉服药。受试者在试验前一日晚,时开始禁食，次日早晨,时开始空腹服药，用,,,,,温开水送服，,,内禁止,,,软件拟合计算参比制剂和受试制剂的药代动力学参数及评价两个生根据受试者不同时间的血药浓度数据求出其均值及差。使用饮水，分别在,,后，,,后统一进标准餐一次。每一位受试者在服药前取本试验采用,,(,,,,,法测定血浆中孟鲁司特的浓度。以,,,,,,州默沙东制药有限公司)比较，评价其生物等效性。目方法:本试验按两制剂两周 期的交叉试验设计口服单剂量,,,,的孟,,,(,,,,,(,(孟鲁司特)，,,,,,,,,;正离子多离子反应模式监测，用于定量分析为保护住，流动相为乙腈:水:甲酸(,,:,,:,(,，,,,,,)。流速:,(,受试者体内的药代动力学及生物利用度;并与市售孟鲁司特钠咀嚼片(杭摘 的:研究孟鲁司特钠咀嚼片(北京万生药业有限责任公司)在健康辛伐他汀)，碰撞电压分别为,,量下限、精密度和准确度、样品稳定性、提取回收率和基质效应等方面。的离子对分别为,,,回归方程为,,,(,,,,,,，,(,,,,,，白法处理血浆样品。本实验的方法学确证内容为方法专属性、线性和定,和,,,;驻留时间都为,,,,,。沉淀蛋,,,(,,,,(,,,，,(,“,)色谱柱为分析柱，以,,,,,,,,,,,,产厂家的两制剂是否具有生物等效性。各个时刻采集血样。个血浆样品中孟鲁司特的浓度进行测定，日内,,,茎,(,,、日间,,,,,,(,空白血样，于服药后,(,、,、,(,、,、,(,、,、,、,、,、,、,结果:孟鲁司特钠的线性范围为,(,(,,,,(,,,,,,，相关系数大于,(,,,，最低定量浓度为,(,,,,,,。中、高(,(,、,,(,、,,,(,,,,,,),,,,,,,，辅助气为,,要中文摘要,,),,,(,×,(,,、,,、,,,,,,,,,，,， 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文取回收率分别为,,,(,,，,,(,,和,,,(,,，内标辛伐他汀的提取回收率结论:北京万生药业有限责任公司研制生产的孟鲁司特钠咀嚼片与市制剂孟鲁司特钠咀嚼片的相对生物利用度为(,,(,，,,(,),。限落在参比制剂,,(,,(,,,(,,之间;以孟鲁司特的,,,,(,,,计算，受试,,(,,(,,,(,,之间，受试制剂,,,的,,,可信关键词:孟鲁司特钠咀嚼片;液质联用;药代动力学;生物等效性显著性差异;,,时,,,,(,,,和,,,,啪经对数转换后进行方差分析，受试制剂和参比制剂无显著性差异，双向单侧,检验结果表明受试制剂,,蚁的预处理后放置,,,、,次冻融循环及冻存,,日后均较稳定，,,,均冬,(,,。,,,,(,,,,,,,(,,,,,,?,。,,觚经非参数秩和检验，受试制剂与参比制剂无为,,,(,,，,,,为?矗希ィǎ睿剑梗,诒芄馓跫卵肥椅路胖茫矗杓把肥鄣拿下乘咎啬凭捉榔哂猩锏刃浴,テ冢ǎ簦欤玻耄澹?直鹞担常玻保常埃罚叮瑁环迮ǘ龋ǎ茫砟?直鹞叮矗叮呈浚常福矗薄?叮保玻矗矗埃梗玻睿纾恚蹋幌胧苁灾萍梁筒伪戎萍恋拿下乘咎卮锓迨奔洌ǎ裕黻?直鹞玻埃埃埃罚浮?遥樱模迹保埃保ィ遥牛迹桑常ィ坏汀?小?呷雠ǘ认旅下乘咎匮返奶幔粒眨茫锱痉直鹞形恼梗埃タ尚畔蘼湓诓危蹋簟纹耄眨笔浚保保丁?矗梗常矗保玻福琛,粒眨茫铮玻矗璺直鹞常矗埃矗罚矗玻玻矗福怠?常担保罚保矗玻常保常玻睿纾恚獭ぃ瑁唬常担保叮埃矗玻常埃玻场??经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文;,,,,,(,,,,,,,,,;,,,,;,,,,—,,,,,,,,,,,,,,(,,,,;,,,,,,,,,,:,,,,,:,,,,,;,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(，,),,,,,,(,,,,,(,(,,:,,,),,,,,,,,,(,,,,,(,(,,:,,,)，,,,,,;,,,,,,，,,—,,,,,,,,:,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 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士 论 文————,———,,,;,,,,,,:,,,,,;,,,,,,,:,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,(,,,,,,;,,,,英文摘要,,,,,,;,,,,,,,,;;,,,,,,),,,,,,(,,(,士,，(,,,,,,,,,,(,),(,,,,,,(,,,,;,,,,,,),,,,,,,,,,,,,,一,,,,,,,,,,,;,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,;,,,,;,,,,,, ,,;,,,,,,,;;,,,,？,,,,,,,;,,,,,？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,;,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,, 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文基于液质联用技术的孟鲁司特钠咀嚼片的生物等效性研究勃尔离心机有限公司)，,,一,,,,型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公,,(,,,,型电子分析天平(德国,,,,,,,,,,公司)。,,,,(,型离心机(北京雷元梯度泵、在线脱气机、自动进样器、柱温箱(日本,,,,,,,,公司)。,(,(,软件(美国,,公司)。液相色谱仪为,,,,,,,,，,,,系统:配有二,,(,,,,,质谱联用仪，含电喷雾离子源(,,，源)，,,,,,,,鲁司特钠咀嚼片药代动力学和相对生物利用度进行研究，并评价其生物等,药品与试剂,,,,,,,,,,)，依据中国药典(,,,,年版)附录,，,,“药物制剂人体生物根据国家食品药品监督管理局的临床试验研究批件(批件号:材料与方法外还有对孟鲁司特钠耐受性和生物等效性的药代动力学研究〔,,,,,〕。本试验刖 鲁司特钠(,,,,,,,,,,,法，对,,名健康受试者单剂量口服北京万生药业有限责任公司研制的孟导原则，建立了高效液相色谱(串联质谱法测定血浆中孟鲁司特的分析方利用度和生物等效性试验指导原则”及国家食品药品监督管理局的相关指,,,,,,)属于过敏介质阻释药，是一种选择性受体有高度的亲和性和选择性【,。,,，能有效地抑制,,,,、,,,,和,,,,与目前，孟鲁司特钠浓度的测定方法多见于用高效液相色谱法〔,,,,,】，此孟哮喘炎症指标。临床上多用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘和,,,,,,受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性【,。,】，显著改善白三烯受体拮抗剂。生物化学和药理学的生物测定显示，本品对,,,,,。司?)。,,(,型混合器(天津药典标准仪器厂)。,仪器毛细支气管炎等症【,。,,。研究论文效性。,,，,,,,舌(„„(,，, 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文,,,,,;碰撞气,试剂:乙腈为色谱纯(,,,,;,,化学公司，批号:,,,,,,,,)，甲酸为,,,,,;检测的方式:正离子多离子反应模式监测，用于定量分析的离子对分别为,,,,,,,,也)，将贮备液(,)依次分别用空白血浆稀释得相应浓度为受试制剂(,):孟鲁司特钠咀嚼片，规格,,,,,片，批号:,,,,,,,,，置,,,,容量瓶中，并用空白血浆稀释到刻度，作为孟鲁司特贮备液(,，容量瓶中，定容至刻度，作为对照品贮备液(,)，取贮备液(,),(,,,，司特对照品贮备液(,，,(,,,,,,,)。精密量取贮备液(,),(,,,，置,,,,参比制剂(,):孟鲁司特钠咀嚼片，(商品名顺尔宁);规格:,,,,孟鲁司特标准溶液的配制:精密称取孟鲁司特钠标准品,,(,,,(相当量瓶中，用甲醇溶解稀释至刻度，得辛伐他汀贮备液。精密吸取辛伐他汀片;批号:,,,,,;杭州默沙东制药有限公司，失效期,,,,,试验药品送检合格，由北京万生药业有限责任公司提供。,实验设计市售色谱纯，水为实验室自制重蒸水。标准对照品:孟鲁 司特钠对照品，北京万生药业有限责任公司提供。质谱条件:离子源:电喷雾离子源(,,，源);喷雾电压,,,,,,,(,、,,,(,、,,(,、,,(,、,(,,、,(,,,,,,,工作溶液。于孟鲁司特,,,,)，置,,,,容量瓶中，用甲醇溶解稀释至刻度，为孟鲁,(,(,标准溶液的配制孟鲁司特和内标的一级和二级全扫描质谱图见图,。,和,,,;驻留时间都是,,,,;雾,,,(,,,,,,,,(,(孟鲁司特)，,,,化气温度,,,?;雾化气流速,,,,,,,;帘气,,,,,,,,，进样量,,,,，柱温,,?。酸(,,:,,:,(,，,,,,,)。流速:,(,,,(,,,,,,,,,,，,,,);流动相为乙腈:水:甲保护柱:,,,，,×,(,,,,，,(,,,，,,×,(,,,(,,,,,,公司)，,,色谱条件:色谱柱:,,,,,,,,—,,,,,分析方法(内标标准溶液的配制:精密称取辛伐他汀对照品,,(,,(,样品分析方法,,，置,,,,容标，辛伐他汀)，碰撞电压分别为,,,,,(,,,,,(,(内内标为辛伐他汀，批号:,,,,,,(,,,,,,，中国药品生物制品检定所。辅助气,,研究论文,,。,,,,(,,(,(,,,,。,,,,,; 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文,,,后，取上清液,,,此，置,,,离心试管，加入,,,止流动相汀的乙腈溶液)，,,,,(,,，乙腈，,,,此甲醇，涡旋,,进玻按私校蹋茫停樱停臃治觥,?罚欤希希穑蹋来渭尤耄保埃爸鼓诒耆芤海ǎ常埃埃希睿纾恚绦练ニ玻懊】凳苁哉咚婊殖闪阶椋橄确苁灾萍粒恢芎蠓伪龋玻埃埃恚涛驴头玻枘诮挂直鹪冢矗韬蟆?福韬蠼曜疾鸵淮巍,恚傅憧冀常稳赵绯浚返憧崭狗靡?铮苁灾萍梁筒伪戎萍辆迷谝缴突な康墓餐嗷は拢檬匝樵冢善诹俅彩匝樽挪》靠梗谘芯咳嗽钡陌才畔拢苁哉呓姓鍪笛楣獭,善诹俅彩匝椴》慷甲剂俅渤,眉亮浚范ù舜问匝榈母亮课欤希恚纭,苁哉咴谑匝榍耙蝗涨橥馐椋?颖币娇拼笱У诙皆阂窖桌砦被崤冀惺匝椤,苁哉呔浞挚悸呛蠖钥赡芑岱?牟涣挤从Ρ硎纠斫獠?槊媲?鹬摹?椒ê鸵庖澹赡芑岢鱿值牟涣挤从Α?苁哉哂胙芯空呷ㄒ娴认钅谌荩埃芯空呦蚴苁哉咛峁?匝橐?锏南喙刈柿喜?晗杆得魉惺匝榈哪看?敢海希埃潮臼匝檠细褡袷睾斩粱缘娜颂逡窖а芯康穆桌碜荚颉,匝榭迹樱胄模ǎ钡认罴觳椋峁,恚保,驹刚咴谑苁郧傲街芎褪匝槠诩涿挥猩砀呶保罚矗担悖怼,匝榍敖刑寮旒澳颉?,妫摹?觥?喂δ埽茄?衲行越】抵驹刚撸玻懊炅湮玻保矗保玻幔逯匚叮叮保叮叮耄纾常玻苯】凳苁哉叩难?瘢常擦俅彩匝椋?,,转,,，离心取上清，,,,(,,,,,,工作液。,,，置,,,,,容量瓶中，用乙腈稀释并定容制成浓度为,,(,(,血浆样品处理备有急救需要的药品和抢救需要的设备。(乙腈:水:甲酸,,,:,,:,(,，,,,,,)，涡旋混合,,制剂;另一组先服参比制剂，一周后服受试制剂。根据孟鲁司特钠制剂的试验期间保持适当的活动，不允许长时间卧床休息，不要剧烈运动。分),服用任何药物，均无烟酒嗜好。,(,(,给药方法及剂量,(,(,知情同意与医学监护研究论文 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文,、,、,、,、,,、,,、,,,的,,个时刻从上肢静脉取血,,,，放入肝素〔,，,〕，,,,,,,(,和,,,,,,(,。在二级质谱中，孟鲁司特和内标辛伐他汀取空白人血浆,,,止，除不加内标溶液 外(以乙腈代替)，按“,(,(,??,,，得色谱图(见图,,);将孟鲁司特钠标准峰面积比(,)对孟鲁司特浓度(,)作加权回归(,,,,)，孟鲁司特在上,,,,(,,,,,,。回归方程,,,(,,,,,,，,(,,,,,，,,,(,,,,(,,,)。本法测浆溶液，按“,(,(,”项下方法操作处理后进行测定。以孟鲁司特与内标峰述血浆浓度范围内线性关系良好，,,大于,(,,,。本法的线性范围是,(,,在分析过程中对基质效应进行了考察，结果基质效应不显著，不影响证孟鲁司特和内标的保留时间均约为,(,,,,。通过与空白血样添加标准溶液(孟鲁司特、辛伐他汀)的色谱图相比，确次实验的色谱条件下，空白血浆中的内源性物质不影响孟鲁司特的测定，浆样品〕,,,,，同上法操作，得色谱图(见图,,)。以上色谱图表明在本项下方法操作，得色谱图(见图,,);取健康志愿受试者用药,,后的血溶液加入空白血浆中制备浓度为,,,,(,,,,,,的生物模拟样品，按“,(,(,”在一级扫描质谱中，孟鲁司特和内标辛伐他汀分别生成准分子离子峰分别在受试者服药前取空白血样，于服药后,(,、,、„,(,、,、,(,、,、化管中，混匀后离心，转速,,,,,,,，离心,,,,,，血浆样品保存到,,,。,结生成的主要碎片离子为,,,,,,(,和,,,,,,,(,。结果见图,。项下方法操作，进样量,,,(,标准曲线、线性范围和定量下限,方法学验证孟鲁司特和内标的测定。取浓度为,,,,(,、,,,(,、,,,(,、,,(,、,,(,、,(,,、,(,,,,,,,的血冰箱待测。,(,选择性定血浆中孟鲁司特的典型标准曲线图见图,。果,(,(,血样采集与处理研究论文 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文同浓度溶液进样,,,,测定，测得孟鲁司特的峰面积,对照晶。用峰面积比,(,血浆药物浓度和药时曲线药代动力学等方面的计算。样品测定结果的偏差小于,,,时，该批样品测定结果才能认为有效并进行制高、中、低三个浓度的质控样品，并与待测实际样品同时测定，在质控实际生物样品按“,(,(,??项下处理测定，建立随行标准曲线，并分别配,(,质量控制和实际样品测定下均较稳定存在(见表,(,,表,—,)。(,,?冻存,,日的稳定性。结果表明，孟鲁司特血浆样品在上述四项条件避光条件下室温放置,,后及样品预处理后放置,,,、,次冻融循环后及在分别取浓度为,(,,、,,,(,,,,,,的生物模拟样品，考察上述样品在,(,稳定性收率为,,,(,,，,,,为,(,,(,,,)。血浆样品的提取回收率分别为,,,(,,，,,(,,和,,,(,,。内标的提取回×,,,,)。进样测定结果见表,。浓度为,(,,、,,(,、,,,(,,,,,,孟鲁司特值计算血浆中孟鲁司特的提取回收率(孟鲁司特回收率,,血样,,对照品,药代动力学结果和生物利用度比较备,份，按“,(,(,??项下处理测定，测得孟鲁司特峰面积,血样，取对照品分别取浓度为,(,,、,,(,、,,,(,,,,,,的生物模拟样品，每个样品制,(,提取回收率日内精密度,,,,,(,,、日间精密度,,,,,,(,,，,,,,(,,。度，其准确度和精密度见表,。本法测定,个浓度血浆样品中孟鲁司特的司特峰与内标峰峰面积比，并使用当日批次的标准曲线计算孟鲁司特浓的准确度、批间精密度和批内精密度。按“,(,(,”项下处理测定，测得孟鲁血浆样品制备,份，连续,天测定,个分析批，共,,个样品，测定方法分别取浓度为,(,,、,,(,、,,,(,,,,,,的生物模拟样品，每个浓度,(,精密度与准确度项下处理测定， 理论浓度为,(,,,,,,,，实测平均值,(,,,,,,,，其,,依“,(,(,??项下操作制备标准曲线的最低浓度模拟血样,份，按“,(,(,”为,(,,，,,,为,(,,。结果见表,。研究论文( 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文将孟鲁司特血药浓度数据用,,,,(,程序软件计算，得到药代动力学积(,,,,,,,,)计算出每位受试者孟鲁司特的相生物利用度。结果表明受(,,,(,,)。经双单侧,检验和,,,置信区间检验，拒绝不等效假设，受只有个体间存在显著性差异(,,,(,,)，周期间及制剂间均无显著性差异从表,,、,,可知，孟鲁司特,,,〔，,〕值多因素方差分析的结果显示，血药浓度数据见表,、,，平均血药浓度(时间曲线见图,。,,名健康受试检验，用非参数法分析,,觚，评价两种制剂的生物等效性。受试制剂和参,,,值做对数转换后进行方差分析，以及双、单侧,检验、,,,置信区间通,(,生物等效性分析试制剂孟鲁司特咀嚼片的相对生物利用度为(,,(,,,,,(,),。,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,:受试制剂的,,,值;,,,,:参比制剂由每位受试者交叉服用受试制剂和参比制剂的血药浓度间曲线下面,(,相对生物利用度,,名健康受试者口服单剂量,,,,受试制剂和参比制剂后，不同时间下面积(,,,)，按,,,,,(,(,,,,,,,,计算消除半衰期，相对生物利用度,参数计算结果分别见表,、,。从表,、,中可以看出受试制剂和参比制剂的,,,值)。,,名受试者口服单剂量受试制剂和参比制剂的药代动力学分 过,,,,(,统计软件将各制剂所得的主要药代动力学参数，,,戕及者的个体血药浓度(时间曲线见图,。,(,药代动力学参数计算参比制剂的生物利用度为,,(,,,,,(,,，与参比制剂比较差异在,,,,,以内。相关参数，权重系数为,。将受试者的药时数据逐个作曲线拟合，用求得的个体参数计算平均值。,,甜,,戤取实测值，采用梯形法计算药时曲线比制剂的统计分析结果分别见表,,、,,、,,。为分别为,,,(,，,,,(,、,,,(,，,,,(,,,,,,;消除半衰期(,,,,,,)分别为的孟鲁司特达峰时间(,,觚)分别为,(,,,,,(,,、,(,,，,(,,,;峰浓度(,,戤),,,,(,,,分别为试制剂的,,,〔，,〕值,,,的置信区间为,,(,,,,(,,,(,,，受试制剂相对于别研究论文,,,,(,,,,,,,(,、,,,,(,，,,,,(,,,,,,?,;,,,曲,(,,,,,(,，,,,,(,,,,,,?,。,,,,(,,、,(,,,,,(,,,;,,,,(,,,,,,,(,、一 经典论文 博硕论文 论文 硕 士 论 文,,(,,,,”,,,,之间即可认为等效，故判定两制剂具有生物等效性。验过程中受试者均表现出了良好的耐受性，均未有任何药物不良反应发观察，试验结束后对志愿者作体检复查，体检结果参见表,,。在整个试的,,,置信区间落在标准参比制剂的,,(,,,,,,(,,之间，,,戤落在置信区间为,,(,,,,,,(,,。按照生物等效性判断标准，受试制剂,,,故认为受试制剂的达峰时间与参比制剂的达峰时间没有显著性差异。,,麟用非参数法分析，受试制剂与参比制剂无显著性差异(,,,(,,)，试验过.