HIV、HCV混合感染抗病毒治疗的研究

HIV、HCV混合感染抗病毒治疗的研究 HCV、HIV混合感染的研究 北京大学第一医院感染科 徐小元 当血清中抗-HIV/HIV RNA阳性，同时查出抗-HCV/HCV RNA阳性称之为HIV、HCV混合感染。混合感染一般分重叠感染和合并感染。目前全世界约2亿HCV感染者，3400万HIV感染者。在HIV感染者中约30%混合感染HCV，而HCV感染者中感染HIV的百分率因传播途径、地区和人群的不同而变化较大，从0~94%，静脉毒瘾(IDHs)者中HIV合并HCV感染比率要远远大于经性传播、母婴传播和其他途径传播者。近年发现血友病和输血后HCV感染者感染HIV的几率很高。在HIV和HCV混合感染者中，肝脏病变进展远较单纯HCV感染者迅速，其进展速度是单纯感染的3~6倍。 1(HIV/HCV混合感染的传播途径 HCV的传播途径与HIV有相同之处，即均可经不洁输血和静脉毒瘾途径传播，而且HCV较HIV更容易发生传播。在不洁输血和静脉毒瘾人群中，一般先感染HCV然后才感染HIV，80%HCV感染者发生在静脉药瘾第一年，合并感染HCV/HIV所需的时间更长，从几个月~几年不，HCV,,1病程进展更快。HCV和HIV均能逃避免疫系统的攻击，主要原因是两者均为变异活跃的病毒，HCV变异频率较HIV更强，高变异使临床治疗和疫苗研制过程更加困难，两者每天在体内均能复制上百万的新病毒，同时机体免疫系统每天又清除上百万的病毒，使体内病毒复制和清除保持在动态平衡过程。 混合感染者HCV毒株较单独HCV感染者毒株有更强的传染性，或许是由于HIV免疫抑止使HCV有更强的毒力，在混合感染者中，一般HCV拷贝均较高，这也是HCV易发生传播的原因之一，如果性伙伴有HIV，感染HCV的危险性增加。同样，HCV的存在亦增加HIV传播性。HCV的垂直传播率为5%，混合感染HCV的垂直传播率达17%，母亲HCV/HIV混合感染是传播其子,,2女的主要原因，婴儿危险性更大，应用抗病毒药物可以预防母婴传播; 单纯HCV感染，性传播率较低，在0~3%;经期进行性生活的妇女感染HCV的机率明显增高，HIV混合感染时，HCV经性传播为9~13%。HIV广泛流行的区域，如非洲，HCV经性传播率高。高危险的性生活在HCV性传播上起重要作用。同性恋者HCV传播危险性增加，HCV可通过破溃的皮肤、粘膜、溃疡等进入血液。酒精、长期使用影响机体免疫功能的药物可引起HIV和HCV的传播。 2(HIV/HCV混合感染的特点 HIV和HCV引起的机体损伤包括病毒本身的直接攻击和机体的免疫应答，但HIV主要是病毒的直接攻击，当高病毒含量时，CD4细胞下降的更明显，病情进展得更快，更容易发生机会性感染，在HCV致病中，虽然病毒直接攻击占有重要的地位，但机体免疫应答也起着举足轻重的作用，特别是在慢性丙型肝炎患者中，HCV RNA含量与肝脏病变没有明显的平行关系。临床上常可见到病毒含量低但病人已是肝硬化;而病毒含量虽高，病人并没有肝脏的严重损伤。HCV RNA [3]的清除率在单纯HCV感染者中明显高于HIV、HCV混合感染者(11.3%:2.5%，P=0.005)，青年患者自然清除率较高。CD4细胞计数与HCV RNA含量成反比关系，每增加100个CD4细胞，HCVRNA降低0.19 log10copy/ml，HIV-1 RNA和HCV RNA水平直接相关，不管HIV-1感染处于什么状态，一般HCV RNA滴度越高ALT水平也越高。在HIV-1/HCV混合感染者中，肝脏炎症和纤维化越重，HCV RNA清除率越低。然而个别研究认为，在HIV/HCV混合感染者中，HIV RNA与HCV RNA没有明显的关系，CD4细胞与HCV RNA含量也无明显的关系。在HIV-1抗逆转录病毒治疗中，可使患者机体发生免疫重建，在免疫重建过程中，HIV与HCV混合感染者可出现一过性肝脏炎症加重。HCV的自然清除率与多种因素有关，美洲人较非洲、亚洲等人群自然清除 [4.5.6.7]率低。在混合感染人群中，早期的免疫反应能力决定HCV是否能够清除。 ,,8Piroth等分析了119例HIV/HCV混合感染者的临床特点，发现混合感染者常有明显的体重减轻，减轻常?20%，CD4细胞数常低于正常的50%，HCV RNA的含量与HIV感染进展到AIDS有明显关系。在7年随访中，高拷贝HCV RNA、低拷贝HIV RNA组/与低拷贝HCV RNA、高拷贝HIV RNA组进展到AIDS的危险度是相同的，但是低拷贝HCV RNA、低拷贝HIV RNA组进展到AIDS相对缓慢，在53例病人中只有2例进展到AIDS期(4%)，而高拷贝HCV RNA、HIV RNA及前面提及的两组的危险性从26%~54%。 在HCV/HIV混合感染中，肝脏病变的加重也是HIV病情进展的标志之一。细胞免疫在控制,,9,10HCV感染中是重要的，HCV复制被控制，细胞免疫反应恢复，增强或重建。在一些混合感染者中，HCV病程进展快，HAART疗法可以减慢或停止HCV进展，但亦有相反报道，认为HAART疗法可以加速HCV病程。当病人感染HIV后应首先检查HCV、HBV、HAV血清标志，如阴性应注射乙肝、甲肝疫苗。在HIV感染者或混合感染者中可有ALT异常和血清胆红素升高，AIDS患者特别是晚期白蛋白常明显低下或A/G倒置、PT延长、PTA降低等，主要与肝细胞受损有关。在疾病早期HIV对治疗反映效果较好，但早期治疗也有不利之处，由于HIV抗病毒治疗要持续终身或至少持续多年，与HIV治疗有关的副作用及药物毒性在治疗过程中会一直存在。 在整个病情中HIV RNA和HCV RNA含量有不同的意义，一个病人可以有低含量的HCV RNA伴有肝硬化，但高滴度的HIV RNA其病情进展的更迅速，在HIV感染者中，低CD4细胞病人更易发生感染，HCV病毒含量在病程中的自然升降变化较HIV更随机和无法预测，两者不是平行关系，常可见高滴度的HIV RNA、同时低滴度的HCV RNA。 HIV的免疫状态可明显影响HCV的自然病程和临床过程，HIV可以加速丙肝病程，在混合感染中肝衰竭发生的更迅速，主要是由于异常的免疫反应、抗病毒反应、静脉药瘾和酒精等因素可以加重肝脏损伤，HCV进展在不同人群中是完全不同的。对HIV的研究较HCV更全面和深入，对HCV分子生物学、临床特点和抗病毒治疗等研究晚于HIV近10年，目前治疗HCV达到共识的药物只有干扰素加利巴维林(Ribavirin)，但是治疗HIV的抗病毒药物已达18种。 3(HIV/HCV感染者的抗病毒治疗 对HIV/HCV混合感染者什么时候抗病毒治疗，采用什么抗病毒治疗，是单独抗一种病毒，还是两种病毒，主要由临床情况不同而决定，在抗病毒治疗前要检测HCV、HIV病毒含量、HCV基因型、肝功、CD4细胞、血常规。HCV抗病毒治疗的主要目标是:清除/降低HCV含量，使ALT/AST恢复正常，预防肝病进展，改善或减轻肝脏炎症和纤维化程度。目前最好的方案是干扰素(普通干扰素、混合干扰素和长效干扰素)加利巴维林，利巴维林是一种核苷类似物，但对HIV无抗病毒作用。在HIV混合感染中，利巴维林更容易引起贫血，血红蛋白减少，当发生贫血时，可减少或停用利巴维林。抗丙肝病毒治疗，在混合感染中的效果报道不一，在HCV早期，CD4细胞数较高，HCV、HIV含量低，治疗效果较好，伴有丙肝、脂肪肝的病人治疗效果差，在抗丙肝病毒治疗时，干扰素可以减低CD4细胞数，但CD4比值没有减少，停止抗病毒治疗CD4 [11]细胞数恢复到正常，在应用干扰素时，HIV含量可减少。 干扰素抗HIV、HCV混合感染中大剂量诱导治疗的效果要明显优于无诱导治疗者，HIV/HCV混合感染者中，由于HAART治疗明显延长了患者生命，患有机会性感染、肿瘤的机率明显降低，而肝病导致的死亡率明显增高。HIV/HCV联合抗病毒治疗非常重要，主要是两种药物的相互作用及副作用，HCV抗病毒治疗状况已有明显改善，特别是长效干扰素的应用，混合感染者CD4细胞数上升比单纯HIV感染者慢，同样时间混合感染者CD4细胞上升比单纯HIV感染少30个/ml，肝炎病毒载量一般不影响对HIV治疗的病毒学反应。 目前观察利巴维林与AT、d4T联合应用并不影响他们各自抗病毒效果，但利巴维林可以增加 6ddI的毒性。HCV治疗受下列因素影响:(1)病毒含量,2×10一般效果不理想;(2)基因1、4型效果较差;3型较2型好。(3)肝硬化者;(4)40岁以下女性较男性效果好;(5)超量饮酒者效果差;(6)瘦人治疗效果较好;(7)饮食中含有大量脂肪食物者效果差。对混合感染者什么时候开始抗病毒治疗，是先开始抗HIV治疗，还是先开始抗HCV治疗主要视病情而定，如HIV混合感染者无任何临床症状，CD4细胞数,500，HIV RNA病毒含量,2000，可考虑先抗丙肝病毒治疗，特别是HCV RNA为基因2/3型者，因为HCV基因2/3型，一般对抗病毒治疗效果较好，疗程短，经24周抗病毒治疗后可达到完全应答。对HCV基因1型抗病毒疗程应达到48周，在治疗时如出现WBC、血小板明显降低可暂停用药，如在抗丙肝治疗中发现HIV RNA含量增加，或CD4细胞减少,350，在停用干扰素时，CD4细胞无明显升高，可同时进行抗HIV治疗， 2 抗HIV的药物可以引起肝功的异常，特别是在HARRT治疗后，一般为轻度异常，胆固醇和三磷 酸甘油也常有增高，某些核苷类逆转录酶抑制剂对肝细胞有毒性作用，蛋白酶抑制剂可以减慢 HCV病情进程，但也有报道PI可以加速HCV进程。 研究发现在抗HIV治疗前进行抗HCV治疗更有利，因为这样可以使肝脏更能耐受抗HIV的 药物，在HARRT治疗中如发现肝细胞严重毒性，可有三种选择:(1)严密观察下继续治疗;(2) 改换抗HIV的药物;(3)进行抗HCV治疗，不进行抗HIV治疗常引起严重后果，在前5个月的 抗HIV治疗中，ALT可暂时异常，通过改换药物或中断治疗，ALT可恢复。 HCV抗病毒治疗开始的越早越好，完全应答率越高，部分是由于病程短病毒发生变异率低， 对肝脏的损害低，机体的免疫系统能有更好的反应。当CD4细胞数,500时，HCV持久应答率 高，当CD4细胞数低于200时，抗HCV疗效差，一般首先抗HIV治疗，使HIV感染在控制之 下。一些学者认为HIV RNA在4000copies/ml以上时应先进行抗HIV治疗，在抗HIV治疗前 [12]CD4细胞数,500者比治疗后CD4细胞数由少于500上升到,500者的疗效更好。 人们常注意抗HIV治疗而忽略对HCV的治疗，HIV感染可以改变HCV自然病程，加速从 慢性肝炎到肝硬化、肝衰竭的过程，HCV感染与HIV的机会性感染相似，可以加速AIDS病程。 对HIV/HCV混合感染者长效干扰素的效果明显优于普通干扰素。目前，正在研制的抗HCV新药 有:HCV的蛋白酶抑制剂(protease inhivitors for HCV)、聚合酶抑制剂(polymerase inhibitors) 免疫治疗和反义分子技术等。 中草药对混合感染的治疗存在较大争议，到目前为止没有证明哪一种中药对HIV和HCV有 抗病毒作用，中草药提取物还没有获得FDA的认可。中草药有可能影响其他抗病毒药物疗效， 降低其他抗病毒药物血浓度，特别是蛋白酶抑制剂类药物在血液中的浓度，因此目前不提倡中药 与抗HIV药物和抗HCV药物合用。 参 考 文 献 1. Eric S.Daar, Henry Lynn, chery l A. Winkler et al. Relation Between HIV-1 and Hepatitio C Viral Load in Patienti With Hemophilia, JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2001; 26: 466~472 2. Berger A, Prondzinski MVD, Doerr HW, et al. Hepatitis C plasma viral load is associated with HCV genotype but not with HIV coinfection. J Med Virol . 1996; 48: 339~343 3. Tomas DL, Shih JW, Alter HJ, et al. Effect of human immunodeficiency virus on hepatitis C virus infection among infecting drug users. J Infect Dis. 1996; 174: 690~695 4. Fong TL, Valinluck B, Gozindarajan S, et al. Short-term prednisone therapy affects aminatransferase activity and hepatitis C RNA levels in chionic hepatitis C. Gastioenteiology 1994; 107: 196~199 5. Bold M, Penning M, Lukashow V, et al. evidence that both HIV and HIV induced immunodeficiency enhance HCV replication among HCV seroconverters. Virology 1998; 244: 504~512 6. Staples CT Jr, Riland D, Dudas D. The effect of coinfection on survival: hepatitis C in the Atlanta VA Cohort Study. Clin Infect Dis 1999; 29: 150~154 7. Dorrucci M, Pezzotti P, Phillips AN, Lepri AC, Rezza G. Coinfection of Repatitis C virus with human immunodeficiency virus and progression to AIDS. Italian Seroconversion Study. J Infect Dis 1995; 172: 1503~1508 8. Piroth L, Duong M, Quantin C, et al. Does hepatitis C virus Co-infection accelerate dinieal and immunological evolution of HIV-infected patients AIDS 1998; 12: 381~388 9. Lechner F, Wong DKH, Dunbar PR. et al. Analysis of ruccessful immune responses in persons infectet with hepatitis C verus. J Med 2000; 191: 1499~1512 10. Hanabusa H. Efficacy of induction thenapy with high-does interferon for patiens with hemaphilia and human immunodeficiency wizus-hipatitis C virus coinfection Clin Infect Dis 2002 Dec 15: 35(12): 1527~1533 11. De Luca A, Bugarini R, Lepri AC, et al. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initial antiretroviral legimens in peviously nauice HIV-infected sufgects. Arch Intern Med 2002 Qt 14; 3 162(18): 2125~2132 12. Resti M, Azzari C, Bortolotti F. et al. Hipatitis C virus infection in children coinfected with HIV: epidemiology and management. Paediatr Drugs 2002; 4(9): 571~580 4