下丘脑的食欲调节网络

下丘脑的食欲调节网络 ()北京师范大学生命科学学院 100875 石 琼 ()金红军 综述 吉 比 爱 生 物 技 术 有 限 公 司 100015 ()北京中医药大学基础医学院 100029郭霞珍 张崇理 ()中 国 科 学 院 动 物 研 究 所 100080审校 摘要 :下丘脑是食欲调节的中枢 ,其内存在“食欲调节网络”: 内侧下丘脑区的弓状核 、腹内侧核 、背 ( ) 内侧核 、室旁核 、视交叉上核和外侧下丘脑区均是“网络中心”; 其间传递的“文件”内含食欲信息是食 () 欲调节因子 包括多种食欲促进因子和抑制因子;各种因子的受体是位于网络中心的“接收装置”。下 丘脑“食欲调节网络”是一个精细的食欲调节环路 ,如果打破其中任何一个单元的信息平衡 ,皆有可能破 坏机体内的自身能量稳定 ,从而导致食欲亢进或厌食 。 关键词 :下丘脑 ;食欲 ;食欲调节网络 ;食欲促进因子 ;食欲抑制因子 下丘脑是神经内分泌的 核 心 。哺 乳 动 物 节网络的“网络中心”。 () 包括人中 ,食欲受到下丘脑的综合调节 ,从而 A RC 、V MN 和 DMN 属于内侧区的中群核 〔3〕使机体得以维持自身的能量稳定 ,进而将体重 团 , PV N 和 SCN 则位于内侧区前群。A RC 〔1〕严格控制在一个很小 的 波 动 范 围 内。如 果 中不少神经元能合成食欲促进因子和抑制因 食欲亢进 ,不可避免地会导致体重增加 ,甚而达 子 ,并且有轴突延伸至 V MN 、DMN 、PV N 以及 视前区中 。V MN 是“饱感中枢”, 是一些食欲 到肥胖的程度 ; 相反 , 厌食又会 使 体 重 显 著 下 调节因子受体的存在部位 。DMN 中有神经元 降 。目前普遍认为 ,食欲现的调节中枢位于 ( 轴突伸入 V MN ; A RC 可将神经肽 Y N P Y ,一 〔2〕下丘脑内,由其辐射而成的“食欲调节网络” ) 种最重要的食欲促进因子传递至 DMN ,从而 () A RN是一个协同合作 、相互影响的精细调节 极可 能 成 为 DMN 中 刺 激 食 欲 的 信 号 。PV N 〔1〕是目前唯一证实可释放 N P Y 的下丘脑区 , 是 ( 环路,其中众多的食欲调节因子 包括 多 种 食欲促进因子作用的重要位点 。L HA 是“饥饿 ) 食欲促进因子和抑制因子起着极其重要的信 中枢”,可合成部分食欲促进因子 。SCN 是“生 息传递作用 。 物节律中枢”,但在大鼠中其可能通过增加食欲 1 下丘脑中食欲调节的神经解剖学基础 ——— “网络中心” 〔3〕 促进 因 子 的 释 放 来 启 动 夜 间 的 摄 食 活 动。下丘脑是前脑底部的一个灰质实体 ,主要 由内侧区和外侧区组成 。内侧下丘脑区的主要 此外 ,SCN 与 V MN 、DMN 、L HA 、A RC 之间皆 组份是由神经元构成的核团 ,包括前 、中 、后三 有突触联系 。 () 2 下 丘 脑 中 食 欲 调 节 的 神 经 内 分 泌 学 机 群 ;外侧下丘脑区 L HA是内侧区核团与脑其 制 ———“文件”与“接收装置”它部位联系的主要出口 。应用脑区损伤或切除 脑区的神经通路的研究证实 : 内侧区的弓状核211 食欲促进因子 () ( ) ( ) 21111 N P Y :36 肽 ,下丘脑中最重要的食欲促 A RC、腹内侧核 V MN 、背内侧核 DMN 、 〔2 ,3〕( ) ( ) 室旁核 PV N、视交叉上核 SCN 和外侧下丘 进因 子 , 主 要 来 源 于 A RC 和 DMN。将 () 脑区 L HA皆可影响摄食行为 ,因而推断这些 N P Y 微量注入不同的下丘脑区皆可刺激动物 〔1〕 脑区中存在食欲调节通路,是下丘脑食欲调的摄食活动 。动物饥饿时 , PV N 中 N P Y 的释 放显著增加 。哺乳期母体对能量的需求增加 , 进因子网络中代表着一类重要的信息传递模 〔2〕 在 A RC2PV N 轴中伴随出现 N P Y 能信号的增 。式 ( ) 强 。N P Y 的 Y与 Y受体参与调节 N P Y 对食 21114 黑素细胞凝聚素 MCH:19 肽 ,主要来 1 5 〔8〕〔4〕源于未定带和 L HA 。Q u 等报道 , 黑暗开始 欲的刺激作用。N P Y 是一个天然存在的食 〔1〕时的下丘脑区 MCH 处理可增强大鼠夜间的摄 欲信息传递因子,对其它多种食欲促进因子 食 活 动 。进 一 步 的 研 究 结 果 表 明 , MCH 和 和抑制因子具有调节作用 。因此 ,在下丘脑食 N P Y 系统之间存在不少平行之处 ,诸如饥饿增 欲调节 网 络 中 , N P Y 是 一 个 最 重 要 的 基 本 成 强 MCH 基因表达 ,在基因型肥胖小鼠中 MCH 分 。 mRNA 水平升高 ,MCH 也刺激下丘脑2垂体2肾 ( ) 21112 甘 丙 肽 GAL : 29 肽 , 主 要 来 源 于 上腺轴活性 。这些相似性说明 , MCH 可能与 A RC 、DMN 和 PV N 。 GAL 合 成 细 胞 与 N P Y 〔1〕合成细 胞 之 间 有 着 直 接 的 突 触 联 系 , 尤 其 在 N P Y 一起协同调节机体的能量稳定状态。〔5〕A RC 和 PV N 中较为多见。因此 , GAL 对摄 ( ) 21115 谷氨酸 Glu: 大量存在于下丘脑的不 食行为的诱导作用可能部分与 N P Y 有关 。近 同部位 , 可刺激大鼠的摄食行为 。Glu 受体激 〔6〕来有研究表明, GAL 对食欲的刺激作用还可 ( ) 动剂 N2甲基2D2天冬氨酸 ,N MDA仅在微量注 能部分通过活化 GAL 受体来实现 。此外 , GAL 入 L HA 时才显示出刺激食欲的作用 , 从而表 (ββ) 可刺激 A RC 中2内啡肽 2END和 PV N 中去 ( ) 甲肾上腺素 N E的 释 放 ; 鸦 片 肽 受 体 拮 抗 剂 明 ,参与食欲刺激作用的 Glu 受体选择性位于 () ( α纳洛酮与肾 上 腺 素 能 受 体 阻 断 剂 萝 芙 2 L HA 。因 为 L HA 可 合 成 部 分 食 欲 促 进 因 子 ) 素皆可显著降低 GAL 对食欲的诱导作用 。毫 ( ) 如 N P Y 和 GAL 等,有学者认为 N MDA 的刺 无疑问 , GAL 对食欲的刺激作用涉及其它的食 激作用可能与这些因子有关 。 β欲促 进 因 子 , N P Y ?GAL ?2END 和 GAL ? 21116 GABA : 同 Glu 一 样 , GABA 在 各 下 丘 N E 仅是其中的两条调节通路 。 脑区大量存在 。向 V MN 、DMN 和 PV N 中引 入 GABA 受体激动剂 ,很容易刺激大鼠的摄食 行为 。不少实验证实 , GABA 能神经元及其受 ( )虽然人们早 21113 内源性鸦片样肽 EO P ( β体与 其 它 食 欲 调 节 因 子 N P Y、GAL 、2END 就知道鸦片肽具有促进食欲的功效 ,但对 EO P ) 等有着形态与功能上的联系 。近来有证据表 β生理作用的重视还是在分离鉴定出2END 、强 明 ,A RC 中 GABA 和 N P Y 或 GAL 可共同表达 9 于某 些 神 经 元, 并 且 不 少 共 表 达 N P Y 和 ( ) ( ) 啡肽 D YN 以及脑啡肽 EN K之 后 。POMC 10 GABA 的神经元可投射至 PV N 中。因此 , β( ) 2END 的 前 体 神 经 元 仅 位 于 A RC , 但 与 V 有专家指出 PV N 中 GABA 可 能 通 过 与 N P Y βμ MN 、PV N 、DMN 都有神经联系 。2END 与受的共同释放来强化其刺激食欲的作用 。此外 , 体结合后发挥刺激摄食活动的功能 。D YN 合α ( GABA 还可能阻抑食欲抑制因子M SH 促黑 成细胞存在于 A RC 和 PV N 中 , 由 D YN 衍 生) 激素 的 释 放 , 从 而 提 高 靶 位 点 对 其 释 放 的 〔1〕而成的 D YN A通过活化 k 受体来刺激摄 食1,17 N P Y 的反应强度。 ( ) 21117 食欲素 Orexins O X: 1998 年 ,两个独 行 为 。EN K 免 疫 活 性 广 泛 分 布 于 A RC 、 V () 立的实验小组分离并鉴定出一类 两型新的食 MN 、DMN 和 PV N 。EN K 本 身 并 无 刺 激 食 欲〔11〕欲促进因子 。Sakurai 等将之命名为食欲素 δ 的作用 ,但有一些结构类似物可通过受体 来〔12〕() O X和 O X, 而 De L ecea 等则称之为超 A B 〔7〕β增强食欲 。N P Y 可刺激2END 的 释 放; ( ) 矮因子 hypocrintin , Hcrt和 Hcrt 。O X 神经 1 2 〔5〕β A RC 中2END 与 GAL 系 统、A RC 和 PV N元主要位于下丘脑的背区 、外侧区以及围穹窿 〔11 ,12〕βγ中2END 与2氨基丁酸系统之间都有着形态 ( )区 P F H。O X 呈剂量相关性刺激摄食活 上的联系 ; 鸦片受体 拮 抗 剂 可 降 低 由 GAL 或 γ( ) 2氨基丁酸 GABA受体激动剂诱导的食欲刺 β激作用 。以上结果表明 , 2END 通路在食欲促 〔11〕 ,DMN 中的 N T 阳性神经元向 PV N 的大小 现 动 ,但 O X的作用 相对较强 。Sakurai 等指A ( ) 细胞层 m PV N 和 p PV N皆有投射 。向后两者 出 ,O X 对 食 欲 的 刺 激 作 用 可 能 是 通 过 活 化 O X和 O X受体来实现的 。向 L HA 、PV N 和中显微注射 N T , 都可抑制大鼠的自主性摄食 A B P F H 中微量注射 O X可 刺 激 摄 食 行 为 , 但 对 A 行为 。在基因型肥胖小鼠的下丘脑中 ,N P Y 水 V MN 和 POA 却没有 引 发 刺 激 作 用 。由 此 可 平升高 ,而 N T 及其 mRNA 水平下降 ,暗示着 见 ,虽然 O X 神经元末梢可终止于大多数下丘 N T 与 N P Y 之间可能存在着拮抗性 。脑区 , 但 调 节 O X 作 用 的 受 体 分 布 有 限 。此 ( ) 21213 胰升糖素样肽21 GL P21: GL P21 酰胺 外 ,有报道证实 , O X 免疫活性纤维与 A RC 中 化物由小肠 L 细胞中合成的胰升糖素原加工 共表 达 N P Y 和 瘦 素 的 神 经 元 有 直 接 联 系 ; 而成 。同其它胃肠肽一样 , GL P21 在下丘脑区 L HA 中 O X 神经元与 N P Y 表达细胞也有突触 广泛 分 布 , 但 其 结 合 位 点 主 要 位 于 A RC 和 联系 。因此 , O X 对食欲的刺激作用可能部分 〔15〕PV N 中。向 饥 饿 大 鼠 的 下 丘 脑 区 引 入 与 N P Y 有关 。 GL P21 可抑制其摄食活动 ,但同时引入 GL P21 212 食欲抑制因子和 GL P21 受体拮抗剂可恢复大鼠的饥饿诱导 ( ) 21211 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 释 放 激 素 CR H性摄食行为 ,从而表明 GL P21 抑制食欲的作用 〔16〕 族 :与其受体的活化密切相关 。Turto n 等发现 , GL P21 可抑制 N P Y 诱导的摄食行为 , 但这 种 2121111 CR H :41 肽 ,主要作用是刺激垂体释 抑制作用只是与 PV N 中 N P Y 启动的突触后 放促肾上腺皮质激素 ,进而促进肾上腺分泌皮 信号传递有关 。近来有证据表明 , GL P21 受体 质类固醇 。此外 ,CR H 还可产生抑制食欲的作 拮抗剂可阻抑瘦素对摄食活动和体重的抑制作 用 。向不同脑区引入 CR H 可导致动物出现厌 用 ,从而说明 GL P21 通路可能是瘦素这种食欲 ) ( 抑制信号的调节因子 。 食现象 。向 PV N 而非其它脑区中显微注射 ( ) 21214 促黑皮素 MC: MC 中研究最多的是 CR H ,可阻抑 N P Y 诱导的摄食行为 ,从而表明 α2M SH ,其由 13 个氨基酸组成 ,为 POMC 基因 CR H 可限制食欲促进因子的刺激作用 。CR H β编码 ,在下丘脑区广泛分布 。与2END 及其它 () 生成细胞主要位于 PV N 的小细胞层 p PV N , α鸦片样肽不同的是 , 2M SH 抑制摄食行为 。有 CR H 限制食欲的作用位点也是在 PV N 内 。有 α证据表明 , 2M SH 的食欲抑制作用受到 MC24 证据表明 , CR H 可能通过 CR H R和 R型受 ( ) 受体 MC42R的调节 ; 如果消除 MC42R 的抑 1 2 制性调节作用 ,不可避免地会导致食欲亢进和 体来发挥作用 。〔17〕2121112 尿皮质激素 : 一个与 CR H 有 45 %同 肥胖 。此外 ,Seeley 等在基因型肥胖小鼠中 α源序列的 CR H 族成员 , 在抑制饥饿诱导的摄 发现 , 瘦素 —POMC —2M SH —MC42R 信 号 轴 〔13〕存在缺陷是出现食欲亢进的部分原因 。 食活动中发挥比 CR H 更强的作用。有证据 () 21215 野鼠色蛋白 Ag P:在野鼠色致死型杂 表明 ,这种较强的食欲抑制作用归因于尿皮质 Y( ) 合体小 鼠 A / a 中 , 肥 胖 综 合 征 的 出 现 是 由 激素对 CR H R受体有更高的亲和力 。尿皮质 2 Ag P - MC42R 传递的 食 欲 抑 制 信 号 出 现 紊 乱 激 素 可 减 少 大 鼠 在 夜 间 的 摄 食 活 动 , Spina 〔13〕〔18〕所致。近来有学者克隆出 A R T 基因 , 与编 等发现是通过降低食量和摄食频率来实现 码 Ag P 的野鼠色基因高度同源 ,由其表达的蛋 的 。与 CR H 不同 , 尿 皮 质 激 素 表 达 细 胞 主 要 ( ) 白质称为野鼠色相关蛋白 Agr P。深入研究 位于 L HA 和 视 上 核 。但 尿 皮 质 激 素 和 CR H 发现 ,在 A RC 中存在共表达 N P Y 与 Agr P 的 都是通过提高产热与脂解作用来增加能量消 耗 ,进而达到减轻体重的效果 。 神经元 ,这些神经元向其它下丘脑区广泛投射 , 从而揭示出一个更大的与 N P Y 相关联的食欲 ( ) 21212 神经降压素 N T: 可抑制大鼠的自主 性或 N E 诱导的摄食活动 。N T 合成细胞主要 〔14〕位于 A RC 、PV N 和 DMN 。Moga 和 Saper发 调节 区 域 。Agr P 是 MC42R 的 选 择 性 强 抑 制 ,是机体的一种食欲抑制信号 , 基因编码的瘦素 可抑制 N P Y、MCH 、GAL 等诱导的摄食活动 ; 剂 ,因此其在 PV N 的释放可以消除 MC42R 对〔20〕瘦素受体与 N P Y 可共表达于 A RC 中。松 α 2M SH 的限制性调节作用 。果腺合成与释放的褪黑素 ,在下丘脑中可调节 ( 21216 CA R T Cocaine and Amp hetamine2Reg2 β2END 的释放 ,且 SCN 中存在褪黑素受体 。瘦 ula2 素和褪黑素是目前生物医学领域研究的两个热 ) ted Transcrip t :广泛分布在下丘脑中与食欲相 点分子 ,有关它们的深入研究必将有助于丰富 关联的位点 。向脑室内引入 CA R T ,可抑制大 和完善下丘脑的“食欲调节网络”。 〔19〕鼠和小 鼠 在 夜 间 及 饥 饿 诱 导 的 摄 食 行 为。 与野 生 型 相 比 , 基 因 型 肥 胖 小 鼠 的 A RC 中 参考文献 : CA R T mRNA 水平较低 ; 如向下丘脑区引入瘦 〔1 〕 Kalra SP et al . Interacting appetite2regulating pat hways in 素 ,该水平又可回升至野生型范围 。在饥饿和 t he hypot halamic regulatio n of bo dy weight 〔J 〕. Endocr Rev ,1999 ,20 :68 . 正常大鼠中 ,CA R T 皆可抑制由 N P Y 诱导的摄 〔2 〕 Kalra SP. Appetite and bo dy weight regulatio n :is it all in 食活动 。有证据显示 ,p PV N 可能存在 N P Y ? t he brain ? 〔J 〕. Neuro n ,1997 ,19 :227 . CA R T 联系 , 而且 N P Y 对 CA R T 的调节方 式 〔3 〕 Kalra SP , Kalra PS. Is neuropeptide Y a nat urally occur2 ring appetite t ransducer ? 〔J 〕. Curr Opin Endocrinol与 N P Y ?GAL 、N P Y ?POMC 、N P Y ?O X 相 Diab ,1996 ,3 :157 . 〔1〕似 。Kalra 等指 出 , 在 生 理 性 食 欲 抑 制 因 子 〔4 〕 Dumo nt T et al . Neuropeptide Y recepto r t ypes in t he 中 ,CA R T 通路可能是最有效的 。 mammalian brain : species differences and stat us in t he hu2 man cent ral nervo us system. In : Grunder mar L , Bloo m S 3 小结() edsNeuropeptide Y and Drug Develop ment〔M 〕. New 综上所述 ,下丘脑中存在这么一个特殊的 Yo r k :Academic Press ,1997 . 57 . 〔5 〕 Ho rvat h TL et al . Mo rp hological and p har macological evi2“食 欲 调 节 网 络 ”: 内 侧 下 丘 脑 区 的 A RC 、 dence fo r nuropeptide Y2galanin interactio n in t he rat hy2 DMN 、V MN 、PV N 、SCN 和外侧下丘脑区均是 pot halamus 〔J 〕. Endocrinology ,1996 ,137 :3069 .“网络中心”,各个“网络中心”具有生成和接收 〔6 〕 Co rwin RL et al . Galanin and t he galanin antago nist M40 do not change fat intake in a fat2chow choice paradigm in “文件”的能力 ,是相互影响 、协同合作的单元 。 rat s 〔J 〕. Am J Physiol , 1995 ,269 : R511 .() 其间传递的“文件”内含食欲信息是食欲调节 因〔7 〕 Kalra PS et al . Neuropeptide Y stimulates beta2endo rp hin ( 子 , 包 括 食 欲 促 进 因 子 N P Y、GAL 、EO P 、 release in t he basal hypot halamus : role of go nadal steroids 〔J 〕. Brain Res ,1995 ,705 :353 .) MCH 、Glu 、GABA 、O X/ Hcrt 和 食 欲 抑 制 因 子 〔8 〕 Qu D et al . A role fo r melanin2co ncent rating ho r mo ne in ( α) CR H 族 、N T 、GL P21 、2M SH 、Ag P 、CA R T,各 t he cent ral regulatio n of feeding behavio ur 〔J 〕. Nat ure , 种调节因子的受体是存在于网络中心的“接收 1996 ,380 :243 . 〔9 〕 Ho rvat h TL et al . Heterogeneit y in t he neuropeptide Y2 装置”。下丘脑“食欲调节网络”是一个精细的 co ntaining neuro ns of t he rat arcuate nucleus : GABAergic 调节环路 ,如果打破其中任何一个单元的信息 and no n2GABAergic subpop ulatio ns 〔J 〕. Brain Res ,1997 , 756 :283 . 平衡 ,皆有可能破坏机体内的能量稳定状态 ,从 γ 〔10〕 Pu S et al . Interactio ns bet ween neuropeptide Y and 2而导致食欲亢进或厌食 。 amino but yric acid in stimulatio n of feeding : a mo rp hologi2 到目前为止 ,虽然可以鉴定下丘脑中参与 cal and p har macological analysis 〔J 〕. Endocrinology , 1999 ,140 :933 . 食欲调节的位点 ,但对每一种食欲调节因子接 〔11〕 Sakurai T et al . Orexins and o rexin recepto rs : a family of 受区域的精细定位还难以实现 。这些因子的受 hypot halamic neuropeptides and G p rotein2co upled recep2 体高度集中在 PV N 中 , 却 又 不 局 限 于 此 。随 to rs t hat regulate feeding behavio r 〔J 〕. Cell , 1998 , 92 : 573 . 着研究的深入进行 ,各调节因子及其受体的精 〔12 〕 De L ecea et al . The hypocrintins : hypot halamic2specific 确定位和功能调节将会得到进一步的阐明 。此 peptide wit h neuroexcitato ry activit y 〔J 〕. Proc Natl Acad 外 ,伴随对其它因子的发现与探索 “, 食欲调节 Sci U SA ,1998 ,95 :322 . 〔13〕 Spina M et al . Appetite2supp ressing effect s of uroco rtin ,a网络”还有拓展的趋势 。譬如 ,脂肪细胞中肥胖 〔J 〕. Nat ure ,1997 ,390 :349 . CRF2related neuropeptide 〔J 〕. Science ,1996 ,273 :1561 . 〔14〕 Moga M , Saper CB. Neuropeptide2immuno reactive neu2〔18〕 Siracusa L D. The ago uti gene : t urned o n to yellow 〔J 〕. Trends Genet ,1994 ,10 :423 . ro ns p rojecting to t he paravent ricular hypot halamic nucleus in t he rat 〔J 〕. J Co mp Neurol . 1994 ,346 :137 . 〔19〕 L ambert PD et al . CAR T peptides in t he cent ral co nt ral of feeding and interactio ns wit h neuropeptide Y 〔J 〕. 〔15 〕 Shughrue PJ et al . Glucago n2like peptide21 recepto r ( ) Synap se ,1998 ,29 :293 . GL P12R mRNA in t he rat hypot halamus 〔J 〕. En2 docrinology ,1996 ,137 :5159 . 〔20〕 Hakansso n ML et al . L eptin recepto r immuno reactivit y in 〔16〕 Turto n MD et al . A role fo r glucago n2like peptide21 in t he chemically defined target neuro ns of t he hypot halamus cent ral regulatio n of feeding 〔J 〕. Nat ure ,1996 ,379 :69 . 〔J 〕. J Neuro sci ,1998 ,18 :559 . ( ) 〔17〕 Seeley RJ et al . Melanoco rtin recepto rs in leptin effect s收稿日期 :1999206228 修回日期 :1999209207 肥胖症的分子遗传学研究进展 ()山东医科大学附属医院内分泌科 250012 陈海燕 唐宽晓综述 王德全审校 () ()摘要 :遗传因素在肥胖症发生中的作用日益受到重视 。本文综述了肥胖 ob基因 、消脂素受体 Lp R (β) ( ) 基因 、肾上腺素能受体 AR基因 、解偶联蛋白 1 U CP1基因等与肥胖症关系的研究进展 。3 关键词 :肥胖症 ;遗传学 ;基因 随着人类生活水平的提高 ,单纯性肥胖症 年首次克隆出小鼠的 o b 基因后 ,大鼠 、人的 o b 的发病率急剧增加 。肥胖与高血压 、冠心病 、糖 基因也相继被克隆定位 。小鼠 o b 基因定位于 尿病等密切相关 ,严重威胁人类的健康 ,故防治 第 6 号染色体 , 编码 167 个氨基酸 , C57BL / 6J 肥胖症已迫在眉睫 。多者认为 ,本症的发 o b/ o b 种系先天性肥胖小鼠第 105 位密码子发 生与遗传和环境因素有关 ,肥胖患者的体重指 生的 C GA ?T GA 的单碱基突变 、SM/ C KC2 + () 数 BM I、皮脂厚度 、局部脂肪分布 、热量摄入 Daco b2J / o b2J 种 系 的 外 显 子 2 GRNA 缺 失 均 7 使消脂素水平下降 ,导致动物摄食增加 、能耗减 和消耗 、代谢率和体力劳动等均受遗传的影响 。 近年来 ,越来越多的学者致力于肥胖相关基因 少 ,产生肥胖 。应用重组的消脂素可使这些小 的研究 ,试图从分子遗传学角度探讨该症的发鼠的体重下降 。人 o b 基因位于 7 q 31 . 3 ,长约 20 kb ,由 3 个外显子 、2 个内含子组成 。o b 基生机制 ,现将此方面的研究进展综述如下 。 1 肥胖基因与消脂素受体基因因具有高度保守性 ,小鼠 、大鼠和人的同源性达 83 % 。虽然动物模型发现消脂素具有控制体重 111 肥胖基因 肥胖基因产物消脂素是一种脂的作用 ,但在人类并未见到相似的情况 ,也未找 肪组织源激 〔2〕 到如小鼠中存在的 105 位无义突变 。Maffei 素 ,可导致动物食欲下降 、能量消耗增加 、体重对 105 名肥胖者 o b 基因的全部蛋白编码序列 降低 。目前研究认为下丘脑是消脂素作用的关 区运 用 聚 合 酶 链 反 应2单 链 构 象 多 态 性 分 析 ( ) PCR2SSCP技 术 筛 选 , 未 发 现 编 码 序 列 多 态 键区域 。消脂素受体的 mRNA 主要在下丘脑 性 ,与 Niki 、Co nsidine 研究结果一致 。o b 基因 ( ) 弓状核浓集分布 ,该核分泌的神经肽 Y N P Y() 启动子区域的 C 2188A 多态与肥胖表型亦无 具有刺激食物摄入 、增加能量消耗和提高胰岛 〔3〕相关性。由于基因存在 种 属 差 异 和 遗 传 异 素水平的作用 。将重组消脂素直接注入大鼠脑 质性 ,故不能因此否定 o b 基因在人类肥胖发生 室 ,发现摄食明显减少 , 同时原 位 杂 交 测 定 的 中的作用 ,尚需对其非编码区继续研究 ,进一步 N P YmRNA 水平也显著下降 ,故推测消脂素是搜寻可能存在的与肥胖有关的突变或多态性位 通过抑制下丘脑 N P Y 的产生来发挥调节食物 〔1〕摄取和 能 量 代 谢 作 用 的 。Zhang 等于 1994