低钾性周期性麻痹与离子通道病

低钾性周期性麻痹与离子通道病 低钾性周期性麻痹与离子通道病 2l0巾华神经医学杂志2006年2目笙鲞笙塑hi, 低钾性周期性麻痹与离子通道病 李里朱雨岚王维治 【关键词】低钾性;周期性麻痹;离子通道病 【中图分类号】R746.3【文献标识码】A【文章编号】1671—8925(2006)02-210-003 HypokalemicperiodicparalysisandchannelopathyLI—Li,ZHUYu—lan,WANGWei-zhi. DepartmentofNeurology,TheSecondHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin15008 6,China Correspondingauthor:ZHUYu—lau,Te1."0451—89778959 【Keywords】Hypokalemic;Periodicparalysis;Channelopathy 当编码离子通道亚单位的基因发生突变/表达异常,或体 内}}{现针对通道的病理性内源物质时,使通道的功能}}I现不 从而导致机体整体生理功能的紊乱,导 同程度的削减或增强, 致某些先天性和后天获得性疾病,这一类疾病被称为"离子通 道病(channelopathy)"….二十世纪九十年代以来,离子通道病 成为医学界和生物学界研究的热点.存神经系统.它主要分为 中枢神经系统离子通道病和骨骼肌离子通道病.自1994年 Ptacek等发现家族性低钾性周期性麻痹(familialhypokalemic periodicparalysis.FHypoPP)发生了编码Ca离子通道基因的 突变至今,FHypoPP成为临床最常见的科学家们公认的骨骼 肌离子通道病.随着膜片钳及基因克隆测序技术的广泛开展, 人们对低钾性周期性麻痹的遗传学病因和发病机制的研究已 逐渐深入.本文主要介绍原发性和继发性低钾性周期性麻痹 的离子通道改变以及电生理学发病机制的最新研究进展.展 望离子通道病存在的广泛性和低钾性周期性麻痹的进一步治 疗方法 一 , 原发性低钾性周期性麻痹 (一)FHypoPP 呈常染色体显性遗传,在女性的外显率较低.好发于青壮 年.可因注射胰岛素,皮质类同醇或大量葡萄糖,以及剧烈运 动,饱餐,情绪激动,月经和感染创伤而诱发.典型表现为发作 性的四肢迟缓性瘫,肌张力降低,腱反射减弱或消失.发作期 补钾有效,口服乙酰唑胺,保钾性利尿剂可用于缓解期的预 防. 近年的研究发现,FHypoPP相关基因69%为电压门控钙 通道CACNAIS基因,8.6%为电压门控钠通道SCN4A基因, 其余22.4%仍未知中,有一小部分m现编码钾通道的KCNE3 基因缺陷.科学家们将发生以上种离子通道改变各自对应 的FHypoPP分成i型:FHypoPP—l,FHypoPP一2,FHypoPP一3. ,Ptacek等首次在FHypoPP的病例 1.FHypoPP—l:1994年 中发现染色体lq31-32存在基缺陷,具体定位在 内科 作者单位:l50086哈尔滨,哈尔滨医科大学第二临床医学院神经 通信作者:朱雨岚.电话:0451—89778959 2006.Vol5.No.2 ? 综述? CACNAlS,此基因编码肌肉二氢吡啶(dihydropyridine,DHP) 敏感的Ca通道1亚单位,同时找到了以下等位基因的变 异:Arg1239--*His,Arg1239---~Gly,Arg528--*His,并推测这种突 变以干扰去极化信号传递的方式,削弱兴奋一收缩耦联,而致 疾病发生l2_.Monnier等…人制造了CACNAlS基因突变的小 鼠模型,发现它们骨骼肌发育障碍,源于单个碱基的缺失导致 下游蛋白质的框移突变.纯合子小鼠由于骨骼肌的发育异常 而m生后不能存活,分离得到的骨骼肌完全缺少兴奋一收缩 偶联.也有人认为.低钾引起的去极化减少了钙离子释放.直 接或间接影响钠通道失活的电压门控制.以致肌纤维膜不能 兴奋m现肌肉麻痹,也可能与Na.K一ATP酶有关_5_. 2.FHypoPP一2:同样,在l994年,Plassart[6~研究小组大胆的 推测.低钾性周期性麻痹家系除了与CACNAIS基因相关联 外,可能还存在其他基因的缺陷.人们又进一步证实,有些病 例出现了编码电压门控钠通道亚单位的SCN4A基因的突 变(Arg669---*His1,它定位于染色体17q22.231.Struykl8l指出. 发生R669H突变的钠通道在慢速失活过程中表现出大约l0 mV的超极化运动.在去极化之后使恢复期延长了二至五倍 南此判断突变可能对快速失活无明显影响.但会促进钠通道 的慢速失活.2000年,Jurkat.Rott提出了Arg672---~His, Arg672--*Gly和Arg672--*Ser个新突变位点,其发病机理可 能是突变造成的钠通道缺陷反而强化了钠通道的快速失活, 同时也影响了慢速失活过程.2003年,Y.Sugiura博士又报道 了P1158S位点,并指}I{发生该突变的电压门控性钠通道受温 度的密切影响.低温时,此钠通道不论是在电压依赖的激活还 是失活,都表现出超极化的移动l10].另外.突变引起通道对pH 值下降敏感度增高也是原因之一.南于pH值一定程度的下 降,R669H和R672H突变造成的通道失活会相应减轻,因此 骨骼肌细胞pH值降低可能引出一种对缺陷的自身代偿.药物 乙酰唑胺的作用机制可能与之相应.相反.Arg672Ser突变引 起的缺陷不会受pH的影响.所以乙酰唑胺对其无效…].也有 人讨论了突变与临床表型间的关系,Lehmann指}n,编码离子 通道的基因突变导致临床症状,临床表现型南突变造成的功 能缺陷类型决定.非受累通道所致.例如.高钾性周期性麻痹 (hyperkalemicperiodicparalysis)与低钾性周期性麻痹(HypoPP, 可以由相同的Na通道基因SCN4A变化引起,但是不同的突 史塑经墨查2旦箜鲞2,C—hinJN—eu,ro—m—ed—,February2006,Vol5,No.2 变类型及方式促成保持静息电位或传递动作电位功能的不 同.使K+水平改变,从而表现…不同类型的瘫痪. 3.FHypoPP一3:在家族性低钾性周期性麻痹中,电压依赖 性钾通道基KCNE3发生缺陷的?类被称为FHypoPP一3型, 占患病总数的2%13.此基编码多肽MiRP2,MiRP2与其亚 单位Kv3.4共同形成MiRP2一Kv3.4复合物,即骨骼肌的A.型 通道.它较一般通道能力强大.在于其改变了通道的传导性 能,开放概率和对肽毒素的敏感性,让更多的K通过,加速激 活的恢复过程1.至今人们仪发现了一处该基因的突变位点: Arg83---~His.研究表明,该突变形成的异常复合物MiRP2.K' v3.4,减少了形成动作电位的外向电流,削减设置静息电位的 能力,使静息电位转向不正常的去极电.是肌肉发生功能障 碍的直接原". (二)散发的低钾性周期性麻痹(sporadichypokalemic periodicparalysis,SHypoPP) 临床特点与FHypoPP相似,只是发病年龄稍大,没有 FHypoPP~作频繁和严重.研究发现.SHypoPP病例中仅有一 些与FHypoPP具有相同的基困突变. (-~)Anderson综合征fAndersen.Tawilsyndrome) l971年,Andersen等首次将Anderson综合征称为原发性 周期性麻痹的义一类型.本病为常染色体性遗传.有家系内 表型变异,不完全的外率及频繁突变的特点.所有患者均伴 有先天发育畸形,如矮小,双耳低垂,小下颌,鼻根过宽,指趾 腭畸形等;80%的患者存存QT问期延长和室性心律失常:肌 无力时可伴有低血钾(约r78%,正常血钾或高血钾.人们最 早发现的可引起本病的突变基是定位存l7q染色体上编码 非电压依赖性钾通道的KCNJ2基因,至今为止已确定了约20 种突变,如D7lV,Sl36F,Gl44S,N216H,R2I8Q,G300V, V302M,E303K,G215D等.南于Andersen家系数量很少,没有 发现基因型与表型的明确联系.现认为KCNJ2突变干扰细胞 的正常兴奋,引起极化恢复缺陷,而造成心肌与骨骼肌的异常 表现.畸形的特征可能归l于对组织迁移或发育过程中的一 种直接作用f. 二,继发性低钾性周期性麻痹 继发性HypoPP存在多种类型,如继发于原发性醛同酮增 多症,肾小管酸中毒,糖尿病酸巾毒,硬皮病等,使用药物. 如甘草,噻嗪类利尿剂,二性霉素,或者继发于腹泻,吸收不良 等疾病的周期性麻痹.在继发性周期性麻痹巾最常见,最重要 的是甲状腺功能亢进性周期性麻痹fthyrotoxichypokalemic periodicparalysis,THypoPP). (一)THypoPP 本病95%以上二为散发病例,好发于20--40岁,在东方人中 发病率高,巾国人甲亢患者巾其发生率高达l3%14%rsi.摄入 高碳水化合物,高胰岛素』『『L症和运动可诱发本病.其l临床表现 多为肌肉近端力弱,也可累及n乎吸肌和延髓的支配肌肉,造成 呼吸困难等严重后果.发作往往持续数小时至儿天.可伴有或 不伴甲亢症状,发作与甲亢的严重程度无相欠性.在积极治疗 甲亢的基础上,补充KCI的治疗对其恢复肌力有效 基于本病肌无力的表现与FHypoPP的l临床症状极其相 似,科学家们推测二者可能具有相同的分子学方面的缺陷.于 2l】 是他们从FHypoPP中已证实的突变位点m发,来探究 THypoPP是否也是一种离子通道病.Cerutti等?B,最先检测到 钾通道基因KCNE3发生Arg83His突变.其发现于一名44岁 葡萄牙男患.同时检验m他个儿女中二人发生了同样的突 变.提发病机制可能与FHypoPP.3相同.即突变减少了外部 K+的流人,彤成r更活跃的静息膜电位,削减了再极化的能 力.随后.钠通道SCN4A基因Arg672Ser突变也被证实.而存 在此基因缺陷的先证者及其父亲和弟弟i人中,弟弟没有甲 状腺巾毒迹象.这又暗示了THypoPP和FHypoPP基因突变的 重叠性lq1.迄今,人们尚未找到与FHypoPP相同的Ca2通道基 闪的突变.有些人认为电压依赖性Ca:通道基因的单核苷酸 多态性与THypoPP的发病有关.基因多形态的缺失会改变甲 状腺素对Caz+通道的作用,从而使患者致病.另外,推测Na+ /K泵活性增强也是K+内流人细胞和低钾的病理生理基础之 一 .很多小组的研究表明,THypoPP患者白细胞和血小板的 Na+/K泵数量,以及Na+/K+-ATP酶涉及的阳离子流人量均 有增多.除此之外,甲状腺素可以增强肾上腺素对Na+/l(+ . ATP酶的兴奋作用,提高Na+/K泵对胰岛素的反应性_l4I,因 此病人大多有高胰岛素血症. (二)其他继发性低钾性周期性麻痹 人们往往将继发性低钾性周期性麻痹误诊为单纯的周期 性麻痹,对原发病不予控制和重视,而仅仅对症治疗延误最佳 治疗时机,使病情反复或逐渐加重.因此早期发现和治疗原发 病是临床T作的关键. 1.原发性醛同酮增多症所致周期性麻痹:好发于女性,大 多具高血压病史,静脉血检查见醛周酮浓度增高,钠浓度高, 尿钾高,做肾f腺CT有助于明确诊断.手术治疗可望痊愈. 2.肾小管性酸中毒所致周期性麻痹:临床病例均有高氯 性代谢性酸巾毒,确诊后应进一步查明病冈,同时给予枸橼酸 钾治疗. 3.药物所致周期性麻痹:使用噻嗪类利尿剂,地塞米松, 顺铂等药物时,注意发生周期性麻痹的可能,一旦致病停用 该类药物及对症治疗症状大多缓解 至今为止,科学家们尚未发现以上继发性低钾性周期性 麻痹患者基因的突变.关于以上原发病如何导致低钾性周期 性麻痹的发病机理仍待进一步研究 ,腰望 综上所述,离子通道病是近年新兴的一门交叉型前沿学 科,目前各国科学家对离子通道病的病因学和发病机制进行 了诸多的探讨.而低钾性周期性麻痹是临床最常见也是人们 研究最深入的神经系统与离子通道相关的疾病,随着学者们 存此领域不断的探索,很有可能其他一些遗传异常最终也被 证实与离子通道有关.人们推测将来对HypoPP的治疗策略应 在蛋白和通道功能的基础上探索,和对电生理发病过程的阻 断尝试.相信今后离子通道病的研究热点将是基因诊断和病 冈治疗.总之,随着分子生物学方法不断更新,我们会更加透 彻的认识离子通道病,对低钾性周期性麻痹的治疗方法也会 逐渐多样化 参考文献 ?2l2?中华神经医学杂志2006年2月第5卷第2期ChinJNeuromed,February2006,Vol5,No.2 l王刚,祝延,孔德虎,等.离子通道病研究的现状和展望[J].生理科 学进展,2004,35(3):25l一254. 2PtacekLJ,TawilR,GriggsRC,eta1.Dilhydropyridinereceptor mutationscausehypokalemicperiodicparalysis[J].Cell,1994,77(6): 863—868. 3CannonSC.Anexpandingviewforthemolecularbasisoffamilial periodicparalysis[J].NeuromusculDisord,2002,l2(6):533—543. 4MonnierN,ProcaccioV,StieglitzP,eta1.Malignant—hyperthermia susceptibilityisassociatedwithamutationofthealphal-subunitof thehumandihydropyridine??sensitiveL-typevoltage??dependend calcium—channelreceptorinskeletalmuscle(seecomments)[J].AmJ HumGenet,l997,60(6):l3l6一l325. 5沈定困.周期性麻痹诊断治疗巾的几个【J】.中华神经科杂志, 2004,37(3):l93一l95. 6PlassartE,ElbazA,SantosJV,etalGeneticheterogeneityin hypokalemicperiodicparalysis【J】.HumGenet,l994,94(5): 55l一556. 7BulmanDE,ScogganKA,vanOeneMD,eta1.Anovelsodium channelmutationinafamilywithhypokalemicperiodicparalysis[J]. 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(收稿日期:2005一l0—13) (本文编辑:薛杉1 星形胶质细胞凋亡和脑缺血 王萍王伟 【关键词】星形胶质细胞:脑缺m:凋亡 【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】1671—8925(2006)02-212-003 AstrocyteapoptosisandcerebralischemiaWANGPing,WANGWei.DepartmentofNeurol ogy, TonalHospital,TonalMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,W uhan430030, China [Keywords]Astrocyte;Cerebralischemia;Apoptosis 星形胶质细胞是脑组织巾存在最多的细胞,不仅为神经 元提供代谢和营养支持,而且在保护神经元存活,调节突触功 作者单位:430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院 神经内科(王萍,在读博十,原T作单位为内蒙古自治区医院) 能以及神经再生和神经修复中起至关重要的作用.一旦星 形胶质细胞的功能受损,就会影响神经元的存活.细胞凋亡是 程序性细胞死亡的典型形式,有一系列明显的形态学和生化 改变,以细胞膜结构完整.胞浆皱缩,核固缩,染色质向核膜方