特布他林

特布他林 【基础信息】 ?中文名称:特布他林 ?中文别名:博利康尼、间羟舒喘宁、间羟叔丁肾上腺素、叔丁喘宁、间羟叔喘 宁、罗利康宁、特普他林、间羟嗽必太、喘康速、别力康纳 ?英文名称:Terbutaline Brethine、Bricanyl、Bristurin ?英文别名:Respirol、 ?结构式: ?分子式:CHNO 12193 ?分子量:225.18 ?化学名称:5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚 ?英文化学:5-(1-Hydroxy-2-tert-butylamino-ethyl)benzene-1,3-diol ?商品名:博利康尼片(江苏阿斯特拉制药有限公司) 布瑞平(北京四环科宝制药有限公司) 喘康速(无锡阿斯利康制药有限公司) 苏顺(成都华宇制药有限公司) 慧邦(天津市津兰药业有限公司) 菲科坦(山西银湖制药有限公司) 【基础数据】 ?物性数据: 1.物状:结晶无水乙醚结晶 2.熔点:119-122(?) ?分子结构数据: 1.摩尔折射率:63.19 2.摩尔体积(m?/mol):192.2 3.等张比容(90.2K):511.4 4.面张力(dyne/cm):50.0 5.极化率(10-24cm?):25.05 【药物合成】 ?合成路线: ?合成: 3.5-二羟基苯甲酸和乙醚在硫酸催化下，回流反应，得到3.5-二羟基苯甲酸乙酯。在碳酸钾存在下3.5-二羟基苯甲酸乙酯和苄基氯，回流20h，用5mol/L盐酸或氢氯化钾水解为游离酸，和氯化亚砜一起回流1h，氯化为酰氯，和偶氮甲烷反应生成偶氮乙酰基，和溴化氯作用成溴乙酰基，接着和叔丁胺回流20h。最后在乙酸存在下催化氯化得到特布他林。 ?鉴别: 1.取本品约1mg，置试管中，加水1ml溶解，加缓冲液(pH9.5)(取二羟甲基氨基甲烷36.3g，加水溶解并稀释至1000ml，用 1mol/L盐酸溶液调节pH值至9.5)5ml，加新鲜制备的2,4-氨基安替比林溶液0.5ml及新鲜制备的铁氰化钾溶液(2?25)2滴，混和，置 水浴中加热，溶液显紫红色。 2.取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.1mg的溶液，照分光光度法测定，在276nm的波长处有最大吸收。 3.本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致，如不一致时，再取本品适量，溶于无醛甲醇中，置水浴蒸干后测定。 4.本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应 ?检查: 酸度取本品0.2g，加水10ml溶解后，用电位法指示终点，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定至pH6，消耗氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)不得过0.50ml。溶液的澄清度与颜色取本品0.20g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色;如显色，依法检查，置2cm吸收池中，在400nm的波长处测定吸收度，不得大于0.11。3，5-二羟基-ω-叔丁氨基苯乙酮硫酸盐取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含20mg的溶液，照分光光度法，在330nm的波长处测定吸收度，不得大于0.47。有关物质避光操作。取本品0.25g，加水1ml溶解后，加乙醇制成每1ml中含25mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取适量，加乙醇稀释成每1ml中含0.125mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以无醛甲醇-水-浓氨溶液(90:10:1.5)为展开剂，展开后，晾干，喷以高锰酸钾试液使显色，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深(0.5,)。干燥失重取本品，在105?干燥至恒重，减失重量不得过0.5,。炽灼残渣不得过0.2,。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。 ?含量测定: 取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸30ml，加热使溶解，放冷，加乙腈30ml，照电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于54.87mg的 (C12H19NO3)2.H2SO4。 ?测定方法: 方法名称:硫酸特布他林—硫酸特布他林的测定—电位滴定法 应用范围:本方法采用电位滴定法测定硫酸特布他林((C12H19NO4)2?H2SO4)的含量。本方法适用于硫酸特布他林的含量测定 方法原理:取本品适量，加冰醋酸，加热使溶解，放冷，加乙腈，照电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1 mol/L)相当于54.87mg的(C12H19NO4)2?H2SO4。 试剂: 1.水(新沸放置至室温) 2.冰醋酸 3.乙腈 4.高氯酸滴定液(0.1mol/L) 5.基准邻苯二甲酸氢钾 6.无水冰醋酸 7.结晶紫指示液 试样制备: 1.高氯酸滴定液(0.1mol/L) 配制:取无水冰醋酸(按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL)750mL，加入高氯酸 (70~72%)8.5mL，摇匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置 24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水分测定法测定本液的含 水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%-0.2%。 标定:取在105?干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并 将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用 量，算出本液的浓度。 2.结晶紫指示液 取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。 贮藏:置棕色玻璃瓶中，密闭保存。 操作步骤:取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸30mL，加热使溶解，放冷，加乙腈30mL，照电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。 【临床应用】 ?作用机制: 本品在体内可与民一受体结合，能激活气 道平滑肌细胞膜上的腺昔酸环化酶，使细胞内的环磷腺昔合成增多，并能降低细胞内C 犷，浓度而舒张支气管平滑肌和子宫平滑肌。还可抑制肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放过敏介质而减轻支气管痉挛，但不能控制气道的高反应性。此外，本品还可增加 气道和支气管纤毛运动，促进豁液稀释和清除，降低血管通透性和呼吸道豁膜充血水肿现象。 ?作用与用途: 本品为选择性的β2-受体激动剂，其支气管扩张作用比沙丁胺醇弱，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等。 ?药动学: 本品口服吸收良好，口服后30 分钟起效，1 一4 小时达血药峰浓度，心肺中的浓度为血中的2 倍。半衰期为3 一4 小时，作用可持续5 一8 小时。口服受肝首过效应的影响，生物利用度仅有10 % ;皮下注射给药生物利用度为95 % , 5 - 15 分钟起效，0 . 5 一1 小时作用达高峰，作用可持续1 . 5 一4 小时汽雾吸人给药5 - 15 分钟起效，作用可持续4 小时，在肺部可维持较长时间的高浓度。本品的蛋白结合率为25 % ，不易透过血脑屏障，但可透过胎盘，还可进人乳腺。 ?临床应用及评价: 本品适用于支气管哮喘、慢性喘息型支气 管炎、肺气肿及其他伴有支气管痉挛的肺部疾病。由于本品为高选择性的肠一受体兴奋剂，故尤其适用于伴有高血压及心功能不良的哮喘患者。本品对各种原因所致 哮喘均有确切疗效，单次口服smg ，就可见明显的平喘疗效，对哮喘急性发作的病例，吸人或皮下注射给药均能迅速控制症状，对速发哮喘反应(l AR)较迟发哮喘反应(LAR)的疗效更佳。本品较肾上腺素和异丙肾上腺素安全范围大、耐受性好、平喘作用快而佳。 ?药物相互作用: 1.与非选择性归授体阻滞剂如普蔡洛尔、纳多洛尔、拉贝洛尔及美托洛尔等合用可部分或完全拮抗本品平喘作用并增加不良反应，应避免合用。 2.与糖皮质激素(吸人剂)合用，可增强抗哮喘作用。但两者的气雾剂不宜同时喷用以免增强氟利昂的潜在毒性，可先用本品吸人30 分钟后再用糖皮质激素吸人。 ?不良反应: 本品在常用治疗剂量时不良反应极少，罕见有手指震颤、强直性痉挛、心悸及轻度消化道反应(恶心和胃部不适)等。但继续用药或减少剂量即可自行消失。从小剂量开始逐渐加至治疗量可避免或减少不良反应的发生。 ?注意事项: 1.对拟交感胺易感性增高者，如未经适当控制的甲亢患者慎用。 2.压一受体兴奋剂可致血糖升高，对糖尿病患者应慎用或加强控制血糖升高。 3.价一受体兴奋剂虽有治疗急性严重缺血性心力衰竭成功的报告，但此类药物有致心律失常的可能性，因此，对心、肺功能不良及高血压患者应用时要权衡利弊。 4.妇慎用。本品可舒张子宫平滑肌，抑制孕妇子宫活动及分娩。分娩时静脉注射，可引起母体一过性低血钾、低血糖、肺水肿及胎儿的低血糖，还有引起致死性心动过速的报道。 5.期应用此类药物可使阶受体敏感性降低，并加重气道高反应性(AHR)此外，本品无抗炎作用，甚至加重气道炎症(AAD)，因支气管扩张后会有更多的致敏原进入支气管深部而加重(AAI),所以，长期应用此类药物，不仅可产生耐药性，而且可致哮喘恶化。 6.严重或顽固性哮喘必须与糖皮质激素合用。 7.其他肾上腺素受体兴奋剂过敏者可能对本品呈交叉过敏。 8.对抛射氟利昂过敏者禁用本品雾化剂。 ?用法与用量: 1.口服。成人每次2.5 一5mg ，每天3次，饭后服。 2.皮下注射。成人每次0.25mg ，如15一30分钟症状无明显改善，可重复注射，但4小时内总量不宜超过0.5mg ,每天最大剂量为Inlg;儿童每天0.05 - 0.lmg 。3.气雾吸入,每次200 一500ug(l 一2 喷)，每6小时1次。 ?制剂与规格: 硫酸特布他林片:每片2.5mg 或5mg。 硫酸特布他林注射液:每支lmg 或1ml 。 硫酸特布他林气雾剂;每瓶0.1g( 400 喷)。 ?贮藏: 密闭，在阴凉干燥处保存。 ?有效期:暂定12个月 【市场现状与供应】 ?市场概述: 哮喘是当今世界上最常见的疾患之一，也是世界公认的医学难题。哮喘春、秋季发病率较高，约20%患者具有喘息病家族史，而2%是由职业性因素引 起的，按发病原因，可分为感染性(内源性)、吸入性(外源性)和混合性三种类型，被世界卫生组织(WHO)列为疾病中四大顽症之一。WHO已确定将每年 12月11日定为世界哮喘病日，旨在唤起人们的重视。 从流行病学调查分析，呼吸系统疾病发病率占总人口患病率的16%，占城市总死亡率的第三位，哮喘发病率在工业化国家中约为5%。随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈现逐年上升态势，对哮喘治疗药物的研发和推广，不仅会使全球哮喘患者重获新生，取得巨大的社会 效益，且会带来极大的利润空间，有专家预测，哮喘药物市场是未来极大的利润空间，有专家预测，哮喘药物市场是未来二十年内最具有发展前途的十大药品市场之一。 ?前景分析: 在我国哮喘治疗药物市场上 ,近年来主要由进口及合资药占领着市场绝大份额 ,但国产药从全身用药途径和低价位入手 ,开发出大量多剂型、多规格的质优价廉品牌 ,市场份额不断提高 ,同时带动了整个哮喘病治疗费用的下降。日本的复方制剂阿斯美近年一直是该市场的第一品牌 ,至去年仍占有近 20%的份额 ,不过随着竞争的进一步加剧 ,其份额也在不断的缩小。 沙丁胺醇制剂原来由葛兰素占垄断地位 ,但近年来随着国内厂家进入 ,在剂型开发、价格上都占尽了优势 ,份额不断扩大。丙酸倍氯松在哮喘治疗药物市场上属于地位较稳固的一类药 ,始终处于前三强 ,目前为止 ,尽管国产化进程不断加快 ,但整个市场仍由葛兰素垄断。 丙卡特罗主要由天津大冢生产 ,在全身用药领域 ,占据 60%的份额 ,远远超过沙丁胺醇。深圳三九作为后起之秀 ,发展迅速 ,成为天津大冢的主要竞争对手。 茶碱治疗哮喘已有百年历史 ,如今随着新的长效抗哮喘药物的应用 ,它已不再是临床治疗哮喘的首选药物 ,但因其厂家较多 ,价格较低 ,效果确切仍深受老年病人的喜爱 ,近年来尽管其市场份额不断缩小 ,但仍占有 9 %的市场份额。 特布他林以阿斯利康的博利康尼为代表 ,近几年其市场份额一直处于削减状态 ,其市场份额主要被沙丁胺醇类制剂所代替。 从统计结果可以看出 ,哮喘类药物平均日治疗费用为2.47元 ,属于中低价位药 , ,而合资药但进口药与国产药存在明显的对比 ,分别占据了高低两个消费群体 则通过新规格、新定价占据了大部分的普通消费人群。 ?销售状况: 1.葛兰素史克公司 作为哮喘药“金”之称的葛兰素史克公司在中国抗哮喘用药市场当中占 据重要的地位，其主要抗哮喘产品喘乐宁系列(沙丁胺醇)、必可酮系列(倍氯 米松双丙酸酯)进入中国已有十多年历史，有一定品牌忠诚度，因此在医院市场 甚至零售市场都有口皆碑。虽然作为整个抗哮喘药系列产品，葛兰素史克公司在中国市场取得了不小的业绩;但从近几年的医院监测系统显示，喘乐宁和必可酮 的市场份额正受到其它品牌(包括其它合资品牌和国产品牌)的蚕食，市场份额 均呈下降趋势，导致整体市场份额下降。 2.阿斯利康公司 同样在抗哮喘领域有所作为的阿斯利康公司，经过几年的市场竞争，已经形 成自己抗哮喘治疗药物的系列品牌，其品牌主要包括普米克(布地奈德)、博利 康尼(特布他林)、喘康速(特布他林)、帮备(班布特罗)和奥克斯都保(福莫特罗)，是所有抗哮喘治疗药物生产厂家中产品系列最多的。近几年的医院监测显示，普米克是阿斯利康公司在医院销售的重点品牌，其市场份额在公司品牌中占六成以上。从整个系列品牌在医院市场的市场份额情况来看，阿斯利康的抗哮喘药市场份额基本维持在20%左右，市场相对稳定。 3.日本三共制药 强力安喘通)是具备较强的竞争实力的品牌之一，从单一日本三共制药的阿斯美( 品牌市场份额来看，阿斯美一点也不亚于普米克、必可酮、喘乐定等品牌。近几年的医院监测显示，阿美斯的医院市场份额始终在10%左右徘徊。 4.勃林格殷格翰公司 勃林格殷格翰公司的抗哮喘药产品系列有爱全乐(异丙托溴铵)、可必特(沙丁胺醇)和英福美(布地奈德)，其中以爱全乐系列剂型为主导。近几年的医院监测显示，爱全乐的医院市场份额呈稳步上升趋势，已经接近了市场上现有的几个大品牌。其它两个品牌市场份额虽然较小，但从监测结果来看，市场在逐步扩大。整体而言，勃林格殷格翰公司的抗哮喘药的总体市场份额呈扩大趋势，并突破10%。 5.天津大冢公司 天津大冢公司以单一品牌美普清(丙卡特罗)与葛兰素史克公司、阿斯利康公司、 年的医院市日本三共公司等公司分庭抗扎。并拥有自己的一片“天空”，在1999场份额超过了10%，但2000年和2001年其医院市场份额在逐步缩小，2002年又有所起色。总体来看，该品牌仍有8%左右的市场份额，是一个不容忽视的品牌。 6.广州迈特?兴华制药有限公司作为进入抗哮喘药十强中两家国营企业之一的广州迈特?兴华制药有限公司，在强手如云、外资合资垄断的抗哮喘治疗领域有自己的立足之地，实属不易。其单一品牌舒弗美的主要成份为茶碱。茶碱治疗哮喘已有百年历史，如今随着新的长效抗哮喘药物的应用，它已不再是临床治疗哮喘的首选药物，但因其厂家较多，价格较低，效果确切，仍深受老年病人的喜爱，近年来尽管其市场份额不断缩小，但临床上仍大量使用。舒弗美作为茶碱的代表品牌之一，其市场份额不断受到其它新型竞争品牌的蚕食，在医院的市场份额大约只有5%左右。 7.先灵葆雅公司 先灵葆雅公司的抗哮喘药葆乐辉(茶碱)受其它竞争品牌影响，和舒弗美一样，市场有所萎缩。从近几年的医院销售监测系统来看，该品市场显得极不稳定。不过从2000年开始，其医院的市场份额逐步上升，已经接近了舒弗美的市场份额。 8.默沙东公司 在国际市场上，目前增长最快的哮喘药品大类为白三烯拮抗剂产品，其中默沙东的顺尔宁(孟鲁司特)增长最快，第一年上市就取得了1.94亿美元的销售额。从近几年医院监测数据显示，顺尔宁从2000年开始在我国医院销售。目前该品处于成长初期，市场增长较快，医院市场份额从2000年的不到1个百分点迅速上升到目前的4.54%，市场竞争潜力不小，估计今后仍会有所作为。