盆腔器官脱垂患者耻骨宫颈筋膜中转化生长因子-β1和结缔组织生长因子的表达及其意义

盆腔器官脱垂患者耻骨宫颈筋膜中转化生长因子-β1和结缔组织生长因子的达及其意义 盆腔器官脱垂患者耻骨宫颈筋膜中转化生长因子-β1和结缔组织生长因子的表达及 其意义 ChinJObstetGynecolPediatr(ElectronEd),October201I,Vo1.7,No.5 ? 论着? 盆腔器官脱垂患者耻骨宫颈筋膜中转化生长因子一p1 和结缔组织生长因子的表达及其意义 戚小英洪莉郭凤琴任艳李秉枢 【摘要】目的探讨盆腔器官脱垂(POP)患者耻骨宫颈筋膜中转化生长因子(TGF)一B和结缔组织生 长因子(CTGF)表达的作用.方法选取2009年5月至12月,3O例因POP在本院行阴式子宫全切除术 患者的耻骨宫颈筋膜组织纳入POP组,再按照盆腔器官垂定量(POp-Q)将其分为POP—Q?.组(n一1o), POP—Q?.组(n一10)和POP—Q?.组(n:10).选择2O例同期在本院行阴式子宫全切除术的非POP患者 的耻骨宫颈筋膜组织纳入对照组.应用免疫组化法和蛋白免疫印迹技术上述4组患者的耻骨官颈筋 膜组织中TGF—G和CTGF的表达情况,分析二者之间及与POP及其分度的关系.POP组与对照组患者 均已婚,绝经,无其他结缔组织疾病,无盆腔手术病史,无急,慢性盆腔炎病史,术前3个月内未服用雌激素 类药物,术后病理学检查证实无雌激素相关性疾病.两组患者年龄,分娩次数,体重指数(BMD及其他与 POP相关病史(慢性便秘,慢性咳嗽等)比较,差异无统计学意义(P>0.05)(本研究 遵循的程序符合本院 人体试验委员会所制定的伦理学,得到该委员会批准).结果?免疫组化检测结果显示:TGF一8】和 CTGF呈阳性染色,主要定位于成纤维细胞的细胞质内.POP组TGF—B和CTGF的阳性染色很弱,甚至 缺失,阳性表达率分别为46.7(14/30)和5O.0(15/30).其中,PoP—Q11.组阳性表达率分别为70.o (7/lO)和8o.o(8/lO),PoP—Q1]I.组分别为50.o(5/1o)和60.o(6/lO),PoP—Q?.组分别为20.o (2/1o)和lO.o(1/lO),均低于对照组[9o.o(18/20)和85.0(17/20)],且差异均有统计学意义(一 27.242,一23.958;P<0.05).TGF-13l和cTGF表达与POP—Q分度呈负相关(r一一0.409,,O.572; P<0.05);而TGF—B和CTGF两者之间的表达呈正相关性(r一0.401,P<0.05). ?蛋白免疫印迹法检 测对照组,POP—QU.组,POP—QllI.组和POP—QIV.组耻骨宫颈筋膜组织中TGF—B和CTGF的相对表达 量分别为0.4344-.4-0.097,0.2441-.4-0.060,0.1844_--4-0.041,0.1345士0.033和1.2732?0.180,0.2132? 0.028,0.1045?0.023,0.0034士0.001.POP—QII.,POP—QlV.组TGF131的表达量,均显着低于对照组, 且差异均有统计学意义(P一0.000);而P0P_Q?.,POP—QlV.组之间除P0P_Q?.组显着高于POp-Q?. 组,差异均有统计学意义(P一0.001)外,POP—QlI.组与POP—QUI.组及POP—QHI.组与POP—Q?.组比较, 差异无统计学意义(P一0.068,0.126).POP—QII.,POp-QIV.组CTGF表达量均显着低于对照组,差异均 有统计学意义(P一0.ooo);POP—Q?.,POP—QIV.组间比较,差异亦有统计学意义(P:o.000).结论 POP患者耻骨宫颈筋膜组织中TGF-13和CTGF表达下降,与POP的发病和临床 分度有关. 【关键词】盆腔脏器脱垂;转化生长因子一D;结缔组织生长因子 ExpressionandSignificanceofTransformingGrowthFactor-I$landConnectiveTissueGrowthFactorin PubocervicalFasciaofWomenWithPelvicOrganProlapseQIXiao— ying,H0NGL,GU0Feng—qin, RENYan,LIBing, shu.DepartmentofGynaecologyandObstetrics.RenmingHospitalofWuhan University,Whan430060,HubeiProvince,China.(Correspondingauthor:H0NGLi,Email: Dgz666O9O88ahoo.com.cn) [Abstract]ObjectiveToinvestigatetheroleoftransforminggrowthfactor(TGF)一 B1andconnective tissuegrowthfactor(CTGF)inthedevelopmentofpelvicorganprolapse(P0P).MethodsFromMay 2009toDecember2009,30patientswithPOPunderwentvaginalhysterectomyinRenminHospitalof WuhanUniversitywereenrolledinPOPgroup,amongwhomaccordingtopelvicorganprolapsequantitation (POP—Q)weredividedintoPOP—QII.group(一10),POP—Q?.group(n:1O)andPOP —QIV.group (n— l0).Meanwhile,pubocervica1fasciasamplesof20patientswereselectedascontrolstreatedbyvaginal hysterectomy(controlgroup,n一 20).ImmunohistochemicalstainingandWesternblotwereperformedto detecttheexpressionofTGF— B1andCTGF.Thestudyprotoco1wasapprovedbytheEthicalReviewBoard ofInvestigationinHumanBeingofRenminHospitalofWuhanUniversity.Informedconsentwasobtained fromallparticipants.Results? ByImmunohistochemica1staining,TGF-131andCTGFweremainly expressedinthecytoplasm.ThepositiverateofTGF—B】 andCTGFexpressioninpubocervicalfasciainP0P groupwere46.7(14/30)and50.0(15/30),with70.0(7/10)and80.0(8/lO)inPOP—Q ?.group, 50.0(5/]0)and60.0(6/lO)inPOP—Q?.group,and20.0(2/10)and10.0(1/10)inPOP— QVI. group,respectively,whichwassignificantlylowerthanthoseofcontrolgroup[(90.0,18/2o)a nd85.0 (17/20)](.一27.242,一 23.958;P<o.05).TheexpressionofTGF-t31andCTGFweresignificantly DO1:10.3877/cma.j.issn.1673—5250.2011.O5.010 基金资助项目:湖北省卫生厅面上项目(NX2011—5) 作者单位:430060武汉,武汉大学人民医院妇产科 通讯作者洪莉(Email:h0ngli666o9O88@yahoo.CO1TI.cn) 中华妇幼临床医学杂志(电子版)2011年1O月第7卷第5期 negativelycorrelatedwithPOP—Qgrade(r一一0.409,一 0.572;P<0.05).Thereweresignificantly positivecorrelationbetweentheexpressionofTGF—B】andCTGF(r—O.4O1,P<O.05).?Theexpression ofTGF-13andCTGFinPOp-QII.,POP—QIlI.andPOP—QIV.groupswere0.4344? 0.097,0.2441? 0.060.0.1844?O.O41,O.1345?0.033and1.2732士0.18O,O.2132?0.028,0.1045? 0.023,0.0034? 0.001,respectively,throughWesternblot.TheexpressionofTGF-131inPOP—QII.,POP— QIll.andPOp-Q ?.groupswereallsignificantly1owerthanthoseofcontroIgroup(P=0.000).Therewerenosi gnificant differencesintheexpressionofTGF,8lforeachotheramongPOPgroups(P一0.068,0.126)excludingthe comparisonbetweenPOP—QII.,POP—QIll.andPOP—Q?.groups(P0.000).Theexpressionof connectivetissuegrowthfactorinP0P—Q1I..P0P—QIII.andPOP—QIV.groupswereallsignificantly1ower thanthoseofcontrolgroup(P一0.000)andsignificantdifferenceswerealsodetectedamongPOp-Q?., POP—Q11I.andP0P—QIV.groups(P一0.000).ConclusionTGF-~landCTGFexpressionisassociatedwith P0P,especiallyP0P—Qgrade. [Keywords]pelvicorganprolapse;transforminggrowthfactor—Bl;connectivetissuegrowthfactor ProjectNo.NX2011—5,supportedbytheGeneralProgramofHealthDepartmentofHubeiProvince 盆腔器官脱垂(pelvicorganprolapse,POP)是中 老年妇女的常见病,严重影响其生活质量.对POP的 发病机制,迄今尚不完全清楚.近年研究表明,POP 患者盆底支持结构中胶原蛋白含量显着减少.转化生 长因子(transforminggrowthfactor,TGF)一J31和结缔 组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor, CTGF)是促进胶原合成的关键因子.本研究采用免 疫组化,蛋白免疫印迹(Westernblot)技术检测POP患 者耻骨宫颈筋膜组织中TGF-~和CTGF的表达,旨在 探讨TGF-~和CTGF在POP发生发展中的作用. 1资料与方法 1.1临床资料 选取2009年5月至12月,3O例在本院妇产科接 受阴式子宫全切除术POP患者的耻骨宫颈筋膜组织 纳入POP组,再根据POP定量(pelvicorgan prolapse—quantitation,POP,Q)评分和伴或不伴尿失 禁症状将其分为POP—Q1I.组(=10),POP—Q11I.组 (一1O)及POP—QIV.组(n一10).同时,随机选择20 例在本院接受阴式子宫全切除术非POP患者的耻骨 宫颈筋膜组织,纳入对照组.两组患者均已婚,绝经, 无其他结缔组织疾病,无盆腔手术病史,无急,慢性盆 腔炎病史,术前3个月内未服用雌激素类药物,术后病 理学检查证实无雌激素相关性疾病.两组患者年龄, 分娩次数,体重指数(bodymassindex,BMI)及其他 (本研究遵循的程序符合本院人体试验委员会所制定 的伦理学标准). 1.2方法 1.2.1主要试剂TGF—J3和CTGF兔抗人多克隆 抗体(JL京中杉金桥生物技术公司).J3一action一抗,二 抗(SantaCruz公司,美国).二氨基联苯胺 (diaminobenzidine,DAB)显色剂及免疫组化链霉菌抗 生物素蛋白一过氧化物酶(streptavidin—perosidase,SP) 试剂盒(北京中杉金桥生物技术有限公司);二辛可宁 酸(bicinchoninincacid,BCA)蛋白测定试剂盒(Pierce 公司,美国),增强化学发光剂(enhanced chemiluminescent,ECL)(Pierce公司,美国). 1.2.2取材术中锐性快速切取两组患者1.0cm× 1.0cm×0.5cm宫颈与耻骨问筋膜组织2片(标本1 和标本2),所取组织为未经钳夹部分. 1.2.3免疫组化方法将标本1立即经甲醛固定,石 蜡包埋切片(厚度为4m),微波处理切片后常规脱 蜡水化,3HO阻断内源性过氧化物酶,正常山羊 血清封闭,依次加入一抗,二抗及SP,DAB显色,苏木 素复染,透明封片.磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗,二 抗作阴性对照. 1.2.4蛋白免疫印迹法将新鲜标本2,立即置于无 菌冻存管中,液氮迅速冻存备用,冰上匀浆,低温离心 提取筋膜组织总蛋白质,BCA蛋白测定试剂盒测定蛋 白质浓度.取2Og蛋白质样品经129/6十二烷基硫酸 (表1)钠一聚丙烯酰胺凝胶(SDS—与POP相关病史(慢性便秘,慢性咳嗽等)比较PAGE)电泳,转膜,封闭. 表1患者一般临床资料比较(?s) Table1Comparisonofgeneralclinicaldataamongfourgroups(~q-s) 加入一抗(TGF—p1和CTGF均为1:200,I3一actin为 1:2000),4?摇床孵育过夜,充分洗膜3次,加入辣根 过氧化物酶(HRP)标记的羊抗兔IgG(1:4000),室温 孵育1.5h,ECI法显影,X射线胶片曝光,凝胶成像 系统扫描.实验均用同一阳性表达的TGF-13或 CTGF样本作为内参照,内参照灰度值定为100,将目 的蛋白条带的灰度值与内参照的灰度值进行比较,得 出目的蛋白的相对表达量. 1.2.5免疫组化结果判定光镜下在每张切片中随 机选取10个高倍视野,TGF—J3和CTGF阳性着色均 呈棕黄色,主要位于细胞质,少量位于细胞膜,凡染色 强度明显高于背景则判定为阳性表达.将阳性细胞按 其数量及显色强度分为4级:无阳性细胞表达则判定 为(一);表达阳性细胞数<109/6,染色强度呈弱阳性或 仅个别细胞呈中至强阳性染色,则为弱阳性(+);阳性 细胞数>60为中至强阳性者,少数细胞为弱阳性,则 为强阳性(+++);表达的阳性细胞数及强度介于弱 阳性与强阳性之间,则为阳性(++).TGF一8及 CTGF表达的阳性率按每组(+),(+++)的标本总 数,除以每组的总标本数计算. 蛋白免疫印迹法结果判定:TGF-13和CTGF表达 水平的计算方法为(TGF-13条带灰度值/actin条带灰度 值+CTGF条带灰度值/actin条带灰度值)×100. 1.3统计学方法 本研究数据采用SPSS13.0统计学软件进行处 理,多组率间比较采用检验;多组均数比较,应用方 差检验及FisherLSD(方差为齐性)或DunnettsT3 (方差为不齐性)进行两两之间检验;TGF一8和CTGF 之间及与POP—Q分级的关系,则行Spearman等级相 ChinJObstetGynecolPediatr(ElectronEd),October201l,Vo1.7,No.5 关分析(检验水准为一0.05).以P<0.05示差异有 统计学意义. 2结果 2.1不同程度POP患者耻骨宫颈筋膜组织中TGF-p. 和CTGF表达 免疫组化结果显示,TGF—J3和CTGF的阳性表 达主要位于细胞质内,呈深棕色或黄褐色及呈弥漫性 或灶性分布(图1,图4).POP—QlI.,POP—Q?.组 与对照组耻骨宫颈筋膜组织中TGF一8表达(表2)及 CTGF表达比较(表3). 进一步应用免疫蛋白印迹技术检测TGF—B和 cTGF在POP—Q不同分度患者耻骨宫颈筋膜组织中 的表达量(图5).TGF—B在对照组的表达依次降低 (表4).4组间TGF—G表达比较,差异有统计学意义 (F一51.530,P一0.000).进一步应用FisherLSD进 行多组间两两比较(方差为齐性,F一2.575, P一0.065),对照组TGF—B的表达量均显着高于 POP—Q1I.,POP—QIV.组,差异有统计学意义(P一 0.000),除POP—QII.组TGF一8表达量显着高于 POP—QIV.组,差异有统计学意义(P一0.001)外, POP—Q1I.组与POP—QllI.组及POP—QIV.组问比较, 差异均无统计学意义(P一0.068,0.126).而CTGF 在对照组的表达量与POP—Q1I.组,POP—Q?.组及 POP—QIV.组比较,差异有统计学意义(F一381.366,P 一0.000).进一步应用DunnettsT3进行多组问两 两比较(方差为不齐性,F一8.387,P一0.000),对照组 Q?.,POP—Q?.组, CTGF表达量均显着高于POP— 差异有统计学意义(P—o.000);而POP-QII., 表2耻骨宫颈筋膜中TGF一8的表达比较[()] Table2ComparisonofexpressionofTGF一8lproteininpubocervicalfasciaamongfourgroups[n(%)] 组别"一++++++总阳性率 POP组 POP—QII.组 POP—QIli.组 POP—QIV.组 对照组 :POP组对照组,一27.242,P<O.05;TGF—p1与P()P—Q分度呈负相关r一一0.409,P<0.05 表3耻骨宫颈筋膜中CTGF表达比较[n()] Table3ComparisonofexpressionofCTGFinpubocervicalfasciaamongfourgroups[n()] 总阳性率 *:POP组VS.对照组,Z一23.958,P<O.05;CTGF与POP—Q分度呈负相关r,0.572,P<0.05 3OO0O 娼??? OOOO0 0O005 ;(2 OOOO5 OO000 0O005 ;(3 O0OO7 OOO0O OO0O5 58612 58615 OO0O0 OO005 52491 52493 0O00O 3;2 组组组 ??? QQQ 组肛肛组照H对 中华妇幼『临床医学杂志(电子版)2011年1O月第7卷第5期 表44组患者耻骨宫颈筋膜中TGF一8和CTGF的表达比较(?s) Table4ComparisonofexpressionofTGF— plandCTGFofpubocervicalfasciaamongfourgroups(x~s) POP—QIV.组间比较,差异亦有统计学意义(P一 0.000). 2.2TGF-p.和CTGF表达及与POP-Q分度的关系 应用Spearman等级相关分析显示,TGF—J3及 CTGF表达与POP—Q分度均呈显着性负相关(r一 一 0.409,P<0.05;r===一0.572,P<0.05);表现为随 着TGF一8和CTGF表达减弱,POP—Q分度逐步增高 (表2,表3).而TGF—J3和CTGF间表达,则呈正相 关(,.一0.401,P<0.05),表现为随着TGF一0表达增 强,CTGF表达也增高(表5). 表5TGF—Bl和CTGF间相关性Irk92En()] Table5Comparisono{expressivecorrelationbetweenTGF—Bland CTGFr"(%)] ++ 』J—J一 总计 3讨论 POP患者由于盆底支持组织松弛或损伤,引起盆 腔脏器下垂,主要表现为阴道前,后壁膨出,阴道穹窿 脱垂或子宫脱出,常伴压力性尿失禁(stressurinary incontinence,SUI),主要见于中老年妇女.该病一般 不对患者生命造成威胁,但严重影响其生活质量,且给 社会带来巨大经济负担.在美国,每年约200000例 POP患者需手术治疗,其中30为再次手术_1.],导致 的直接经济损失为1亿美金].因此,阐明该病病因 及发病机制,对有效防止该病的发生发展至关重要. 目前多认为POP为多因素疾病,遗传因素J,阴 道分娩及妊娠损伤],衰老_7],激素水平改变,机械性 腹压增加[8],医源性因素(盆底手术)_9及营养性因 素l】..等均与此病相关.胶原纤维改变是该病的主要 发生机制之一.女性盆底是由盆底肌肉,筋膜,韧带及 其神经构成的一个相互联系和制约的有机整体,而胶 原是构成韧带和筋膜的主要成分.当盆底结缔组织中 胶原发生改变时,可引起韧带,筋膜等支持结构松弛, 进而导致P0P发生.目前,关于胶原纤维在POP中 作用的大量基础研究正在进行,由于实验对象,取材部 位,研究方法不同,国内外关于POP患者胶原纤维改 变情况的研究结果,并不完全一致.但多数学者认为 胶原合成减少,分解增加,胶原之间交联减少,形态异 常,I型与?型胶原纤维比率下降,在POP发生发展 中具重要作用_l].关于POP患者胶原纤维发生上 述改变的深层分子生物学机制,目前研究并不多. 胶原合成和代谢与多种细胞生长因子有关,其中 TGF—J3在调节胶原代谢过程中起关键作用,可通过多 途径调节胶原合成和代谢口.CTGF作为TGF—J3 下游因子,在胶原代谢过程也起重要作用[2021].本研 究采用免疫组化和蛋白免疫印迹法分别定性和定量测 定CTGF作为TGF—B在POP患者耻骨宫颈筋膜组 织中的表达发现,TGF一8在POp-Q1I.,?.组患者中 表达逐渐减少,进行相关性分析显示,TGF—J3表达与 POP—Q分度呈负相关(r一一0.409,P<0.05),说明 TGF一8可能不仅参与POP发生,还可能促进其发展. 对照组TGF—J3表达均显着高于POP—Q不同分度组, 则进一步说明TGF—J3与POP有关.wen等[2通过 PCR研究SUI患者阴道组织中TGF-13表达发现,在 增殖期较对照组显着降低,差异有统计学意义(P< 0.05),结果与本实验结果相似;但在分泌期并无改变. 国内学者l_25]对SUI和POP患者盆底组织中TGF—l3 进行研究也发现其表达减少,推测SUI和POP发病与 TGF—J3减少有关.另外,在POP—Q1I.,POP—QIV.组 间,虽然TGF—J3表达逐渐下降,但除POP—Q?.组显 着高于POP—Q?.组,差异有统计学意义(P<0.05) 外,POP—QlI.组与POP—Q?.组,POP—Q?.组与 POP—QIV.组间比较,差异无统计学意义(P>0.05), 推测可能是因为TGF一8的作用广泛,除促进胶原合 成外,还有促炎作用,而随着POP加重,局部可能发生 一 定炎性变化,也可能是因为本实验样本量小之故. 产生上述现象的确切原因,尚待进一步蛋白组学和大 样本随机对照研究证实. CTGF在POP—Q1I.,POP—QIV.患者中表达也逐 渐降低,进行相关分析,CTGF表达与POP—Q分度也 呈负相关(t-=一0.572,P<0.05),对照组CTGF表达 量,均显着高于POP—QII.,POP—QIV.组,其组间两两 比较,差异也有统计学意义(P<0.05).在 POP—Q1I.,POP—QIV.组中,TGF-/~和CTGF表达呈 正相关(r一0.401,P<0.05).以上数据提示,TGF— ? 36O? B和CTGF共同参与POP的发生发展.CTGF是 TGF—j3下游因子.研究显示,阻断CTGF的作用, TGF促纤维化作用明显减弱.TGF—B.是否通过其下 游因子CTGF引起PoP患者胶原纤维的改变,尚待 进一步研究证实.另外,关于TGF—B和CTGF表达 降低是POP发生的原因还是结果,迄今尚不清楚. 总之,导致POP的机制,可能是各种危险因素引 起TGF—G和CTGF表达减少,导致成纤维细胞分泌 胶原蛋白减少,而胶原酶,溶基质素及弹性蛋白酶等金 属蛋白酶活性增强,引起胶原含量减少,导致POP发 生发展.也许可以此为靶点进行POP治疗,但其可行 性尚待进一步研究证实. (本文图1,图5,请见光盘) 参考文献 1DelanceyJ.Thehiddenepidemicofpelvicfloordysfunction: Achievablegoalsforimprovedpreventionandtreatment[J].AmJ ObstetGynecol,2005,192:14881495. 2BoylesS,WeberA,MeynIA.Proceduresforpelvicorgan prolapseintheUnitedStatesEJ].AmJObstetGynecol,2003, 1881108115. 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