[doc格式] 脓毒症对心肌细胞线粒体损伤的影响

[doc格式] 脓毒症对心肌细胞线粒体损伤的影响 脓毒症对心肌细胞线粒体损伤的影响 2008年12月第5卷第36期?研究进展? 脓毒症对心肌细胞线粒体损伤的影响 邵婧.谢苗荣 (首都医科大学附属北京友谊医院急诊科,北京l00050) [关键词】脓毒症;心肌细胞;损伤;线粒体;氧化防御酶 【中图分类号】R826.3【文献标识码】A【文章编号】1673—7210(2OO8)12{c)一O23一O2 脓毒症是指各种致病微生物或其毒素存在于血液或组 织中.是机体对感染的一种全身性炎症反应.进一步发展可 导致感染性休克和多器官功能障碍综合征(multipleorg.dn dvsfunctionsvndmme,MODS)”,是临床危重症患者的主要死 亡原因之一.线粒体是重要的物质和能量代谢中心,心肌细 胞线粒体在调节细胞内Ca2+浓度,信息传递和细胞凋亡等方 面也起着重要作用.脓毒症可引起心肌细胞线粒体功能损 伤,严重影响了机体的能量代谢,并介导心肌细胞凋亡.最终 导致心肌的不可逆损伤. 1线粒体的结构 1.1正常线粒体的结构功能 线粒体是典型的双膜细胞器,具有外膜,内膜,膜问间隙 和基质.线粒体内膜是氧化磷酸化的重要场所,全部呼吸链 中电子传递酶系和ATP酶都位于线粒体内膜上.而三羧酸 循环和脂肪酸氧化的大部分反应都在基质中进行,线粒体的 氧化磷酸化是机体的重要能量来源嘲.近代生物学研究表明, 线粒体不仅是细胞能量转换的中心.而且是细胞内活性氧的 主要来源.线粒体耗氧的2%,6%转化为活性氧自由基.它们 是一类活性极强的物质,对组织,细胞具有较强的损伤性,在 生物衰老,疾病发生和发展及细胞凋亡中起着极为重要的作 用. 1.2脓毒症时超微结构的改变 在脓毒症的早期,细胞线粒体出现轻微肿胀,基质浓缩 和脊变宽,同时出现内质网分解;随着病程进展,更多的细胞 线粒体出现明显肿胀并伴有脊的气球样变,线粒体外膜崩 解,内膜出现芽生延长,同时出现细胞边界模糊,核浓缩,内 质网结构严重紊乱;在脓毒症的晚期线粒体脊排列混乱,基 质中出现大的空泡. 2线粒体损伤的机制 2.1细菌毒素直接损害 脓毒症中细菌产生的内毒素可直接作用于细胞,使圆形 细胞增多且黏附功能消失,亮氨酸整和降低,细胞色素 水平降低等,其毒性与内毒素剂量成正比翻.有实验网证明内 毒素的类脂A被转运到线粒体内膜,与特异性受体结合,抑 制能量生成和大量产生氧自由基. 2.2免疫损害 脓毒症对细胞的损害主要是免疫病理过程.临床和动物 实验资料显示,在脓毒性反应的机制中,感染,创伤,烧伤等 是重要的启动因子,但更为重要的是各种损伤通过触发宿主 体内的内源性介质,如激肽,一氧化氮fN0),血小板活化因 子,活性氧等而引起一系列反应.各种介质间相互诱导,反馈 调节,激发许多体液级联反应,持续激活补体,凝血和纤溶系 统,生成大量促炎介质.如内毒素,活性白细胞和细胞因子都 可诱导补体和氧自由基的合成.不仅导致低血压.还抑制细 胞线粒体呼吸氧化酶和供氧系统损伤,出现微循环障碍,组 织低灌流,低氧血症和组织细胞损害. 2-3氧自由基损害 脓毒症时机体产生大量氧自由基,其发生机制如下: ?激活的多核细胞和巨噬细胞膜上的NADPH氧化酶形成 和释放氧自由基.多核细胞和巨噬细胞膜上有NADPH氧化 酶,在颗粒性和非颗粒性激活剂的刺激下,能将NADPH的 电子传递给氧生成超氧自由基(O2_).?肝缺血再灌注中黄 嘌呤氧化酶形成氧自由基.?氧化还原反应的电子传递系统 中,一部分电子在线粒体呼吸链传递过程中漏出,与氧直接 结合产生02_,称为电子漏.目前认为线粒体复合体I和复合 体?是O2_自由基产生的主要部位. 自由基对细胞损伤的途径主要是直接攻击膜脂,膜蛋 白,核苷酸等大分子,破坏膜完整性和酶功能.并能改变基因 状态,导致细胞损伤或死亡l51. 体内存在清除自由基系统,主要有自由基特异的清除酶 类fS0D,过氧化氢酶等)和抗氧化剂(维生素E,巯基,半醌 等),以此维持体内生理性的低浓度自由基,防止其损伤同. 2.4一氧化氮trousode,No)脓毒症 一 氧化氮(nitr0usoxide,N0)脓毒症,机体循环中N0明显 升高,主要由于:?脂多糖(1ipopolysacchadde,LPS)诱导小肠 和肝细胞,使诱导型一氧化氮合成酶N0S)合成增加,刺激内 皮细胞释放NO;?LPS还能开放特定的阳离子通道,并 使iNOS基因启动子fCAT1上调或增加NO合成的关键因子 (terahydmbiopterin)水平,从而增加N0的释放;?肠毒素也可 以刺激的合成;?大量释放的细胞因子,可以激活iNOS诱导 N0的合成NO及其衍生物的大量增加可致动脉血酮体比 (AKBR,即动脉血中乙酰乙酸与B一羟丁酸之比)明显降低, AKBR可以反映线粒体的氧化还原功能脓毒症早期N0可影 响细胞色素C(CytC)的活性,抑制有氧呼吸;也可以抑制单 胺氧化酶的活性降低线粒体膜的流动性阎.过多的NO还能 增加线粒体对Caz+的摄取,使线粒体内钙超载而胞质中的 Ca2+浓度降低罔.也有人认为,线粒体内含有N0合成酶(mt. NOS),此酶的激活与氧浓度有关起到了调节线粒体内氧摄取 CHlNAMEDlCALHERALD巾国医药写报23 ? 研究进展? 的作用,而且合成NO时也产生了大量氧自由基翻 3损伤效应 3.1线粒体钙超载 Ca2+是普遍存在的细胞内第二信使,参与细胞生命活动 的调节.目前越来越多的实验研究?证实是线粒体的钙超 载而不是细胞浆的钙超载引起细胞死亡.任何原因所致的胞 浆钙浓度升高都可能首先导致线粒体聚积超量的钙,当线粒 体摄取的Ca2数量超过其自身能承受的限度时,线粒体出现 不可逆性损害,最终使线粒体通透性转换孔(pe咖eabiligation tmnsiti0npores,P)呈高通透状态广泛而持久的开放『l】】,线 粒体肿胀破坏.对细胞而言,线粒体破坏导致:?能量来源完 全永久性丧失,细胞的一切生命活动难以进行I9】;?线粒体细 胞色素c释放入胞浆,激活c印ase一3,诱发细胞凋亡;?胞浆 Ca升高超过其所能承受的限度时,激活钙依赖性磷脂酶,促 进膜磷脂分解.引起膜损伤,改变其通透性:激活钙依赖蛋白 酶,降解胞内许多酶和细胞骨架成分,使细胞内无害的黄嘌 呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶,参与自由基的产生?:激活 钙依赖性核酸内切酶,引起DNA水解,阻断胞内依靠转录而 进行的潜在修复过程;激活N0Sfl3】,使N0和氧自由基生成增 多,从而导致细胞氧化性损伤和凋亡. 3.2线粒体呼吸功能障碍 糖,脂,蛋白质代谢过程中生成的NADH,FAD必须经 过线粒体内膜上按一定顺序排列的呼吸链的电子转移.氧化 ADP产生被机体直接利用的高能磷酸化合物ATPf.呼吸链 被阻断导致ATP严重减少,出现致命性的能量衰竭.脓毒症 时由于自由基,钙超载和各种细胞因子的作用,肝细胞线粒 体的呼吸功能严重受损.表现为?相呼吸率明显下降.?相 呼吸率升高,复合体?和复合体?数量减少,CvtC氧化酶 和CvtC还原酶的活性都降低.进一步研究证实【1q,脓毒症时 C1IrtC氧化酶的亚单位C0×5A,Co×5B和Co×6A以及ATP合 成酶的基因表达显着降低,可抑制呼吸链的传递,甚至使呼 吸链解 33线粒体凋亡 脓毒症机体内线粒体基质钙超载,大量氧自由基释放, NO的生成增多和能量代谢障碍等因素,可使线粒体内,外 膜之问的MPTP不可逆性过度开放,内膜跨膜电位(m)下 降,呼吸链解耦联,使基质渗透压升高,内膜肿胀,线粒体 内CvtC和凋亡诱导因子(AIF)及Caspase酶原释放,进而激 活下游的各种Caspase酶原,最终导致蛋白质水解,细胞凋 亡. 4小结 脓毒症引起的心肌细胞损伤与线粒体有密切关系,脓毒 症中细菌毒素通过直接损害或间接性损伤作用,心肌细胞 线粒体结构改变.代谢功能障碍,导致心肌细胞凋亡,进而出 现心脏功能障碍.随着生物能量学的发展和细胞病理性缺氧 的概念提出,脓毒症状态下心肌细胞线粒体功能损伤越来越 24巾营医药导报CHINAMEDlCALHERALD 20o8年12月第5卷第36期 受到重视;对其机制的进一步研究,将有助于明确脓毒症发 生和发展过程中心肌细胞的病理生理变化,对完善现有治疗 手段有着重要意义 【参考文献】 [1】王秋卉.脓毒症与肝细胞线粒体损伤们.中国急救医学杂志,2oo7,26 f11:191. 【2]谭华.脓毒症与线粒体损伤【J】.国外医学?麻醉学与复苏分册,2oo5,5 (2):19—21. f3]宋文哲,宋燕,谭岩,等.氨基胍对内毒素休克大鼠肝损伤的保护作用研 究[J].中国普外基础与临床杂志,2003,10(4):347—350. 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