内科学(第七版)内分泌系统疾病第五章 生长激素缺乏性侏儒症

第五章  生长激素缺乏性侏儒症 生长激素缺乏性侏儒症(growth hormone deficiency dwarfism，GHD)又称垂体性侏儒症(pituitary dwarfism)，是指在出生后或儿童期起病，因下丘脑一垂体一胰岛素样生长因子(IgtF-1)生长轴功能障碍而导致生长缓慢，身材矮小，但比例匀称。按病因可为特发性和继发性两类；按病变部位可分为垂体性和下丘脑性两种；可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。本病多见于男性，男：女之比为3～4：1。 【病因和发病机制】 (一)特发性生长激素缺乏性侏儒症 病因不明，可能由于下丘脑一垂体及其IGF轴功能的异常，导致GH分泌不足所引起。1／3者为单纯缺GH，2／3者同时伴垂体其他激素缺乏。自生长激素释放激素(GHRH)合成后，约3／4的患者在接受GHRH治疗时，GH水平升高，生长加速，从而明确了大部分患者的病因在下丘脑，缺的是GHRH。分子生物学研究已明确这些患者可存在决定下丘脑-垂体发育的转录因子基因(如PROPI，POUIFI，Hesxl)的突变，或GHRH—GH—IGF-1生长轴有关激素或受体基因的突变。转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。 (二)继发性生长激素缺乏性侏儒症 本病可继发于下丘脑-垂体肿瘤，最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤；颅内感染(脑炎、脑膜炎)及肉芽肿病变；创伤、放射损伤等均可影响腺垂体下丘脑功能，引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。 (三)原发性生长激素不敏感综合征 本综合征是由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症，Laron综合征是其典型代表。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样，多数由GH受体(GHR)基因突变所致，少数因GHR后信号转导障碍、IGF-1基因突变或IGF-1受体异常引起。 【临床表现】 (一)躯体生长迟缓 本病患者出生时身长、体重往往正常，数月后躯体生长迟缓，但常不被发觉，多在2～3岁后与同龄儿童的差别愈见显著，但生长并不完全停止，只是生长速度极为缓慢，即3岁以下低于每年7cm、3岁至青春期每年不超过4～5cm。体态一般尚匀称，成年后多仍保持童年体形和外貌，皮肤较细腻，有皱纹，皮下脂肪有时可略丰满，营养状态一般良好。成年身高一般不超过130cm(图7—5—1)。 (二)性器官不发育或第二性征缺乏 患者至青春期，性器官不发育，第二性征 缺如。男性生殖器小，与幼儿相似，睾丸细小，多伴隐睾症，无胡须；女性表现为原发性闭经，乳房不发育。单一性GH缺乏者可出现性器官发育与第二性征，但往往明显延迟。 (三)智力与年龄相称 智力发育一般正常，学习成绩与同年龄者无差别，但年长后常因身材矮小而抑郁寡欢，不合群，有自卑感。 (四)骨骼发育不全 X线摄片可见长骨均短小，骨龄幼稚，骨化中心发育迟缓，骨骺久不融合。 (五)Laron侏儒症 患者有严重GH缺乏的临床表现，如身材矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，性发育延迟。但血浆GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)和生长激素结合蛋白(GHPB)降低。本病患者对外源性GH治疗无反应，目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗。 (六)继发性生长激素缺乏性侏儒症 鞍区肿瘤所致者可有局部受压及颅内压增高的表现，如头痛、视力减退与视野缺损等。 【诊断与鉴别诊断】 (一)生长激素缺乏性侏儒症的主要诊断根据 ①身材矮小，身高年均增长<4cm，为同年龄同性别正常人均值-2SD(标准差)以下，以及性发育缺失等临床特征。②骨龄检查较实际年龄落后2年以上。③GH激发试验：测定随机血标本GH浓度对诊断无价值，临床上将GH激发试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种主要手段，包括生理性激发(睡眠、禁食和运动)和药物(胰岛素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可乐定)激发两类，本病患者经兴奋后GH峰值常低于5μg／L，而正常人则可超过10μg／L。④自主性血清GH分泌测定：每隔20分钟采血，连续12～24小时，计算平均GH分泌量、脉冲数及幅度。⑤测定IGF-1水平可反应GH的分泌状态。⑥IGFBP3测定：已发现6种IGFBP，分别称为IGFBPl～6，其中IGFBP3占92％，可反应GH的分泌状态。⑦GHRH兴奋试验：兴奋后血清GH峰值超过5μg／L者为下丘脑性GHD，低于5μg／L者为垂体性GHD。但严重GH缺乏时，一次GHRH注射常不足以兴奋垂体释放GH，需多次注射才能启动垂体释放GH。 生长激素缺乏性侏儒症确诊后，尚需进一步寻找致病原因。应作视野检查、蝶鞍X线摄片等：必要时可做头颅CT、MRI等以除外垂体瘤。特发性者临床上无明显原因可找到。 (二)鉴别诊断 1．全身性疾病所致的侏儒症  儿童期心脏、肝、肾、胃肠等脏器的慢性疾病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍。可根据其原发病的临床表现加以鉴别。 2．青春期延迟  生长发育较同龄儿童延迟，十六七岁尚未开始发育，因而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据，血浆中GH、IGF_1正常。一旦开始发育，骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准。 3．呆小病  甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现，智力常迟钝低下，配合甲状腺功能检查鉴别不难。 4．先天性卵巢发育不全综合征(Turner综合征)  此综合征是由于缺失一个X性染色体而引起的先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色体核型为45，XO。 (一)人生长激素 重组人GH(rhGH)供应量充足，临床治疗生长激素缺乏性侏儒症效果显著。治疗剂量一般为每周O．5～O．7U／kg，分6～7次于睡前30～60分钟皮下注射效果较好，初用时，身高增长速度可达每年10cm，以后疗效渐减。注射rhGH的局部及全身不良反应极少，有可引起血清T4降低、TSH降低。如伴有甲状腺功能减退，或rhGH治疗中出现甲状腺功能减退，影响GH促生长作用时，需先给予甲状腺激素替代治疗。 (二)生长激素释放素(GHRHl—44) 24μg／kg体重，每晚睡前皮下注射，连续6个月，可使生长速度明显增加，疗效与rhGH相似，适用于下丘脑性GH缺乏症。 (三)胰岛素样生长因子-1 近年已用于治疗GH不敏感综合征。早期诊断、早期治疗者效果较好，每日皮下注射2次，每次40～80μg，生长速度每年可增加4cm以上。不良反应有低血糖等。总的说来，IGF-1治疗GH不敏感综合征的效果不如GH治疗GH缺乏症，其长程治疗的安全性还不清楚。 (四)同化激素 睾酮有促进蛋白质合成作用，对GH缺乏性侏儒症虽能于使用初期身高增加，但因同时有促进骨骺提早融合作用而致生长停止，患者最终身材仍然明显矮小，疗效很不理想。人工合成的同化激素有较强的促进蛋白质合成作用而雄激素作用较弱，故可促进生长，并可减轻骨骺融合等不良反应。临床上常用苯丙酸诺龙，一般可在12岁后小剂量间歇应用，每周1次，每次10～12．5mg，肌内注射，疗程以1年为宜。有时第1年内可长高10cm左右，但以后生长减慢，最终身材仍矮小。 (五)人绒毛膜促性腺激素 能促使黄体的形成与分泌，或促进睾丸问质细胞分泌睾酮，只适用于年龄已达青春发育期、经上述治疗身高不再增长者，每次500～1000U，肌内注射，每周2～3次，每2～3个月为一疗程，间歇2～3个月，可反复应用1～2年。过早应用可引起骨骺融合，影响生长。于男孩可引起乳腺发育。 继发性生长激素缺乏性侏儒症应针对原发病进行治疗。 (张素华)