药物性肾损害专辑——药物诱发肾损害的机理

药物性肾损害专辑——药物诱发肾损害的机理 药物性肾损害专辑——药物诱发肾损害的 机理 日本医学介绍2006年第27卷第8期 [二二二二三至二] 肾脏是药物在体内的重要代谢途径之一,了解药物在肾脏的代谢机制不仅可以指导科学用药, 同时可最大限度减少副作用的发生.如果使用药物时不了解药物对肾脏的毒副作用,将会对肾脏 用,产生巨大的破坏作影响肾脏功能并最终发展为尿毒症而需要透析治疗或肾移植. 资料显示在发达国家肾脏病人以每年25%的速度递增.美国和荷兰,约有有 6.5%,10%的 人患有不同程度的肾脏疾病.日本的透析患者超过了25万人,平均每500人中就有1名透析患 者.在中国,40岁以上人群慢性肾脏病的患病率高达8%,9%.大多数患有慢性肾脏病的患者, 目前没有得到早期诊断和及时有效的治疗,往往是肾脏疾病症状严重后才来就诊,此时就诊不仅治 疗效果差,而且多合并心脑血管疾病,且治疗费用高,给社会和家庭带来沉重负担.美国卫生组织 的数据表明,虽然慢性肾脏病和尿毒症患者总数只占医疗人群的7%,但他们的医疗费用却占了美 国医疗预算费用总额的24%;尿毒症患者每人的透析费用需6.5万美元/年(约5O万人民币),肾 移植需4万美元/年(约32万人民币).在中国,虽然应用同样产品的透析费用仅为发达国家的1/ 10,但即使如此,普通家庭仍难以承受透析费用的沉重负担,以致大多数尿毒症患 者目前还无法得 到及时的透析治疗. 本专辑选译自《医学南)2005年第215卷第6期"蕖物性臀障害"专辑.详细介绍了 药 物对肾脏的作用机制与产生毒副作用的机理,同时对临床各科常用药产生的肾损 害及对慢性肾脏 病的预防与治疗加以介绍,内容新颖,是临床医生需要密切关注的焦点之一. 本专辑由大连医科大学附属第一医院肾内科李昌臣教授,南京中医药大学附属医 院肾内科-rJ, 伟教授审校. 药物诱发肾损害的机理 Ft本现今医生能利用的治疗药约36000 种,市售药(OTC)约15000种,在理论上全都有 损害脏器的可能性,其中多数药物可引起肾损 害.尤其已有肾脏损害的情况下使用对肾脏有 这时在用药前有必要熟知患者及 损伤的药物, 所用药物的特性.在日本药物性肾损害的发病 数还不确切,这是因为有不少轻微症状者被漏 诊,也有的靠自身的体内平衡调节机制恢复正 常而无自觉症状. 药物性肾损害的发生机制尚不明确,并且 合适的动物模型也未确立,因此现阶段不得不 依照教科书的记述.本文就发病原因和诊断方 法做一简述.但是,在使用中产生的药物不良 事件,只要没有明确的否定证据,现阶段肾脏损 柴崎敏昭 害的就由药物承担.在这种情况下并不否 认在科学分析药物诱发肾损害的发病机制时, 常常陷入难以确认的困境. 一 ,药物性肾损害的原因及分类 肾损害的临床表现多样,从蛋白尿,血尿等 轻微症状到急性肾小管坏死,肾功衰竭,甚至部 分病例需要维持慢性透析,但多数停用可疑药 物后可恢复正常.药物造成的三大脏器损害是 骨髓,肝和肾损害,除此之外,还必须关注致命 性弥散性血管内凝血(DIC)和Stevens.Johnson 综合征.药物性肾损害的发病率无法正确把 握,但根据厚生劳动省统计的不良事件各种报 告可以初步了解.最初1940年代由磺胺所致 的急性血管炎,链霉素和多粘菌素所致的肾小 日本医学介绍2006年第27卷第8期 管损害等,之后1950年代四环素引起的肾内尿 路闭塞导致的肾功衰竭,是由制剂合成中不纯 物质的混入所致,此后未再发生过此类的肾损 害.到了1980年代,由于非甾体抗炎药 (NSAIDs)引起的肾损害;环孢菌素引起的肾内 小动脉血栓症易导致肾功衰竭;血管紧张素转 换酶抑制剂(ACEI)使原有肾损害的病例加重. 1990年代以来,药效更好的新药造成肾损害更 多见,如丙基硫氧嘧啶(u),丝裂霉素c (MMC),布西拉明(Bucillamine)等所致抗中性 粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关肾炎,他汀类药 物引起的横纹肌溶解症,PPI所致的间质性肾 炎等,临床表现极其多样.今后还要开发新的 药效更强的药,也许还会引起迄今尚不清楚的 特异肾损害. 迄今为止,关于药物性肾损害的流行病学 调查有厚生省班会议"进行性肾损害"药物致 老年人肾损害分科学会,以及药品调整机构委 托事业"关于防止发生药物副作用的研究"研 究班,原因药物前者主要是抗生素,NSAIDs,抗 肿瘤药,造影剂;后者主要是降压药.另外,作 者等分析了从1970年第一次到现在的第35次 日本肾脏学会登记的药物致肾损害发现,上述 5种药物无论在哪个年代,多发的都是NSAIDs 和抗风湿药. 二,药物性肾损害的发病机制,相关危险因 子和临床表现 表1所示为药物性肾损害发病机制的分 类,危险因子和诊断方法.药物如果用量大和 使用时间长,那么,用量依赖性直接引起的发病 风险明显增高.发热,皮疹,腹泻等变态反应症 状,伴有嗜酸性粒细胞增多,高IgE血症等过敏 型肾损害,虽容易发现但罕见.表1所示的危 险因子中最重要的是脱水,故原有肾损害,糖尿 病等疾病时要特别注意. 日本肾脏学会杂志的药物性肾损害 中,多半是肾小球损害,部分是肾间质的损害, 以及由此而来的晚期肾功衰竭.其中今后需关 注的是ANCA相关肾炎及添加物相关肾钙化 症的发生率增加.药物性肾损害的病理生理表 现见图1. 考虑药物性肾损害的发病要因时,也有必 要提到肾小管的有机阴离子转运器(OAT). 位于近曲小管的基底膜和刷状缘膜上的OAT. 在药物的清除和解毒方面发挥很大作用,它同 时也成为药物性肾损害的发生部位.因此,今 后对OAT的构造与功能关系及其调节机制的 阐明对了解药物性肾损害的发病显得十分重 要. 表1药物性肾损害的发病机制,诊断方法和危险因子 发生机制直接型,过敏型,混合型,其他 诊断方法 直接型药量,用药期问,危险因子计数 过敏型高IgE血症,低补体血症,嗜酸性粒细胞增多, LsT?3oo%,嗜酸性粒细胞尿?5% 危险因子脱水,高血压,肾功受损(原有),高龄,性别,用 药量,用药期限,药物相互作用(CYP酶,转运 体等),糖尿病等,多发性骨髓瘤,其他 图1药物性肾损害的病理生理表现 引起肾损害的事件也会 随着新药的开发, 发生,因此近年药物开发的难度也在于此.这 类药中COX-2阻断剂引起Na潴留,高血压,下 肢浮肿,有时还可能引起急性肾功衰竭,值得注 意.最近,欧美的行政机关将其与COX.1阻断 剂做了比较,明确提出肾损害的问题.而且,二 膦酸盐的大量,长期应用,或给HIV患者用帕 米膦酸(pamidronate)致局灶性肾小球硬化症; 抗病毒药磷酸腺核苷(acyolicnucleosidephos. phate)致Fanconi样综合征;具有蛋白酶抑制作 用而治疗HIV的药物茚地那韦(indinavir)引起 的结晶尿,肾结石及急性肾小管坏死等,均受到 日本医学介绍2006年第27卷第8期 药物性肾损害的种类 多数肾病是从出现大量蛋白尿呈肾病综合 征的同时其肾功能障碍才在临床上受到重视. 即使药物性肾损害也不例外.肾脏具有排泄代 谢产物,调节水,电解质代谢,调节酸碱平衡等 功能,此外还具有生成肾素,促红细胞生成素, 活化维生素D等内分泌器官功能.慢性肾功 衰竭等情况下,这些功能全部受损,但Bartter 综合征等情况下仅有K调节及酸碱平衡调节 受损.药物性肾损害时肾功能障碍也同样,既 有肾功能低下,又仅有特定肾功能障碍.如表 1所示,药物性肾损害的种类可包括几乎所有 的肾损害种类,但依药物种类的不同其容易发 生的肾损害类型有所不同.容易引起肾损害的 常见药物有抗生素,抗癌药,造影剂及非甾体抗 炎药(NSAID). 菱田明 一 ,蛋白尿,肾病综合征 药物有引起慢性肾小球肾炎样肾小球病变 的副作用.慢性肾小球肾炎可表现蛋白尿,伴 有大量蛋白尿的肾病综合征及长病程中肾小球 滤过率减低所致的慢性肾功能衰竭.金制剂等 抗风湿病药物可致药物性肾小球病变,多数表 现膜性肾病的组织变化,也可伴有与原发性慢 性肾小球肾炎同样的多种组织变化.药物性肾 损害多数在蛋白尿阶段被发现而停药,故肾小 球病变发展成慢性肾功衰竭的病例很少. NSAIDs可引起微小病变型肾病综合征,但也有 同时发生间质性肾炎并且进展成急性肾功衰竭 的病例. 二,肾功能障碍 1.肾功衰竭 重视.也有报告为了避免使用率,使用量特别 多的NSAIDs所致的肾损害,试用NSAIDs和有 NO活性的合剂,可减轻肾损害. 目前,肾功衰竭发病时,除采用透析疗法之 外尚无更好的人工脏器,势必发展为需行脏器 移植.近年,肾移植手术的实施数量多少有点 变动,但世界范围内全脏器移植中肾移植仍占 最多.移植时,为了抑制移植物的排斥反应,采 用各种免疫抑制剂,其中环孢菌素(CYA)最受 青睐.但是CYA也有引起肾损害的问题. CYA肾病在急性期有肾动脉循环障碍,慢性期 有肾内小动脉血栓形成,进一步加重可发生慢 性肾功衰竭.也有报告慢性CYA肾病的发病 机制中,血管紧张素?,TGF.B,VEGF等的组织 内增加以及NO合成的下调(downregulation) 起着主要作用.除此之外,CYA在肾内抑制钙 调神经磷酸酶(calcineurine)与慢性肾损害有 关,因此CYA不是完美的脏器移植时的万能 药,但治疗中是必不可缺的药物. 三,维生素c致肾结石形成 维生素制剂从2年前起作为补品对待,但 依然面向医疗并作为OTC药畅销市场.在日 本补品市场约达到1兆日元.除原来的使用目 的外,多用于美容和瘦身,各种维生素及矿物质 的需要量很大.水溶性维生素中,维生素c排 泄速度快,代谢产物也少,对于人类的生理一般 都认为是无害的,事实上尽管1天所需量是 lOOmg.有些制药商说即使服用3000— 5000mg,其代谢物草酸产生也极微量,完全否 定了其对身体的影响.但是,极大量服用时,一 般认为维生素c向草酸的代谢是摄取量的 10%一40%.于是将门诊患者随机行腹部超声 检查确认有无肾结石,并且查尿中草酸排泄量, 结果"有结石组"尿中草酸排泄量显着增加. 同时进行的补品服用调查显示,服用补品维生 素c者肾结石的发生率显着增高.今后,用乙 二醇饲养大鼠制作成草酸的肾结石动物模型进 行维生素c的相关研究可能很有价值. 王可平译李昌臣校