烯虫酯的立体选择性全合成

烯虫酯的立体选择性全合成 有机化学 、，01(28(2008 2008年第28卷of Chinese 第3期，436,439 Journal No(3，436,439 Organic Chemis仃y ?研究论文? 烯虫酯的立体选择性全合成 周 容术 刘建福 苏利霞 杨华武 银董红 (湖南中烟工业公司技术中心 长沙410007) 摘要以香茅醛为起始原料，通过羟醛缩合反应和Reformatskii反应得到3，7，11-三甲基一2，4，10-十二碳三烯酸异丙酯 的 双键顺反异构体混合物，经苯硫酚两次催化双键顺反异构化，(2E,4E)(异构体3a的含量由原来的26,提高到 85,(再通 过醚化反应，立体选择性地全合成了具有保幼激素活性的昆虫生长调节剂烯虫酯及其异构体，即11(甲氧 基(3，7，11-三 甲基(2，4(十二碳二烯酸异丙酯(其中具有较高生物活性的(2E,4E)(异构体的含量达85,(各步所合成IR，MS和NMR证实( 的化合物的结构经 关键词保幼激素类似物;烯虫酯;香茅醛;双键顺反异构化 StereoseIectiVe Total of Synthesis Methoprene YANG，Hua—Wu SU，Li—Xia YIN，Dong—Hong ZHOU，Rong宰L1U，Jian—Fu HunanIndustrial 410007)Tobacco (Research Center?China Corporation，Changsha Abstract rnle c括一and trans—isomers of were 3,7，1 1-trimethyl一2，4，10一dodecatrienoate isopropyl from citronellal aldol condensation and RefcIrmatskii reaction(After the isomeric mixture was by prepared twice to the Z-E isometrization of the double bond benzenethiol as a subjected catalyst，the using content of 3a was increased from 26,to 85,(The mixture of 3a and 3b was etherifled to metho( 2E,4E-isomer give them and its isomers somewhat hormone the content of prene juvenile activity(Among possess 2E4E-stereoisomer with Can reach 85,(The structures of all the were con— quite higher activity compounds ’ fLrrned bv?之(NMR and MS spectra(bondhormone isomerization of double Keywords jvenile analogue;methoprene;citronellal;Z-E 三烯虫酯(Methoprene)，其化学名称11(甲氧基(3，7，11( Methoprene及其各种异构体的合成及生物活性，提出该 甲基一2E4B十二碳二烯酸异丙酯(它是保幼激素中 化合物的2E,4E-异构体具有较高的生物活性，而其它三 具有 剂，其主广泛用途的品种之一(烯虫酯作为昆虫生长调节 种异构体也现出不同的生物活性(他们还报道过采用 要作用是控制害虫的生长发育。使幼虫不能变 WiRig(Homer反应的方法，但以价格较高难得的甲氧基 蛹或蛹不能龄幼虫或中间变为成虫，产生生理形态上的变化，形成超 香茅醛为起始原料，或是以香茅醛为原料但采用了传统 体，使其不能成熟而死亡【l】(由于其作用 的烯烃的烷氧汞化一去汞法[21的两步反应合成甲氧基香 机理不同于以往作用于神经系统的传统杀虫剂，具有毒 茅醛，继而再通过WiRig(Homer反应合成目标分子(随 后又有多篇文章【3~7】报道了Methoprene的合成，但在这 性低，污染少，对天敌和有益生物影响小等优点，且这类化合物与昆虫体内的激素作用相同或结构类似，所以 些报道中所涉及的合成路线和方法普遍存在步骤繁琐、 反应条件苛刻、原料试剂昂贵和环境友好性差等问， 一般难以产生抗性，能杀死对传统杀虫剂具有抗性的害 虫，因此被誉为“第三代农药”( 不适合较大规模的制备(2004年，朱新海等【81报道了 1975年美国Zoecon公司的Henrick等【l】首先报道了 Methoprene的合成，以香茅醛为原料通过羟醛缩合 反 ‘E-mail:zrl9730714@yahoo(com(cn Received 17，2007;revised April August 21。2007;accepted September 21，2007 万方数据 437 No(3 周容等:烯虫酯的立体选择性全合成 许碘，安装分水器，加热回流，当分水器液体不浑浊后 应、Reformatskii等反应合成目标分子，但合成出的双键 停止加热，反应液冷却至室温，依次经饱和碳酸氢钠、 选择性差(本文以廉价易得的原料丙酮、香茅醛和溴乙 水、饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，所 酸异丙酯为原料，经由Reformatskii反应和苯硫酚催化的双键顺反异构化等反应，立体选择性地合成了 得样品经硅胶柱层析分离【?石油醚)，?乙酸乙酯)= 8(6 50,1洗脱】，得黄色液体2 g，产率89(6,(GC结果(2E,4E)一异构体为主的题述化合物(由于所使用的原料显 示6，10(二甲基一十一碳一3，9一二烯一2一酮的含量为98。 价廉易得，反应条件温和，不需要特殊仪器设备，因此 1H 3,。 本研究提供了一种适合较大量合成题述化合物的可行NMR(CDCl3，400 MHz)6:0(92(d，J=6(8 1( 6一CCH3)，1(Hz，3H， 方法(全合成路线见Scheme 18,1(39(m，2H，7-CH2)，1(60,1(71(m，7H， CH，10一C(CH3)2)，1(99"'2(16(m，4H，5，8一CH2)，2。25(s， Hz，1H，3H，l—CH3)，5(08(brs，IH，9一H)，6(09(d，(，=15(6 人八人足H土人小似业 Hz,IH，4一H);IR(finn)矿3-H)，6(78(dt，J=15(6，7(6 2961，2922，2854，1699，1676，1627，1456，1377 cm,;MS (70 eV)ndz(,):194(M+，2)，179(12)，136(51)，121(20)， 1 1 1(60)，109(72)，95(69)，81(35)，69(100)，55(43)( 1(3 3。7，1 1一三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸异丙酯(3)的 太^,L冬太足。?上 , 3a(3b 合成 mL向装有尾气回收装置的1 L三口瓶中加入270 义二,人念尽(，八n_,芰兰上飞足，足。?, m01)溴乙酰溴，冰水浴中CCh，缓慢加入232(4 g(1(15 1 滴加157 g(2(62 m01)异丙醇，用稀NaOH水溶液吸收尾(a)CH3COCH3,LiOH,PEG 400;(b)Zn,BrGH2COOCH(CH3)2,THF or PhSH,A(c)TsOH,A;(dJ PhSH,AIBN,A:(eJ CH30H 气，滴加完毕后，室温反应2 h，加入适量稀NaOH水溶 液除去未反应的溴乙酰溴，分出下层，水洗三次，干燥， Schemel g，除去溶剂及未反应的异丙醇，得浅黄色液体样品130 eV)m,z(,):产率98,，GC结果显示含量100,(MS(70 1 实验部分 181(M+，0(4)，165(22)'167(22)，139(33)，141(33)'1211(1仪器与试剂 (80)，123(80)，93(19)，95(19)，59(13)，43(100)( 向250 mL三口烧瓶中，加入15 m01)g(0(23 NMR用Varian unity400核磁共振仪(400 MHz)j!贝0 锌粉， 60 mL无水四氢呋喃和8(6 AVATAR 370 g(0(044 t001)2，滴定，溶剂CDCl3，内标TMS;IR用Nicolet 上述溴乙酸异丙酯与25 mL无水四氢mL 加10 型红外光谱仪(液膜法)测定;MS用HP—GC6890一MS5973 呋喃的混合液，加 热至反应开始，控制滴加速度，保持反应平稳进行，滴 型气质联用仪测定，EI源(70 eV)( 加完毕后回流l h，反应液在冰水冷却下，滴加稀硫酸 香茅醛由上海海曲化工有限公司提供，GC含量 至中性，过滤，滤液用环己烷萃取(50 mLX3)，合并有 95(0,:氢型强酸性阳离子交换树脂由市售732”钠型强 机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤， 酸性阳离子交换树脂经多次酸交换处理并烘干后制得;无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中加入少量的对甲苯磺 柱层析用硅胶H(200,300目，青岛海洋化工厂);层析酸。安装分水器，加热搅拌，直到分水器中的液体不浑 用石油醚的沸点60,90?;其余试剂及溶剂均为分析浊时停止反应，反应液依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和 纯( 食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得粗产品1-2 6，10(二甲基一十一碳一3，9?二烯一2-酮(2)的合成 12(1 g(经硅胶柱层析分离[?石油醚)，?乙酸乙酯)= 向250mL三颈瓶中依次加入75mL水、30mL乙 8(1 100,1洗脱】，得到异构体混合物3 g，产率72,(GC醇、2(1 gPEG400，搅拌溶解，再加入g氢氧化锂、1(5 结果显示，(2E,4E)(异构体约占26,( 8(1 g(0(05 m01)含量为95,的香茅醛，升温到40?，滴 1(4 3，7，11-三甲基?2，4，10一十二碳三烯异丙酯(3)的双 加14(5 g(0(25 m01)丙酮，滴完后控制温度在40?搅拌 键顺反异构化反应5 h，反应液冷却至室温，用l mol,L硫酸调节pH mL× 方法A:向29异构体混合物3中加入0(029苯至中性，减压蒸去有机溶剂，再用环己烷萃取(50 硫酚，在氮气中加热到100?，搅拌反应1 h。然后减压2)，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、水、饱和 出苯硫酚，得到2 g样品，GC结果显示:其中(2E， 蒸 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤(向滤液中加入少4E)(异 构体3a 34(O,( 65(1,，(2Z,4E)(异构体3b 万方数据 438 、，ol-28(2008 有机化学 方法B:向2 g异构体混合物3中加入0(01 g苯硫 合物在搅拌下加热至65?反应40 h，停止反应。 酚与0(01 自然 g 2,27(偶氮二异丁腈的混合物，在氮气中加热 冷却，加入少量乙醚稀释、过滤、脱溶所得产品经 h(减压蒸除苯硫酚，得到2 柱层析分离【硬石油醚y?丙酮)=100,1洗脱】，g样 到85?，搅拌反应2 硅胶 得淡黄色 品，GC结果显示，其中(2E,4E)一异构体3a 64(7,( 1(1 液体1 l一甲g，产率72,，GC结果显示1 34(3,(1H 1一(2Z,4E) (异构体3b NMR(CDCl3，400 MHz)巧: 氧基(3，7，1 三甲基一(2E，4E)(十二碳二烯酸异丙酯含量 O(89(d’J=6(0 Hz，3H，7?CCH3)，1(15,1(33(m，8H， 为85(O,(1H NMR(CDCls，400 MHz)J:0(88(d，I， Hz，3H，=6(8 1一C ( 8-CH2，OCH(CH3)2)，1(56,1(69(m，7H，CH，17-CCH3)，1(14(s，6H，2XCH3)，1(25(d，J=6(4 Hz，6H， (CH3)2)，1(96,2(1 8(m，4H，6，9一CH2)，2(27(s，3H， OCH(CHs)2)，1(30,1(57(m，7H，CH，3×CH2)，1(97"-" 3-CCH3)，5(03,5(07(m，1H，OCH)，5(09(t，J=6(4 Hz， 2(21(m，2H，6一CH2)，2(27(d'J=0(8 Hz，3H，3-CCH3)，1H，10一H)，5(58(s，0(3H，2Z-H)，5(67(s，0(7H，2E-H)， 3(17(s，3H，1 1-OCH3)，5(05(h，J=6(0 Hz，1H，OCH)， 6(08"。6(13(m，1(7H，4，5一H)，7(56(d，，=16(0 Hz，0(3H， 5(58(s，0(2H，2Z-H)，5(67(s，0(8H，2E-H)，6(08,6(10(m， 4E-H);”C MvIR(CDCl3，100 NMRMHz)参13(8，17(6，19(5， 2H，4，5一H)，7(55(d，J=16(0 Hz，0(2H，4E-H);1jC 22(0，25(5，25(7，32(7，36(7，40(5，66(187(，11 16，124((52，， 1 (CDCl3，100 MHz)6:13(9，19(5，21(2，21(9，24(9，33(1，128(8，131(3，134，8，135(9，137(7，150(7，152(2，165(9， 37(1，39(9，40(5，49(0，66(6，74(5，116(2，118(1，128(8， 166(8;IR(film)v:2959，2923，1709，1635，1603，1453， 134(8，135(9，137(7，150(9，152(1，165(9，166(8;IR(film)v: 1378，1243，1159，1110 cm_1;MS(70 eV)m,z(,):278 2974，2938，1709，1637，1612，1464，1363，1239，1161， 1 l (M+，2)，263(1)，235(26)，221(9)，193(23)，191(53)，175 10，1087，967 cm_1;MS(70 eV)m,z(,):310(M+， 1 1 0(04)，295(1)，278(5)’251(3)，236(3)，235(6)，221(7)， (31)，156(22)，147(21)'t37(31)，135(30)，123(36)，I (61)，109(95)，95(34)，81(56)，69(100)，67(26)，55(31)( 193(7)，192(2)，153(13)，137(11)，111(27)，109(18)，95 上述经双键顺反异构化得到的异构体混合物经硅 (8)，73(100)，81(15)，69(17)，55(13)(与文献[3，7，8]报 ?乙酸乙酯)=l 道一致)( 胶柱层析分离[坎石油醚),1011洗脱】，得 O(5 到(2z，4D(异构体3b NMR(CDCl3，400 g(1H MHz)占: 0(89(d，J=6(0 Hz，3H，7一CCH3)，1(16,1(43(m，8H， 2结果与讨论 l—C一8-CH2，OCH(CH3)2)，1(56,1(69(m，7H，CH，1 本实验以天然香料香茅醛为原料，经过与丙酮的羟 (CH3)2)，1(98(d，-1(2 Hz，3H，3-CCH3)，2(00,2(27(m， 醛缩合反应合成6，10一二甲基一十一碳(3，9(二4H，6，9一CH2)，5(00,5(07(m，1H，OCH)，5(09(t，J=6(4 该反应是本合成路烯(2(酮(2)( Hz，1H，10一H)，5(57(s，1H，2Z-H)，6(10(dt，(，=16(0，6(4 线中增长碳链的重要步骤之一。传统 Hz，1H，5E-H)，7(56(d，(，=16(0 Hz，1H，4E-H);MS(70 的方法是将香茅醛和丙酮在稀碱溶液中进行缩合反应， 但产率不高，仅为50,,60,左右(本文以PEG 400为 eV)mlz(,):278(M+，2)，263(1)，235(26)，221(9)，193 相转移催化剂，醇水混合液为反应溶剂，提高了反应产 (23)，191(53)，175(31)，156(22)，147(21)，137(31)，135 率(且PEG 400无毒、价格便宜、容易去除和易生物降 1 (30)，123(36)，1 1(61)，109(95)，95(34)，81(56)，69 解，羟醛缩合反应条件温和(研究显示，羟醛缩合反应 (100)，67(26)，55(31)( 的温度、时间、醇水比、氢氧化锂和催化剂用量等条件 mg 苯硫上述(2Z,4E)(异构体3b重复上述方法A，加入5 对反应的产率都有不同程度的影响，经过多组实验发 酚，得到0(5 g样品，GC结果显示:(2E，4E)(异构体 mol香茅醛为反应原料计算，在丙酮大过量(丙 现，以1 3a 64(9,，(2Z,4E)(异构体3b 34(0,;上述(2Z,4E)(异构 酮的物质的量是香茅醛的四倍以上)的条件下，当反应 Ing苯硫酚与2(5 mg 体3b重复上述方法B，加入2(5 温度控制在35,---40?之间，反应时间在5 h左右，选2,27一偶氮二异丁腈的混合物，得到0(5 g样品，GC结果 mol，PEG 400用醇水体积比为1:2(5，氢氧化锂0(9 显示:(2E,4E)(异构体3a 64(1,，(2Z,4E)(异构体3b 择 量30 g时，得到约89,的产率( 34(7,(将该异构体混合物与上述柱层析分离得到的3b 化合物2与溴乙酸异丙酯进行Reforrnatskii反应，合并，得到1(9 g样品，GC结果显示:(2E,4D一异构体3a 进一步脱水可得到了目标产物的碳链(Reformatskii反 85(1,，(2Z,4E)(异构体3b 14(9,。 应是本合成路线中构建目标碳链骨架的关键步骤，具有 1(5 11?甲氧基-3，7，11-三甲基(2，4(十二碳二烯酸异丙 简便易行等优点，但由于脱水时出现双键的异构化，导 酯(1)的合成 致合成出的双键选择性差，通常(2E,4E)(异构体的含量1(4 将3 g(5 mm01)，1(3 g(20 ret001)qi醇、0(g氢型2 为26,左右(为了提高(2E，4E)一异构体的产率，本文首 强酸型阳离子交换树脂依次加入50 mE(圆底烧瓶中，混 万方数据 439 No(3 周容等:烯虫酯的立体选择性全合成 次采用苯硫酚或苯硫酚与2，2’(偶氮二异丁腈为催化剂， 硫酚与2，2’(偶氮二异丁腈为催化剂对Reformatskii反 的脱水产物3进行了双键顺反异构化反应，该反应 对上述经Reformatskii反应得到的脱水产物3，7，10一三甲 产物，不需要溶剂，操作简单，且较大地提高-基一2A，10一十二碳三烯酸异丙酯(3)异构体混合物进行了 应无副 异构体的含量，显示出较高地(D(立体选择j"(2E,4E)一 双键顺反异构化(苯硫酚在加热的条件下产生苯硫自由 性( 基。苯硫自由基使烯烃的双键仅发生顺反异构化反应， 且不会产生聚合、分解或双键位置异构的副反应，因此， I:tefofences 在苯硫酚催化异构反应中，不需要任何溶剂，没有聚合1 Henrick,C(A(;Siddall，J(B(嬲3970704，1976【Chem( 产物或其它的分解产物生成，苯硫酚是一种烯烃双键顺 A加玑1977(86(140298]( 反构型转化的优良催化剂【6】(实验研究表明，催化反应2 Henrick，C(A(:Anderson，R(J(;Luvik，G(F(^Agrw(Food 的温度和催化剂用量对构型转化的效率有不同程度的 Chem(1978，26，542(3 影响，经多组实验表明，当单独用苯硫酚为催化剂时， Novdk，L(;Rohdly，J(;Kolonits，P(;Fekete，J(;Varjas，L(; 173(Azdntay，C。Liebigs(Ann(Chem(1982，1 反应温度控制在100?左右，苯硫酚占反应混合物重 4 Odinokov。V(N(:Ishmuratov，G(Y(;ICharisov，R(Y(;Sere-量的l,左右时，得到比例约为65,(2E，4E)(异构体3a bryakov(E(P(:Tolstikov，G(A(Russ(Chem(Bull(1993，42， 与34,(2Z,4E)(异构体3b混合物;或者是以苯硫酚与98( 2，2‘一偶氮二异丁腈的混合催化剂时，反应温度控制在85 5 Badn，G(;Vinczer,P(;Novdk,L(;Szdntay，C(Tetrahedron ?左右。苯硫酚占反应混合物重量的0(5,，2,27一偶氮二 Lett(1985，26,4261( 异丁腈占反应混合物重量的 6 Henrick,C(A(;Willy，W(E(;Baum，J(W(;Baer,T(A(; 0(5,时，也得到相似含量Gaxcia,B(A(;Mastre，T。A(;Chang，S(M(上Org(Chem( 的(2E。4L3与(2Z,4E)(异构体混合物(该异构体混合物经 1975，40，1( 柱层析分离得到的(2Z,4E)(异构体3b再通过以上的双键7 Zhu，X(-H(;Jiang，H(一F(;Tian，X(一S(;Ran，X(-G(Chin(z顺反异构化反应，也可得到与前含量相似的(2E，4E)与 Chinese)( Org(Chem，2004，24，654(in (2Z,4E)(异构体混合物(经过以上两次双键顺反异构化， (朱新海，江焕峰，田兴山，冉学光，有机化学，2004，24，654() (2E，4目(异构体3a的含量由原来的26,提高到85,左 8 Zhu，X(一H(;Jiang，H(一F(;Tian，X(一S(;Ran，X(- G(Chem(Ind(右( Forest Chinese)( Prod(2004，24(Suppl()，85(in 综上所述，本文对标题化合物的全合成的改进之处(朱新海，江焕峰，田兴山，冉学光，林产化学与工业， 400相转移催化剂改进了丙 有以下两方面:(1)采用PEG 2004，24(增刊)，85() 酮与香茅醛的羟醛缩合反应，与传统的方法相比，具有 产率高、所用试剂价廉易得等优点;(2)选用苯硫酚或苯 ZHAO，X(J(;CHEN，J(X() (Y0704174 万方数据