citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征分析

citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征 citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例 临床特征分析 作者:周兆群江涛蔡爱东李军 【摘要】目的:探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)的临床特征。:对我科2007年5月,2009年1月收治3例应用气相色谱质谱法(GCMS)进行尿检查诊断的citrin缺陷导致NICCD患儿的临床资料进行分析。结果:3例患儿中男2例、女1例，生后即开始发病，突出现为黄疸、肝肿大、肝功能异常。结论:citrin缺陷导致的NICCD是不明原因黄疸的鉴别诊断之一。 【关键词】citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症气相色谱质谱法 citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症 (neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD)是citrin蛋白先天功能障碍的一种遗传代谢病，其代谢结果包括有标志性的半乳糖血症、酪氨酸尿以及血瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸增高,1,。在遗传代谢病高危患者中本病阳性率居第2位，仅次于甲基丙二酸血症,2,。本病文献报道最早见于2001年,3,，目前临床诊断较少。为进一步增强对本病的认识,现对我院收治的3例NICCD的临床资料进行分析，报道如下。 1 1资料与方法 1.1一般资料 我科2007年5月,2009年1月收治NICCD患儿3例。男2例，女1例，入院年龄1,3个月，发病时间1,3d，出生体重2.4,3.0kg，家族中无明确遗传史。 1.2诊断方法 主要结合临床症状、体征、常规实验室检查、尿气相色谱质谱法(gaschromatographymassspectrometry，GCMS)分析(采集空腹晨尿标本滴于专用采尿滤纸上，晾干后送北京儿童医院遗传代谢室检测)进行诊断。 1.3治疗情况 均予饮食指导，包括停用母乳，予无乳糖和强化中链脂肪酸特殊配方奶喂养。另外加以多种维生素药物(包括脂溶性维生素A、D、E、K)以及对症处理等。 2结果 2 2.1临床生化检查结果 3例患儿初诊时的实验室检查结果见表1。丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高或正常，天冬氨酸氨基转移酶(AST)多升高且升高程度超过ALT。γ谷氨酰转移酶(γGT)、总胆红素及直接胆红素明显升高，碱性磷酸酶多升高，总蛋白均降低，白蛋白多降低，血糖、血尿素氮、血肌酐均降低，甲胎蛋白(AFP)均升高，凝血酶原时间均延长，1例血红蛋白(Hb)低于正常。表13例患儿临床生化检查结果(略) 2.2其他辅助检查结果 3例患儿甲状腺功能检查结果均在正常范围，排除了先天性甲状腺功能减低症;血清甲,戊型肝炎抗体、血FQTORCHDNA均阴性;腹部B超检查，3例患儿肝脏肋下分别为3、5、3cm，脾脏肋下分别为0、0、3cm，肝、脾内均无占位，总胆管均为1mm;胆道99Tc核素扫描检查3例患儿均排除了胆道闭锁。 2.3GCMS分析结果 GCMS分析显示:2例有半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸增高，1 3 例有乳酸、半乳糖、半乳糖酸、4羟基苯乳酸增高，3例均有苏氨酸增高、苏氨酸与丝氨酸的比例颠倒。 3讨论 citrin缺陷病是由于citrin功能不足，由此引发一系列生化代谢紊乱的一种遗传代谢病，其病因是SLC25A13基因突变,4,。citrin缺陷可导致两种年龄依赖性的表型，在成人称为CTLN2，而在婴儿则称为NICCD,5,。本资料中病例均为婴儿，故均属于后者。 citrin缺陷导致的NICCD临床表现多种多样，可表现为严重的肝内胆汁淤积、脂肪肝、高瓜氨酸血症、高酪氨酸血症、半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向以及酮症低血糖,3,。本组3例患儿，入院时年龄1,3个月，临床表现为生后不久均出现全身皮肤及巩膜黄疸，且长时间不退，并出现肝大、肝功能异常。实验室检查结果提示血总胆红素、直接胆红素、γGT明显升高;1例血碱性磷酸酶升高;2例AST升高程度较ALT为高;3例血糖降低，这可能与胞浆中还原型烟酰胺腺嘌呤二核甙(NADH)大量堆积有关,6,;3例均有总蛋白降低，2例白蛋白减少，这可能与胞浆中天冬氨酸不足有关,7,;凝血酶原时间延长，这可能与肝功能受损或维生素K吸收不良有关;3例均有血肌酐、尿素氮降低，AFP升高;尿GCMS分析提示3例均有苏氨酸增高、苏氨酸和丝氨酸的比例颠倒，1例合并半乳糖、半乳糖醇、半 4 乳糖酸增高，1例合并乳酸、半乳糖、半乳糖酸、4羟基苯乳酸增高。另外，有学者发现血氨基酸分析常有瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸增高,7,。 目前本病临床诊断率较低，且通过普通的实验室检查难以作出特异性诊断，确诊还需要依靠基因鉴定。在临床工作中如对本病无认识，则很容易误诊为病毒感染、溶血性贫血、胆道闭锁等疾病，因此了解本病的特征，有助于对不明原因黄疸疾病作出鉴别诊断。 本病的治疗包括停用母乳，予无乳糖和强化中链脂肪酸特殊配方奶喂养，并予各种维生素药物及其它对症处理等。患儿临床上常表现为不能耐受空腹，因此需要频繁喂养，以防低血糖的发生,5,，避免因低血糖而导致死亡。另外，必须注意的是，大量碳水化合物或者静脉应用甘油和果糖制剂都可以加重NICCD病情，甚至导致严重的脑水肿，而临床实践中发现富含蛋白质和脂肪的食物具有改善症状的效果,6,。因此，本病饮食控制尤为重要。有文献报道少数患儿最终需接受肝脏移植治疗,8,，甚至夭折。本资料只有3例，患儿的预后情况还有待进一步追踪、随访。 【参考文献】 ,1,SONGYZ,LIBX,CHENFP,etal.Neonatalintrahepaticcholestasiscause 5 dbycitrindeficiency:clinicalandlaboratoryinvestigationof13subjectsinmainlandofChina,J,.DigLiverDis,2009,41(9):683689. ,2, SONGYZ,LIBX,HAOH,etal.SelectivescreeningforinbornerrorsofmetabolismandsecondaryMethylmalonicAciduriainpregnancyathighriskdistrictofneuraltubedefects:ahumanmetabolomestudybyGCMSinChina,J,.ClinBiochem,2008,41(78):616620. ,3, OHURAT,KOBAYASHIK,TAZAWAY,etal.Neonatalpresentationofadult onsettype?citrullinemia,J,.HumGenet,2001,108(2):8790. ,4,宋元宗，小林圭子.Citrin缺陷病,J,.实用儿科临床杂志， 2008，23(20):15641565. ,5,邱文娟,叶军,韩连书,等.citrin缺陷导致的新生儿肝内胆 汁淤积症12例临床和实验室研究,J,.临床儿科杂 志,2007,25(12):986. ,6,SAHEKIT,KOBAYASHIK.Physiologicalroleofcitrin，aliver typemitochondrialaspartate 6 glutamatecarrier,andpathophysiologyofcitrindeficiency,J,.RecentResDevelLifeSci,2005，,:5973. ,7,宋元宗,郝虎,牛饲美晴,等.citrin缺陷导致的新生儿肝内 胆汁淤积症,J,.中国当代儿科杂志,2006,8(2):125128. ,8, TAMAMORIA,OKANOY,OZAKIH,etal.Neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency:severehepaticdysfunctioninaninfantrequiringlivertransplantation,J,.EurJPediatr,2002,161(11):609 613. 7