血管紧张素II受体拮抗剂卒中防治专家共识

血管紧张素II受体拮抗剂卒中防治专家共识 北京天坛医院 作者:王拥军 【编者按】高血压是卒中最重要的危险因素,高血压控制不利是我国卒中发病率高居不下的主要原因之一,控制血压对于预防卒中的发生和再发十分重要。为此,中华内科杂志编辑部组织全国心血管和神经科领域专家,就血管紧张素II受体拮抗剂在脑血管疾病患者中的应用展开了热烈讨论,并最终达成专家共识。 1 前言 卒中是非常严重的公共健康问题。在欧美国家,卒中占死亡原因的第三位[1]。我国卒中的死亡率仅次于恶性肿瘤,居第二位。然而,不论是在欧美国家还是中国,卒中致残率均占第一位。高血压是卒中最重要的危险因素。现在我国约有高血压患者1亿6千万,18岁以上居民高血压患病率为18.8%,与1991年相比,患病率上升1%。我国人群高血压知晓率为30.2%,治疗率为24.7%,控制率为6.1%,与1991年比有所提高,但仍处于较差水平2]。控制血压对于预防卒中的发生和再发十分重要。近年来,新一代降压药物血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)在卒中的防治中积累了越来越多的证据。因此,有必要确定ARB在卒中防治中的地位。 2 高血压与卒中 2.1 高血压与卒中的相关性:高血压患者发生卒中的风险是对照组的3,4.5倍。有研究表明,收缩压每升高1O mm Hg(1 mmHg=0.133kPa),缺血卒中发生率增加47%,出血卒中增加54%;舒张压升高5 mmHg,则卒中风险增加46%。统计报道提示,亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.5倍。我国卒中发生的危险因素有40%,50%归于高血压[3]。 2.2 管理血压能有效降低卒中发病率:不少研究证实,降压治疗可降低卒中发病率和复发率。2003年对29个抗高血压治疗随机试验的荟萃分析表明[4],降压治疗能明显降低缺血性或出血性卒中的相对危险度。收缩压下降5,6mm Hg和(或)舒张压下降2,3 mmHg能使相对危险度(RR)下降40%。绝对危险度下降0.5%[需要治疗的人数(NNT)=200],意味着每治疗200例高血压患者就能预防1例卒中患者。对高血压合并糖尿病的患者,其目标血压应当更低BP130/8Omm Hg)。因为卒中的预防效果和降压程度呈线性相关,换言之,当治疗能耐受时,应该将目标血压控制在理想血压120/8O mm Hg以下[5]。高血压控制不良是卒中增加的独立危险因素[6]。正确的血压管理包括从高血压降到目标值高界,进而降到理想目标值,并且尽量使24h内血压的波动幅度在20/8 mm Hg以内。 3 ARB类药物的概述 3.1 概述:ARB通过选择性阻断血管紧张素II (Ang II)1型(AT1)受体,阻断了AngII的血管收缩、血压升高、醛固酮分泌，水钠潴留、交感神经兴奋等对机体的不良作用;另一方面,由于反馈性AngII的合成增加,血液与组织中的Ang II水平增高,作用在2型(AT2)受体,产生血管扩张、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等有利的药理学作用[7]。 3.2 常用ARB类:我国已上市的ARB类共6种(包括缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦酯),依普沙坦已完成临床试验,但未上市。 4 ARB的神经保护作用 4.1 肾素-血管紧张素系统在中枢神经系统中的分布:血管紧张素对渗透压、血压有短期及长期的调节作用。脑组织中有完整的肾素-血管紧张素系统,AT1和AT2受体的分布依照不同部位及核团而不同,在多数部位主要分布AT1受体[8]。 4.2动物实验研究:数项研究表明,长时间服用ARB(坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦)能降低卒中易感性高血压大鼠发生卒中[9-10]。预先给予缬沙坦3mg?Kg-1?d-l可显著减少大脑中动脉闭塞(MCAo)模型小鼠脑缺血后的梗死面积,栓塞24h后,缬沙坦治疗组神经功能评分较对照组显著改善[11]。同样,在MCAo模型大鼠脑缺血后,厄贝沙坦治疗组神经功能评分明显好于对照组,且细胞凋亡、小胶质细胞及巨噬细胞活化减少、c-fos/C-jun表达明显减少[12-13]。 预先给予坎地沙坦干预,在不影响血压的剂量下,治疗组梗死面积缩小、神经功能缺损轻[14]。应用基因技术的研究表明,ATl受体阻断剂缬沙坦的作用是通过AT2受体激活而发挥的,敲除AT2受体则缬沙坦的有效作用被逆转[15]。动物实验证据均支持ARB对卒中的神经保护作用独立于降压作用。 5 ARB用于卒中的一级预防 卒中的一级预防指对未发生卒中者,针对可治性卒中危险因素进行合理治疗,以降低卒中发生的可能性。高血压、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病等为卒中的可控制危险因素。大规模临床试验证实ARB在有效降低并控制血压、逆转左心室肥厚、防治糖尿病以及预防心房颤动方面均有肯定的作用。 5.1 控制血压:高血压是脑出血和脑梗死最重要的危险因素。美国国家高血压预防、诊断、与治疗联合委员会第7次报告、欧洲高血压指南和我国高血压防治指南均明确指出,ARB类与利尿剂、自阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等均为治疗高血压的一线药物。与其他种类的抗高血压药物相比,ARB类至少具有同等有效的降压作用[16]。 5.2 ARB在卒中一级预防中循证医学证据: JIKEI HEAART研究[17]采用前瞻性、随机分组、开放平行对照、盲法终点判断的研究设计,是亚洲最大规模的心血管临床研究之一,在日本共人选3081例高血压、冠心病和(或)心力衰竭(心衰)患者,缬沙坦与非ARB药物的治疗相比较,主要研究终点为心血管发病率和病死率的复合终点包括措卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、慢性心衰或心绞痛、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酣成倍升高或行透析治疗。结果显示:缬沙坦组新发卒中的相对危险度降低40%,风险比(HR)=0.60(P=0.028,95%CI0.38,0.95)。 LIFE研究[18]是一项随机、双盲、平行对照试验,共纳入9193例原发性高血压合并左心室肥厚(心脏超声证实)的患者。结果显示:治疗组(氯沙坦组)与对照组(阿替洛尔)相比,主要终点事件(死亡、心肌梗死、卒中)降低13%,相对危险度(RR)0.87(95%CI0.77,0.98,P=0.021)。致死性或非致死性卒中,治疗组与对照组RR为0.75(95%CI0.63,0.89,P=0.001)。 在SCOPE研究[19]中,4964例79,89岁的高血压患者被随机分入对照组或治疗组,对照组使用传统降压药主要为噻嗪类利尿剂,治疗组应用坎地沙坦,平均随访3.7年。坎地沙坦治疗组与对照组的非致死性卒中RR为0.72(95%CI0.53,0.99;P=0.04);所有卒中事件的RR为0.77(95%CI0.58,1.02;P=0.056)。 6 ARB用于卒中的二级预防 卒中的二级预防是指已经发生一次或多次卒中的患者为了避免再发卒中而进行的预防工作。在MOSES研究[20]中共纳入1405例经CT或MRI证实为卒中的患者,分为依普沙坦治疗组与尼群地平对照组相比较,平均随访2.5年,在两组血压无明显区别情况下,主要终点(所有原因的死亡、所有卒中事件和所有心血管事件)的RR为0.79(95%CI0.66,0.96;P=0.014),卒中事件下降24%。ACCESS研究[2l]是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究,共有342例患者纳入研究,治疗组175例给予坎地沙坦,对照组167例给予安慰剂,结果坎地沙坦组12个月累计病死率与安慰剂组相似(P=0.07);坎地沙坦组血管事件发生显著低于安慰剂组(P=0.026),其中致死性和非致死性脑血管事件两组分别为13例和19例。PROFESS研究[22]是一项正在进行的试验,采用2×2析因设计。患者随机给予替米沙坦或安慰剂，给予氯毗格雷或阿司匹林加缓释双嘧达莫34个国家700个中心参加研究.纳入18500例患者。治疗将持续4年直到2100例患者出现致死性或非致死性的再发卒中事件,首要结局终点是再发卒中事件的时间,次要终点包括血管事件(卒中、心肌梗死、血管性疾病死亡)和新发糖尿病。 7 ARB降压外的临床益处 临床研究发现颈动脉血管的结构病变(增厚、斑块)、代谢综合征、心肌肥厚及心房纤颤(房颤)与卒中有关。ARB在降压的同时,还有延缓颈动脉内中膜厚度增加.改善胰岛素抵抗、减轻心脏重构,降低房颤发生及复发的作用,从而在预防卒中的发生及再发具有重要意义。 7.1 ARB对颈动脉粥样硬化的影响:颈动脉粥样硬化的进展与卒中直接相关,颈动脉内中膜厚度及动脉斑块形成程度越重,发生卒中风险就越高,颈动脉稳定斑块可使颈动脉血管狭窄产生血流动力学卒中(血流降低的脑低灌注),而颈动脉易损斑块的破裂与造成栓塞性卒中。而ARB具有较好的抗动脉硬化效果,在LIFE研究的亚组研究[23]中发现,ARB治疗组与阿替洛尔相比,在3年的随访治疗中2组的血压降低是一致的,但氯沙坦组颈动脉内膜中层横截面积(IMA)降低显著(P<0.05),氯沙坦能使颈动脉内中膜厚度的进展延缓7.9%,而阿替洛尔组仅有1.7%的延缓率。SILVHIA研究[24]入选了108例高血压伴左心室肥厚的患者,分别进人厄贝沙坦与阿替洛尔治疗组,随访1年,结果发现血压下降相似的情况下,厄贝沙坦组颈总动脉IMT明显降低。同时基础研究也证实ARB在降压的同时可以降低PAI的活性和含量,从而提示ARB在防治血栓的形成中也可发挥相应的作用。这些机制和临床研究结果对ARB长期治疗预防卒中的发生的可能提供了较好的数据。 7.2 ARB对糖代谢的影响:近年研究发现与其他降压药物相比,ARB类药物在改善糖代谢紊乱方面有其特殊优势。Top等[25]研究发现,在原发性高血压患者中存在胰岛素敏感性下降,应用缬沙坦8Omg/d治疗可以显著降低高胰岛素血症和HOMA指数(基于稳态模型的胰岛素敏感性指数),从而改善原发性高血压患者胰岛素敏感性。VALUE研究[26]发现,与氨氯地平相比,应用缬沙坦可以降低高血压患者新发糖尿病的风险达23%。 7.3 ARB对左心室肥厚的影响:众多临床试验已证实左室肥厚与各种心脑事件显著相关,是卒中发生的独立预测因子。高血压伴左室肥厚脑血管不良事件的发生率显著高于无左室肥厚患者。早期有效降压干预可以防止左室肥厚的进展,从而进一步降低心脑血管事件的发生。Yasunari等[27]研究发现,应用缬沙坦与氨氯地平治疗高血压患者,在降压疗效相似的情况下,缬沙坦降低左心室肥厚的作用显著优于氨氯地平。在Val-HEFT研究[28]中,应用ACEI或b受体阻滞剂降压治疗基础上加用缬沙坦或安慰剂,结果证实缬沙坦可逆转左室重构。LIFE研究[29]结果显示,在校正了基线和治疗后的血压、心电图后,与阿替洛尔为主的治疗相比,氯沙坦为主的降压治疗。逆转左心室肥厚的疗效更强。 7.4 ARB对于房颤的影响:有研究表明房颤与卒中高度相关,房颤患者发生卒中的危险是无房颤患者的4倍,新发房颤患者发生卒中的危险更高。Val-HEFT研究[30]显示,血浆BNP水平为房颤发生的独立危险因子,而心衰患者缬沙坦较安慰剂显著降低血浆BNP水平。亚组分析显示,基线时无房颤的患者缬沙坦显著降低新发房颤37%。LIFE亚组[31]研究表明,与阿替洛尔组相比,氯沙坦组患者左心房直径减小更显著(P<0.001),新发房颤进一步降低33%(P<0.001),既往有房颤病史者卒中危险也降低45%(P=0.045)。Fogari等[32]研究纳入250例至少有2次房颤史并服用胺碘酮患者,分别用氯沙坦和氨氯地平逐渐加量治疗,随访12个月,结果显示血压控制水平相同的情况下,氯沙坦组抑制了大部分房颤复发并呈剂量相关性,而氨氯地平组未见房颤明显改善。MMadrid等[33]对厄贝沙坦在持续性房颤转律后窦性节律维持中的作用进行了研究,发现胺碘酮与厄贝沙坦联合治疗较单用胺碘酮能明显降低房颤的复发。 基于以上证据,中国ARB卒中防治专家共识建议: 1.高血压是卒中最重要的可干预危险因素。ARB能够有效地控制血压,并可以降低高血压伴有糖尿病、房颤、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等患者发生卒中,推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药。鉴于ARB有较好的耐受性和依从性,长期应用有利于减少卒中的发生和再发。 2.LIFE、SCOPE、JIKEI HEART等试验证实ARB能够有效地预防高血压患者卒中的首次发病,适合用于卒中一级预防的用药。 3.MOSES试验证实ARB可减少卒中的再次发作。 4.大量实验室证据提示:ARB具有一定的神经保护作用。 血管紧张素II受体拮抗剂卒中防治专家共识组成员 诸骏仁(复旦大学中山医院):孙宁玲(北京大学人民医院);李舜伟、严晓伟(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院);李勇(复旦大学华山医院);王拥军(首都医科大学北京天坛医院);汪昕(复旦大学中山医);张茵(首都医科大学北京安贞医院);张微微(北京军区总医院);董强(复旦大学华山医院);郑华光(首都医科大学北京天坛医院) 参考文献