大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法

大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸 钙解救疗法 第1节 大剂量甲氨蝶呤治疗的概念 所谓大剂量MTX，一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴4-6小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1umol/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。 HD-MTX治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾衰，骨髓抑制，肝损伤，胃肠道反应，皮肤黏膜反应以及因此而引起的继发性感染、出血等，因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险境。 第2节 解救措施 解救措施主要包括CF解救、水化、碱化尿液。 一、CF解救 MTX主要作用是在细胞内与二氢叶酸还原酶结合，因而阻碍FH转变为FH能有效的对抗MTX的作用。CF解救一般24 在MTX点滴结束后2-4小时(今年来文献报道为24小时) 2开始。6-15mg/m肌注或静注，每6小时1次，一般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，即0.1umol/L以下时才能停止。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间不同而不同，可定时检测血清MTX浓度，及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量不足而产生严重毒性反应。 二、促使体内MTX尽快排出 MTX毒性大小与高浓度药物在血中持续时间长短呈正相关，即时间越长，毒性越大，因此在MTX之作用时间达到预期目的后，除应用CF解救外，还应采取一些必要的措施，以促进血液中MTX迅速经肾脏排出，这点在用药后1-2日内尤为重要。措施如下。 1、水化 即给患者足量的液体，如鼓励患者饮水及输液，以矫正由于呕吐等胃肠反应所致的脱水;同时增加尿量，使尿量维持在3000ml/24h以上，促使MTX排出。 2、尿液碱化 即给予口服及静脉输入碳酸氢钠，使其pH保持在6.5以上。如果不碱化尿及增加尿量，则大量MTX经肾脏排出时在肾小管沉积，使肾小管阻塞，引起急性肾功能损伤，甚至肾衰而危及生命。另一方面，在肾功能损伤后反过来又可以使MTX排出延缓，导致药物在体内蓄积，引起更严重的毒性反应，同样危及生命安全。因此，每次治疗前必须检查肾功能是否正常，治疗中、治疗后密切注意肾功能情况(血清肌酐测定可作为观察指标之一)。 HD-MTX-CF-R疗法是一种强烈的化疗疗法，处置不当可发生药物性死亡。早期文献报道，与药物有关的死亡率高达16%;目前尽管对如何防止和减轻毒性反应有一套措施，但某些患者病期晚，病情复杂，因之在进行此疗法前必须严格选择适应证，监理检测血清中MTX浓度措施。治疗中、治疗后严格观察毒性反应，严格执行治疗计划，加强责任心，防止发生差错事故。 第3节 血清甲氨蝶呤浓度测定 当应用大剂量MTX治疗恶性肿瘤时，需了解患者对MTX 的耐受程度，个体差异与病期均影响药物的吸收、排泄，因而应及时测定血清中MTX浓度，找出合理的MTX用量及CF解救时间、剂量，及时提示水化及尿液碱化是否充分。过去用荧光法测定血清MTX含量，现在用TDX监测仪测定，能快速得到数据，一般规律给MTX以后24小时，其血清浓度为10umol/L,48小时为0.1-1umol/L，72小时在0.1umol/L以下为安全值，以此来指示CF解救剂量及时间安排，这样既能发挥MTX最大疗效，又能避免其产生严重毒性而危及生命。 第4节 HD-MTX-CF-R疗法的适应证 经过临床使用，该疗法适用于骨肉瘤，以及术前、术后辅助性化疗为主，也用于有复发转移、晚期无法切除的病例，其余为恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病等。一般状态评分大于等于70分。 凡有肾功能损害者禁用，有心功能不全，浮肿、胸、腹水，肝损害等，可视情况禁用或慎用。 中国医学科学院肿瘤医院内科的HD-MTX-CF-R疗法常规如下: 化疗前一日 一、治疗措施: 1、碳酸氢钠2g，4次/d(12时、16时、20时、2时) 2、别嘌呤醇200mg，3g/d 3、多饮水，1500ml/d(除吃饭外，如病人不能饮水则输液，用量应根据尿量而定) 二、观察项目: 1、称体重、记出入量 2、血象:Hb、WBC总数及分类、血小板计数 3、抽血查ALT、r-GT、AKP、胆红素、NPN(或BUN)、尿酸、肌酐、K+、N+、CL-、血糖 4、尿常规、pH、尿糖 5、心电图 化疗第一日(即当日) 一、治疗措施 1、碳酸氢钠、别嘌呤醇剂量、用法同化疗前1日 2、5%碳酸氢钠200ml静滴、 (5%葡萄糖液500ml+ 5%葡萄糖盐水500ml+ 15%氯化钾10ml)静滴、 3、5%葡萄糖液1000ml静滴、 (VCR 2mg+ 生理盐水)静冲 半小时后加MTX 1-5g静滴4-6小时(MTX剂量和滴注时间根据医嘱而定) 4、10%葡萄糖液1000ml+5%葡萄糖盐水500ml 静滴 5、CF 9-15mg，肌注，6小时一次共用12次(开始用CF的时间与剂量根据医嘱而定) 6、用保肝药如肝泰乐、益肝灵等 二、观察项目 1、严格出入量，使尿量维持在3000ml以上 2、尿常规 3、每次排尿均测pH(pH维持在6.5以上) 化疗第二日 一、治疗措施 1、碳酸氢钠、别嘌呤醇，剂量、用法同化疗前1日 2、CF剂量、用法同化疗第一日 3、5%碳酸氢钠200ml静滴、 (10%葡萄糖液1000ml+ 5%葡萄糖盐水1000ml+ 15%氯化钾)静滴 根据病人饮食量、尿量情况决定是否增加输液量 二、观察项目 1、记出入量 2、尿常规 3、每次排尿测pH ++-4、抽血查NPN(或BUN)、尿酸、肌酐、K、Na、CL、COCP 2化疗第三日 一、治疗措施 1、碳酸氢钠、别嘌呤醇剂量、用法同化疗前一日 2、CF剂量、用法同化疗第一日 3、输液同化疗第二日 二、观察项目 1、记出入量 2、尿常规 3、每次排尿测pH 4、血象 5、抽血查ALT、AKP、胆红素、尿酸、肌酐 以后的检查和治疗 1、大剂量后第14日，如肝功能、心电图正常时，可按计划给CTX 1-2mg静注1次，或ADM 30mg/静注，连用2次 2、大剂量化疗后1个月(在全面复查后)，可根据医嘱再次大剂量MTX化疗 3、停用碳酸氢钠、别嘌呤醇、CF和输液(毒性反应较重可酌情延长解救措施) 4、大剂量化疗后第10日、第20日复查肝功能(直至肝功能恢复正常)