骨髓移植营养支持

          骨髓移植病人的营养支持 骨髓移植（bone marrow transplantation,BMT）是指对病人实施免疫处理后，使机体失去排斥异体组织的能力，通过移植骨髓来重建造血功能的治疗方法。根据骨髓移植物的来源可将骨髓移植分为同基因骨髓移植、同种异基因骨髓移植和自身骨髓移植等3种类型。 随着科学技术的不断进步，骨髓移植疗法的临床应用逐渐扩大，已从血液系统恶性疾病扩展至实体肿瘤和基因疾病，治疗效果也有明显提高；而营养支持作为骨髓移植病人综合治疗之一，已越来越为临床工作者所重视，对提高骨髓移植活率和病人生活质量起着相当重要的作用。     骨髓移植期间和生理病理变化 一般将骨髓移植分为3个阶段：①总体细胞群减少和组织损伤；②全血细胞减少和组织修复；③移植，此时常见并发症包括移植物抗宿主病、感染、间质性肺炎和静脉闭塞病，甚至可能回复到原发疾病。在上述任一阶段中，一旦发生肝肾、心、肺等重要器官功能障碍，都可能混淆营养需求。静脉闭塞、胆道梗阻、潜伏的肝炎急性发作、药物毒性作用和移植物抗宿主病等均会成为引起器官功能障碍的原因，可表现为伴有水电解质失衡的中毒性肾功能不全或肾衰竭亦可伴发水电解质紊乱，还会加重呼吸衰竭的症状，从而容易引发多器官功能障碍综合征，后者又与感染切相关。       骨髓移植期间的营养支持 骨髓移植期间的营养支持方式包括胃肠内和胃肠外营养。就其各自利弊，当首选胃肠内营养途径。虽然胃肠外营养支持已被广为接受，但在骨髓移植时的应用指征尚未建立完善，一般认为：①骨髓胃肠移植前已存在明显营养不良；②经口摄食不足长达7～10D；③对化/放疗的反应严重，无法正常由胃肠道摄入足够营养物质者；④严重腹泻或感染，营养素丢失及消耗过多，经口或常规静脉输液补充有困难者均有肠外营养支持指征。有研究显示，异基因骨髓移植患儿腹泻的发生率可达73%，与血清蛋白水平下降呈显著相关性，其中九成病人需要肠外营养支持，且持续时间要比无腹泻者明显延长；尽管接受肠外营养支持，骨髓移植后患儿仍可能发生腹泻和体重丢失。Lestra等的实验结果表明，并非所有接受大剂放疗的骨髓移植病人都需要肠外营养支持，而且不同阶段的病人对肠外营养的需求各有差异。所以在临床实践中应严格掌握肠外营养支持指征，充分利用胃肠道途径提供营养支持。       一、标准肠外营养支持 总能量需要可根据Harris-Benedic公式估算基础能量消耗，再加以调节。由于实测能量消耗要低于按上述公式算出的估计算，故也可根据临床相关因素计算实际能量消耗值，热氮量供给可参照第二章。 Taveroff等曾比高低不同水平的能量和蛋白质摄入，结果发现较低水平的热氮量摄入同样可以维持营养状况，氮平衡结果无差异，而且较少发生代谢性并发症。虽然两组病人的液体摄入量相似，但在较低水平组的病人体重较低、血清白蛋水平较高、血钠维持于正常范围内，提示该组病人更少发生水潴留。较早期的一项关于机体组成的研究指出，当实验中所供给的蛋白质和能量类似于Taveroff研究中的高热氮摄入水平时，存在体液从细胞内向细胞外转移的过程，该转移过程可解释病人液体超负荷的原因并非总体水量的实际增长。将脂肪作为能源之一，有利于维持能量平衡，减少并发症；应用无脂的肠外营养，可并发肝脂肪沉积和糖原储存，引起转氨酶和血清三酰甘油水平升高。据Weisdorf报道，骨髓移植病人接受以脂肪形式提供30%非蛋白质能量的完全肠外营养（TPN），3年生存率要优于未接受TPN者。所以推荐由糖类和脂肪构成双能源的肠外营养配方。并根据每日摄入量和个体需要在全合一营养液中加入电解质、矿物质、维生素和微量元素等。标准的微量元素溶液中含有铬、锌、铜、锰和硒等。上海瑞金医院已实施了10例骨髓移植病人的肠外营养支持，在以双能源形式提供非蛋白质能量83.6～104.5kcal)/(kg·d)，鼓励病人尽量经口摄食；结果使病人体重得以维持，无一例发生与肠外营养相关的并发症。           二、肠外营养配方的调整 由于国内在骨髓移植领域的营养支持尚处于探索阶段，该方面的研究报道还不多见，故在此主要介绍国外的临床实践经验。 对于骨髓移植前营养状况良好的病人，推荐应用分阶段营养支持。 从细胞减少开始至骨髓移植后第7D，建议给予高能量配方，总能量可达到根据Harris-benedict公式推算出来的基础能量消耗的140%～150%。总能量的1/3左右由脂肪供给。根据每日推荐摄入量标准，蛋白质供给量为儿童2G/KG、成人1G/KG。因为此阶段发生组织损伤，导致内源性氮负荷增加，所以外源性氮仅需用于维持瘦体群。这一配方与至少1周不能进食的手术和外伤后病人肠外营养相似。 在骨髓移植1周以后，即肠外营养的第3周，能量需求降至120%～130%基础能量消耗，但蛋白质摄入应增加以代偿负氮衡、低蛋白血症，并益于组织修复。此推荐量已考虑到组织修复和再生长的额外需要，但减少了总能量摄入。 骨髓移植后3周，预计可恢复肠内营养，肠外营养用量进一步减少，其中脂肪输入从每日1次减至每周3次。 两类病人需实施改良的营养支持方案。 （一）已存在营养不良的病人 通过营养状况的评价可识别骨髓移植前已存在营养不良的病人，一般发生于多次复发的急性淋巴细胞白血病儿童、长期激素治疗的病人、具有反复感染史的病人（免疫缺陷病人）以及与神经系统受损相关的代谢紊乱病人。这些病人最需要的是调整机体内环境的基本治疗而不是维护营养治疗。这种基本治疗宜配合以效高蛋白质摄入的营养支持。同时须注意微营养素补充，尤其是钾、磷、镁和锌。即使最初这些元素的血清水平是正常的，但在慢性营养不良状态下机体的储备往往不足；随着营养需求的增加，动用储备，继之血清水平迅速下降。对于长期营养不良的病人，急迫的营养支持往往造成液体超负荷，反而加重机体负担，得不偿失。 （二）高代谢状态下的病人 高代谢和多器官功能障碍综合征是组织灌注和氧含量严重缺损所触发的临床表现之一。感染、复合性创伤、急性胰腺炎和其他人谢状态如重度移植物抗宿主病均以代谢应激为特点，机体处于高代谢状态。其中感染是与骨髓移植病人高代谢相关的最常见的应激现象。在最初发生的组织灌注不足后，需48～72H才能恢复自稳状态，但高代谢状况仍在继续，而且可能伴发肺损伤。高代谢状态可以过7～10D得以改善、或继续存在并进一步发展至肾和肝功能不良。这些终末期表现组成多器官功能障碍综合征，死亡率超过50%。 高代谢状态的主要特点是机体蛋白质丧失；与单纯饥饿不同，后者仍可保存瘦体群。就伤口愈合或急性期蛋白质合成而言，蛋白质分解的结果表现为机体对骨骼肌中氨基酸的利用。然而，在高代谢状态下，氨基酸亦参与糖异生，支链氨基酸可在肝外组织氧化供能。结果使负氮平衡转变为伴有高血糖的氮质血症。这些改变很难通过输注葡萄糖或胰岛素得以纠正。尽管存在高血糖，葡萄糖氧化和摄取并不增加。脂代谢亦发生改变，储存的脂肪被动员，脂肪氧化增加。从感染向出现肝功能进行性恶化的各系统器官功能障碍的发展过程中，肝脏脂肪生成增多，三酰甘油清除变为巨噬细胞依赖性时，可能会限制这些细胞的吞噬能力。 高代谢时营养支持的主要目的是维持瘦体群、尽可能纠正血电解质、血糖和尿素氮水平。原则为：除给予足够的能量外，以循序渐进的方式增加蛋白质供给量。成人可加至1.5～2.0g/(kg/d),儿童可达2.5～3.0g(kg/d)，以补偿自尿中丢失的大量氮。成人葡萄糖的给予量不应超过5/ g(kg/d)，脂肪的摄入不应超过1.0g/(kg/d)。该剂量尚不能使高代谢状态下的能量代谢达到正平衡，也不能完全防止瘦体群的丧失。然而，它可支持机体合成与炎症相关的急性期蛋白质，改善氮平衡，使之平稳渡过高代谢期。 肠外营养的配方必须根据病情变化随时作相应调整。当转铁蛋白水平低于170MG/DL、白蛋白水平低于2.8MG/DL时，常与感染时的不良预后相关，提示需要调整氮的摄入量。严重氮质血症（尿素氮﹥28.6～35.7mmol/l时，必须降低蛋白质摄入量或进行透析同时继续外源性补充蛋白质。应激状况下，机体代谢和利用混合能源，应保持呼吸商在0.8～0.85范围内。过量的糖类生成大量二氧化碳，呼吸商可超过1.0。肠肪以小容量提供高能量，不但减少了液体负荷，而且与糖类相比，对肝脏的影响较小。所以在骨髓移植病人中，尤其是伴有呼吸功能不佳者，通过提高脂肪在总能量中的比例可使病人受益。过度的能量供给无助于机体更快复原，反而促发高血糖、高三酰甘油血症和肝脏沉积。对于液体超负荷的应激病人，必须限制肠外营养的液体量，减少自由水并纠正低钠血症。补充电解质可与肠外营养分开实施，以避免太过频繁地修改肠外营养配方。严重应激状态下，仍按每日推荐摄入量供给微量元素和维生素往往不够，特别是锌、铜、和维生素K，应当注意监测和及时补充。肾功能或肝功能不良的病人，每周监测血清微量元素水平可了解有否铬、锰、和铜的过量补充，便于调整肠外营养配方。         三、向胃肠道喂养过渡 当粘膜炎减退时，病人能逐渐恢复经口摄食。骨髓移植时，常由于各种原因，如放射治疗、药物和病毒感染等引起假性肠梗阻阻；除此之外，麻醉止前药亦是限制肠动力的主要因素。随着粘膜炎消退、疼痛改善，麻醉止痛退出治疗方案，经口摄食重又进入营养支持中。骨髓移植后味觉改变，对甜味和咸味的阈值下降可持续一年以上。因此，在恢复饮食的初始价段，骨髓移植病人最期待的通常是凉或冷非常甜的食物。而高蛋白饮食因其口味较差而多被病人拒绝，故往往需要继续通过静脉途径补充氨基酸。在骨髓移植术后的处理中，应配有训练有素的营养师， 提供有效的饮食咨询，协助病人选择适当食物，鼓励病人尝试各种有益食品。一旦食欲改善，曾被病人排斥的食物会渐渐被接受。供应饮食营养室必须作相应调整，在条件许可情况下，最好在病房一角设立专门的配餐间；通过病人对熟悉的碗碟和从小习惯的食品的反应，增进食欲。骨髓移植后第一年内应限制乳果糖摄入，但并不强调清洁或消毒饮食。 移植物抗宿主病、恶性疾病复发或感染均使病人暂时无法脱离肠外营养支持，有些病人出院时仍依靠肠外营养；患病儿童常会抵制经口摄食直至回到自己熟识的环境中。若无延后胃肠道营养的合理由，即可通过鼻胃管或鼻空肠管喂养以促进肠恢复，亦帮助刺激食欲。若长期拒食，应考虑病人是否是对食物反感，可能需要行为心理治疗。 移植物抗宿主病及其治疗对经口营养是一考验。如果发生累及肝脏的移植物抗宿主病，会出现淤胆，结果使经口摄入的脂肪吸收不良。重症肠道移植物抗宿主病时，病人所需的能量和蛋白质主要来自肠外营养，基本的能量需要中30%能量应来源于脂肪。Muscaritoli等的研究结果表明，民基因骨髓移植病人很好耐受含有较大量ω3长链酰甘油的TPN，这类病人中，致死性的急性移植抗宿主病发生率明显降低，提示脂肪的输入可能通过调节免疫反应和与移植物抗宿主病相关的细胞因子的合成而影响该并发症的严重程度。当病人发生伴有蛋白质丢失的肠病时，对蛋白质的需求量大增加，有时可达到3G/（KG·D），以改善氮平衡、维持瘦体群。虽然在骨髓移植后初期，肠外营养在营养支持方面占据主导地位，但一般而言，仍应保持少量肠内喂养。肠内营养可刺激胆囊功能，降低淤胆性并发症的发生率，且对肠粘膜细胞有营养作用，有助于减少细菌易位。       四、营养支持的监测 有作者认为单就生化指标不足以可靠地反映骨髓移植病人的营养状况，因而不能忽略人体测量学指标在评价机体营养状况方面的意义。体重是人体测量学指标中的一项简单、易行且有用的监测指标。骨髓移植期间，机体对葡萄糖的耐受性表现各异，而高血糖与念珠菌感染存在关联，所以了解葡萄糖耐受情况的变化有助于先期发现感染性和代谢性并发症。肝功能异常，除了可由肠外营养引起外，还可以有其他原因，常需要根据病情改良肠外营养配方。特别需要指出的是，骨髓移植病人中，因高氨血症的发生不多见，易被忽略而不作常规监测；但作为一名有经验的临床医务工作者，在评价肝功能、营养水平，尤其是准备提供病人蛋白质支持治疗时，不应遗忘并发高氨血症的潜在危险性。 在一项以骨髓移植患儿为受试对象的研究中发现，无论肠外营养或肠内营养，低镁、低磷和锌缺乏现象均普遍可见。电解质、血尿素氮、肌酐和清蛋白水亦可反映出体内水电解质平衡状态。故需要测定血电解质、主要矿物质及锌水平，根据结果调整营养配方。 观察血清白蛋白水平有助于评价体液平衡状况，也是实施维持血容量的人体白蛋白支持疗法的决定因素。根据血清蛋白质半寿期的不同，转铁蛋白水平似乎更能反映内脏蛋白质合成所需氨基酸的摄入情况，而且有文献报道该指标与骨髓移植病人的预后直接相关。 每日记录通过肠外和肠内途径摄入的蛋白质和能量，可了解氮量摄入情况。虽然氮平衡有助于评价热氮摄入量的合适与否，但以此尝试维持下氮平衡往往不现实，结果反可因此而加重肝脏负担，甚至诱发高氨血症。 利用代谢车测定静息能量消耗和呼吸商有助于提高个体化治疗效果。疗效的提高还需依赖某些监测指标（表1）结果的改变，并及时调整营养配方才能得以保证。     表一    营养支持的监测指标                                                                           每日                每周2次                  每周1次                                                                               体重，尿糖              血糖，尿素氮              三酰甘油 能量/蛋白质摄入          肌酐，电解质          白蛋白，转铁蛋白 血电解（¹）血糖（¹）      钙，镁、磷              氮平衡，锌 尿素氮（¹）肌酐          肌酐，电解质          白蛋白，转铁蛋白 血电解（¹）血糖          肝功能                                                                               注：（1）最初3D           营养支持的并的并发症及其防治 本节仅讨论在骨髓移植病人中最常见的有关问题。 一、 导管相关性并发症 虽然目前所用的中心静脉导管质量和置管技术已今非昔比，尽管抽血、输液、置管等均无菌操作，且每日清洁消毒、更换敷贴，但其仍是与肠外营养相关的主要并发症。曾报道一项前瞻性研究，观察了111例植病人的143HICKMAN导管，在置管期内有63人次（44%）血培养阳性，其中40/63（63.5%为凝血酶阳性葡萄球菌，提示感染是原发性的导管感染，而不像是从肠道来的细菌经血道扩散而产生的。这些感染中大多数可用抗生素治疗而无需拔除导管。该项研究中，38%的导管发生机械性阻塞，有些不止一次。一旦发生阻塞，通过应用肝素、尿激酶或重新置管解决。其他相关并发症，包括导管移位或渗漏的发生率均较低。 二、肝功能异常 在导致移植期间淤胆或肝功能异常的诸多潜在因素中，TPN亦是其中之一（表2）。与TPN相关的肝功能异常仅占全部TPN病人的一小部分。首先表现为转氨酶水平的升高，约在实施TPN后1～3周出现胆红素和小管酶（碱性磷酸酶和5′-核工苷酸酶）水平增高。转氨酶水平的升高常常可自消退。肝活检显示脂肪沉积、糖原累积和肝内淤胆等。这些病变往往与过高热氮比或无脂的TPN配方有关。多数异常表现常表现可通过暂停TPN或改为循环输注方式或调整热氮比而解决,基本不会或极少造成肝脏功能的丧失。若长期TPN治疗,肝功能异常可能会继续发展。一旦发生脂肪坏死和纤维化后,可进展至肝硬化,并长期TPN治疗,肝功能异常可能会继续发展。一旦发生脂肪坏死和纤维化后,可进展至肝硬化,并发肝功能不良和门脉高压。肝功能异常的病程持续时间因人各异，主要取决于病人的年龄（相对于儿童，成人对TPN相关性肝脏坏死等变化更具抵御能力）和其他肝毒性因子。此外，TPN期间也可能发生无结石的胆囊炎或胆石形成。与肠外营养支持相关肝脏并发症的防治措施，主要是限制其他具有肝脏毒性的或淤胆性的治疗，应用改善TPN期间肝功能的各种特殊方法。后者包括：（1）评估除了TPN以外可能引起肝损的原因和感染因素对病人的影响；（2）以循环输注方式给予肠外营养而不宜选择24H连续输注方式（3）TPN期间，即使极小量的肠内营养对肝脏也具有维护作用；（4）凭借丰富的临床经验，减少10%～15%的能量以降低热氮化，并以双能源形式供给；（5）分次品服能去氧胆酸15～20MG/（KG·D）以减轻淤胆；（6）在较大的患儿和成年病人中，可通过肠道试用甲硝唑以减少内毒素形成。 在肠内营养实施受限时，仅仅因为肝功能异常而停止TPN是不适宜的，因为营养不良本身亦会对肝脏产生不利影响。 表1  骨髓移植时肝损的常见原因                                               感染：细菌、病毒、真菌 内毒素血症 恶性疾病复发 静脉闭塞病 可致淤胆的药物（如甲氨蝶呤、呋塞米） 对药物过敏 移植物抗主病 TPN                                                   三、其他代谢性并发症 任何危重病病人均可能遭受电解质、矿物质和维生素代谢平衡被破坏的可能，骨髓移植病人亦不例外。仅通过肠内途径很难供给机体足够量的电解质和矿物质，特别是镁。肠外营养支持则与高脂血症和高血糖发生率增高有关。长期接受不含脂肪乳剂的TPN的病人以及肠内营养的淤胆病人往往可能发生必需脂肪酸缺乏的问题。处于极度分解代谢状态下的病人还会发生高氨血症。 新的营养支持手段 为了更安全、有效地改善骨髓移植病人的营养状况，已有不少学者在探索营养方案的改良，尤其是危重疾病状态下如何同时供给特殊的营养底物。研究较多且具吸引力的有4个方面。 一、谷氨酰胺 在应激和高代谢状态下，谷氨酰胺被认为是一种条件性必需氨基酸。作为氨的“清洁工”，谷氨酰胺在氮的转运方面起着关键性作用。在核苷酸合成中，肠道粘膜利用大量谷氨酰胺以支持细胞快速再生。在肠细胞内，谷氨酰胺代谢生成氨、鸟氨酸、丙氨酸和脯氨酸以及参与三羧酸循环的∝-酮戊二酸。丙氨酸被肝脏利用进行糖异生，而鸟氨酸参与尿素循环合成精氨酸。危重疾病时，血浆谷氨酰胺水平明显下降，削减速了其对肠粘膜完整性的正常维护作用。一旦肠粘膜屏障受损，可导致细菌易位增加，并由此并发全身性或其他部位的感染。 Cardona Pera  D 建议在标准肠外营养配方中加入0.37～0.57g/(kg·d)的谷氨酰胺，此剂量对正常人和骨髓移植病人而均属安全。术后补充含谷氨酰胺的TPN改善病人的氮平衡。HIEGLER等进行的一项前瞻性、随机、双盲研究中，给予45例骨髓移植病人共28D的TPN治疗，每提供10032KJ（2400KCAL）能量和90G氨基酸，一组接受37G谷氨酰胺并相应减去其他的必需和非必需氨基酸量，而另一组予常规氨基酸溶液。结果发现，谷氨酰胺组病人感染率和住院日数明显减少，两组死亡率相似。虽然瑞金医院临床应用于骨髓移植病人的谷氨酰胺剂量较为保守（13.46g/d），但亦发现这些病人接受含谷氨酰胺的肠外营养支持后，先前由化/放疗引起的水样泻情况得到明显改善，肝肾功能始终保持在正常水平。令人感兴趣的是，有作者报道含谷氨酰胺的肠外营养支持可以改善骨髓移植病人的情绪。但在肾功能或肝功能障碍病人或中枢神经系统异常的病人中，应用含谷氨酰胺的TPN的安全性未肯定。BROWN等发现骨髓移植期间应用含谷氨酰胺的TPN有利于保护病人的肝功能。近来，NATTAKON和GORINGE等接连报道了谷氨酰胺和维生素E联合应用成功治疗骨髓移植后静脉闭塞病。目前认为，自由基损伤肝窦和肝内小静脉内皮