胰岛素抵抗的分子机制

胰岛素抵抗的分子机制 摘要: 胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。胰岛素抵抗的出现与它的基因、受体、信号传导途径等有密切关系,它的出现导致一系列的疾病,如肥胖、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征,他们严重威胁人的健康,研究它的分子机制至关重要。 关键词: 受体、靶器官、IR、IRS家族、氧化应激。 正文: 胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指胰岛素的外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低,导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。 胰岛素的正常生物学效应应具备以下条件:B细胞分泌正常结构和正常量的胰岛素;所分泌的胰岛素运转到胰岛素的靶细胞;绝对是与靶细胞上特异性受体结合;胰岛素与受体发生进一步反应。任何方面出现问都会导致严重后果。 经典靶器官中胰岛素的作用途径 胰岛素与细胞面受体相结合, 实现信号跨膜转运。胰岛素受体(IR)是由2 个经二硫键联系起来的α-β二聚体组成的, β亚基位于细胞外, β亚基包括细胞外部分, 跨膜部分和细胞内部分, 细胞内的部分含有蛋白酪氨酸激酶。胰岛素受体底物(IRS)是一种可以短暂地与活化的胰岛素受体相结合的蛋白,并且可以使酪氨酸位点磷酸化。胰岛素作用途径之一是磷酸肌醇3激酶(PI-3K)途径, 胰岛素受体酪氨酸结合位点包含PI-3K, 它由分子量为85 kD 的调节亚基(P85) 和110 kD 的催化亚基(P110) 组成。AKT 为PI-3K 下游的信号分子, PI-3K 激活后, AKT 的磷酸化激化, 使得糖原合成激酶3(GSK-3)磷酸化而失去活性, 进而活化糖原合成酶, 通过葡萄糖转运蛋白因子4(GLUT-4)完成胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。另一种途径是通过磷酸化IRS-1及有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK), 从而影响基因调控及蛋白合成的各种酶, 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能, 此为MAPK 途径。 各种IR均与胰岛素靶组织在细胞受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节的障碍有关。 一.受体(IR)改变引起胰岛素抵抗。 1.1 胰岛素受体(IR)水平的改变 1.1.1 IR基因表达异常 IR由a、B亚基组成。a亚基具有胰岛素结合活性,通常以两种形式表达于细胞表面,即伴有羧基端12个氨基酸的A型(IR-A)和羧基端12个氨基酸缺失的B型(IR—B)。前者胰岛素亲和力远低于后者。这两种受体形式在各种组织中的比例有所不同,对骨骼肌而言,IR—B表达占绝对优势。有研究显示,糖尿病状态下,骨骼肌IR—A表达增加,IR—B表达下降,同时IR mRNA水平也明显下降?。 1.1.2 IR活性下降 IRB亚基具有酪氨酸激酶活性,胰岛素与受体结合后,B亚基多个位点的酪氨酸发生自身磷酸化而被激活。研究显示肥胖伴胰岛素抵抗的动物骨骼肌IR酪氨酸激酶活性明显下降。高脂诱导的高血糖和高胰岛素血症,可致动物骨骼肌中IR数量下降50%,受体自身磷酸化活性受损,骨骼肌葡萄糖转运明显减弱 J。IR酪氨酸激酶活性下降可能与下列因素有关:(1)浆细胞膜糖蛋白1(PC一1)过度表达。PC-1与IR a亚基的特异性区域结合而抑制受体活性。胰岛素抵抗患者成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织PC.1表达均见增高。过度表达PC.1的细胞,其IR酪氨酸磷酸化活性受抑制。PC一1单克隆抗体可阻断这一作用。 (2)血中脂联蛋白(adiponectin)水平降低。许多研究提示,血浆脂联蛋白水平与胰岛素敏感性和骨骼肌组织IR酪氨酸磷酸化作用呈正相关,与体脂含量呈负相关。人类和动物在糖尿病状态下,血浆脂联蛋白浓 度常明显下降。骨骼肌IR改变的结果将可能导致胰岛素信号转导在受体水平上受阻。 1.2 IR底物(IRSs)的改变 IRSs蛋白被胰岛素激活后与磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的调节亚基p85结合,从而激活PI3K的催化亚基p11O,此即胰岛素信号转导的PI3K途径,现在认为,PI3K的激活是胰岛素介导葡萄糖代谢所必需的。在已鉴定出的4种不同的IRSs蛋白中,参与介导葡萄糖代谢的主要是IRS-1、2两种亚型。骨骼肌组织主要表达IRS一1亚型。目前已发现几种与胰岛素抵抗有关的IRS一1基因突变体,如Gly972Arg、Gly971Arg、Pml70Arg和Met209Thr等。近年来注意到,Arg972-IRS-1突变体与胰岛素抵抗的关系较为密切。过度表达972Arg IRS -1突变体的L6骨骼肌细胞其IRS一1下游胰岛素信号分子的活化均受影响,胰岛素刺激的葡萄糖转运、葡萄糖转运子的转位、糖原合成均受损害。另有一些研究显示,2型糖尿病患者的亲属不管其是否伴有糖耐量损害,均存在骨骼肌胰岛素抵抗,胰岛素刺激后IRS一1磷酸化作用和PI3K活性增高的反应均明显受损;肥胖伴胰岛素抵抗大鼠骨骼肌组织IRS一1蛋白水平降低,IR和IRS一1磷酸化作用明显受损。 二.信号转导途径障碍引起IR: 1.PDE3B(Phosphodiesterase 3B) 胰岛素受体底物(IRS)一磷脂酰肌醇.激酶(PI一3K)一Pl(B途径的研究是研究Ins转导的一大热点。PI一3K活化后可使细胞脂质磷酸化而激活PKB,从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。PDE3是磷酸二酯酶(PDE)家庭中的一个亚型,而PDE3B是位于脂肪细胞中可被胰岛素激活的主要亚型,也是PKB的生理底物之一。近年来的研究发现,Ins正是通过PI一3K和PKB 依赖的信号途径诱导PDE3B的磷酸化和激活来发挥抗脂解作用。临床研究发现.2型糖尿病患者脂肪细胞中PDE→3BmRNA的表达下降,HSL(激素敏感性脂酶)活性增高,脂解增加,游离脂肪酸(FFA)释放增多,血清FFA的升高可引起骨骼肌、肝脏的IR及使PI-3K活性降低,阻碍细胞内胰岛素信号转导,进一步加重耐IR。但目前PDE3B基因在上述条件下如何被调节及其改变是否是2型糖尿病IR发生原因中的首发因素还不清楚。 2. 脂联素(adiponectin) 脂联素亦称28KD凝胶结合蛋白(GBP28),是由脂肪组织分泌的一种蛋白,全基因组扫描显示该区域存在IR 和2型糖尿病的易感位点。在不同种族中,低脂联素血症的程度与mIR及高胰岛素血症具有显著相关性。有研究发现,在2型糖尿病发病过程中,血浆脂联素浓度的降低与胰岛素敏感性下降相平行。在各种动物模型中,脂联素的表达和分泌的增加不仅能抑制炎症发生的路径,而且能增强胰岛素敏感性和改善葡萄糖耐量异常。这种胰岛素增敏作用的出现归因于抑制葡萄糖生成,增强肌肉对葡萄糖摄取。此外,IR能够通过灌注脂联素被逆转口。在人类,脂联素与全身的胰岛素敏感性成正相关。而脂联素基因自身和 (或)编码脂联素调节蛋白的基因的突变(如PPAR- 7)与低脂联素血症、IR和2型糖尿病均有关。因此.逆转或减轻低脂联素血症将成为研发改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量药物所针对的靶向。 三.氧化应激通路的激活可以产生以下结果:(1)阻断胰岛紊作用通路,导致胰岛紊抵抗;(2)降低胰岛素基因表达水平;(3)抑制胰岛素分泌;(4)促进B细胞凋亡等。 氧化应激是指活性氧簇(ROS)产生过多或发生代谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力时,过的ROS参与氧化生物大分子的过程,其最终产生细胞脂质过氧化并致使溶酶体、线粒体损伤,除了对细胞内大分子产生损害外,ROS还能激活应激敏感性信号通路,从而调节基因表达,损伤细胞。氧化应激包括外源性和内源性,是细胞损伤的主要原因。ROS包括活性氧自由基及在细胞内、外环境中能产生自由基的各种物质,如超氧阴离子自由基( O2 -)和羟自由基 (·OH)、过氧化脂质、次氯酸以及过氧化氢等。 胰岛素作用的细胞信号转导通路与胰岛素抵抗生理状态下,胰岛素结合到胰岛素受体的俚亚单位,引起B亚单位酪氨酸残基自身磷酸化,这种自身磷酸化促使胰岛素受体底物蛋白家族成员,包括胰岛素受体底物.1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(H鼋s-2),与之结合。IRs C-末端酪氨酸残基自身磷酸化被激活后,导致多种包含SH-2结构域的信号分子的高特异性结合位点产生饽’。这些信号分子包括磷脂酰肌醇-3激酶(P13K)、Nek和Orb2。PDK是~种介导胰岛素效应的重要信号分子。P13K包括一个催化结构域PRO和一个调节结构域P85,P85与激活的IRS的PH结构域结合,导致Pll0催化活性增强o PDK可以激活广泛的下游靶分子,主要是丝/苏氨酸激酶,如磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDKl)、蛋白激酶B (PKB)、蛋白激酶C(PKC)γ和ζ、p70S6激酶和糖原合成酶3 (GSK3),产生胞内糖利用、蛋白合成和糖原合成等生物学效应。如激活的PKB、PKCγ或ζ促使下游葡萄糖转运体-4 (Glut4)囊泡从胞浆转运到胞膜,促进葡萄糖的利用,激活的p70S6激 酶促进蛋白质和糖原合成,激活的GSK3促进胞内糖原合成,IRSl/2通过与Grb2结合激活了Ras/RaVMEK/ ERK通路,促进胞内蛋白质合成。胰岛素信号转导的任一环节异常均会干扰胰岛素的生理功能,从而导致胰岛索抵抗。 氧化应激激活的信号转导通路与胰岛素抵抗氧化应激产生活性氧和活性氮,通过活化核因子 K-B(NF-KB)、c-Jun氨基末端激酗应激活化蛋白激酶(JNK/SAPK),蛋白激酶C (PKC)以及p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)等,干扰细胞胰岛素信号转导,导致胰岛素抵抗。 结论: 引起胰岛素抵抗IR的分子机制很复杂,需要我们继续研究,以便更深入的了解其机制,了解其引起 疾病的分子机制,以便找到方法预防、治疗由此引发的疾病。 参考文献: (1)孙晓菲,刘红 (审校) 广西医科大学氧化应激激活信号转导通路与胰岛素抵抗内科杂志 (2)李兰芳黎健氧化应激诱导胰岛素抵抗的分子机制中国糖尿病杂志2008年第16卷第11期 (3)蒙碧辉(综述)舒昌达(审校)骨骼肌胰岛素抵抗的分子机制国外医学内分泌学分册2002 年11月第22卷第6期 (4)曹旭(综述)田浩明(审校)胰岛素抵抗的分子机制研究进展医学新知杂志2004年第l4卷 第2期 (5)石海燕,马臻(综述)董砚虎(审校)胰岛素抵抗的分子机制研究进展——第62届美国糖尿 病协会年会侧记国外医学内分泌学分册2003年4月第23卷增刊 (6)Song F, Jia W, Yao Y, et al .Oxidative stress, antioxidant status and DNA damage in patients with impaired glucose regulation and newly diagnosed type 2 diabetes .Clin Sci(Land),2007,112:599-606 (7)Kaneto H.Katakami N,Kawamori D,et a1.Involvement of oxi—dative stress in the pathogenesis of diabetes.Antioxid Redox Sig—nal,2007,9:355—366 (8)Youngren J F,Paik J,Barnard R J.Impaired insulin—re—ceptor autophosphorylation is an early defect in fat—fed,in—sulin—resistant rats[J].J Appl Physiol,2001, 91:2240—2247. 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