抗真菌药——制霉菌素、两性霉素B

抗真菌药——制霉菌素、两性霉素B 一、抗真菌药 真菌的种类繁多(动物机体感染真菌之后，应用通常的抗生素治疗大多无效。根据真菌侵袭部位的不同，真菌大体可分为两类，一为体表浅部真菌，如口腔，消化道等，常见为癣菌;二为深部组织和内脏器官的真菌，如脑、肝脏及肺部等，较多为白色念珠菌和新形隐球菌。兽医临床上常用的抗真菌药有多烯类和非多烯类抗真菌药。前者有两性霉素B和制霉菌素，后者有灰黄霉素和克霉唑。 (一)、两性霉素B 两性霉素B(amphotericin B)是多烯类抗深部真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质。 【抗菌作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等，有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。细菌的细胞膜不含固醇类物质，故本品对细菌无效。 【体内过程】两性霉素B及其甲酯衍生物口服不吸收，肌内注射也难吸收，主要给药途径为静脉注射。静脉滴注可维待有效浓度时间较长，血浆半衰期可达24 h体内分布较广，但下易进入脑脊液。肾为其主要排出器官，排出极缓慢。 【临床应用】本品可用于犬组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病，可预防白色念珠菌感染以及各种真菌的局部炎症，如爪的真菌感染及雏鸡嗉囊真菌感染。 【不良反应】两性霉素B毒性极大。小鼠静脉注射LD为5mg/kg体重，猫每天静脉注射 lmg,kg体重50 连续17d即可出现严重溶血性贫血。本品口服不吸收，故毒性反应较小，对消化系统真菌感染的治疗仍可为首选药，有条件时，可选用两性霉素B甲酯盐酸盐取代之，后者为新合成的两性霉素B甲酯衍生物——两性霉素B甲酯盐酸盐(为水溶性酯化物，pH6时较稳定，其毒性仅为两性霉素的1,15。 【用法用量】 注射用两性霉素B静脉注射量;各种动物0.125,0(5mg/kg。隔日 1次或1周 2次，总剂量不超过11 mg/kg。临用时先用注射用水溶解，再用5,葡萄糖注射液(切勿用生理盐水)稀释成0.1,注射液，缓慢静脉注入。 两性霉素B甲酯盐酸盐作用与用途、剂量同两性霉素B。 (二)、制霉菌素 制霉菌素(nystatin)也属多烯抗真菌药，其体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用。难溶于水。性质极不稳定，易受光、热、氧等破坏，在冰冻下可保存数年。 临床上，本品对白色念珠菌、烟曲霉菌、隐球菌、曲霉菌等多种真菌有强烈的抑制作用，可用于治疗由这些真菌引起的胃肠道感染，以及如粘膜、子宫、乳腺、耳部等其它部位的局部感染。用于局部感染时，常用其可溶性多聚醛制霉菌素钠溶液冲洗。小动物肺部真菌感染时还可用本品气雾吸入洽疗。 本品口服不易吸收，多数随粪便排出，因其毒性大，不宜用于全身治疗。口服及局部用药不良反应较少，但剂量过大时可引起动物呕吐，食欲下降。 【用法用量】多聚醛制霉菌素钠内服量:马、牛250万,500万U;猪、羊50万,100万U，1日 3,4次;犬(日量) 2.2万U/kg体重;雏禽;40万,100万/kg饲料，混饲(或 0(5万,1万U,只，饲饲)每日2次，连用2,10d。 (三)、灰黄霉素(griseofulvin) 【抗菌作用】对各种皮肤癣菌(表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属)有较强的抑制作用，但对深部真菌和细菌无效。其化学结构类似鸟嘌呤，故能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌核酸合成，抑制其生长。 【体内过程】灰黄霉素为灰黄青霉菌培养液中提得的耐热的中性结晶粉末，味微苦，难溶于水。 本品口服后，从胃肠中吸收(全身分布，沉积于脂肪、皮肤、毛发、爪和甲的新上皮细胞内。灰黄霉素的吸收程度随颗粒的表面积增加和摄取的脂肪增多而增高。进入体内的灰黄霉素在肝内被代谢成5-二甲基灰黄霉素及其葡萄甙的化合物，经肾脏排出体外，少数原形药物直接经尿和乳汁中排出，未经吸收的灰黄随粪便排出。 【临床应用】临床上主要用于大、小孢子菌，毛癣霉菌及表皮癣菌引起的各种真菌病，如头癣，体股癣，趾癣，毛发癣。本品以内服为主，外用由于不易透入皮肤而难以奏效。与巴比妥类药(酶诱导剂)合用可加速在肝灭活，减弱药效;本品可促进抗凝药代谢，使后者的作用降低，故不宜与上述药物合用。 【用法用量】灰黄霉素片(粉)内服量:马10mg/kg，牛20mg/kg，犬25,60mg/kg,家禽40mg/kg。连用l,2周。 【不良反应】常见有恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少等。另外，本品可能有致癌和致畸胎作用，日前不少国家巳将其淘汰。 (四)、克霉唑(clotrimazole) 本品口服易吸收，单胃动物约4h可达血峰浓度。体内分布广，肝脏为主耍代谢器官，经肝代谢后的产物，大部分由胆汁排出，仅少量经肾脏由尿排出。 对体表真菌的作用和抗菌谱与灰黄霉素相似，对深部真菌作用良好，但不及或近似于两性霉素B。临床将其与两性霉素B合用，可获得良好疗效。本品具有抗全身性或深部真菌性感染，以及浅部真菌感染和毛癣的作用。 本品为抑菌剂，毒性小，各种真菌不易产生耐药性。长时间使用可见有肝功能不良反应，停药后即可恢复。 【用法用量】 克霉唑片(粉)内服量;马、牛5,10 g 驹、犊、猪、羊1,1.5g，每日2次。雏鸡每100只加1g， 混饲给药。 克霉唑软膏3,、5,软膏剂，外用。 (五)、酮康唑(ketoconazole) 是广谱抗真菌药。分子式:CHClNO 分子量:531.44 2628244 本品属咪唑类抗真菌药。对深部感染真菌(如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用)和表浅癣菌有强大抗菌力。对毛发癣菌等亦具抗菌活性。本品对曲霉、申克氏孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉属等作用弱。 【作用机理】本品通过干扰细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致重要的细胞内物质外漏。本品可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细胞亚微结构变性和细胞坏死。对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。 【体内过程】内服易吸收，但个体间变化很大。犬内服的生物利用度为4%,89%。达峰时间为1,4h, 6只犬的峰浓度变化为1.1,45.1μg/ml吸收生分布于胆汁、唾液、尿、滑液囊和脑脊液，在脑脊液的浓度少于血液的10%，血浆蛋白结合率为84%,99%，在犬，其半衰期平均为2.7h(平均为1,6h),只有2%,4%的药物以原形从尿中排出。 动物长期毒性实验表明，本品可使碱性磷酸酶明显上升，肝细胞变性。 【临床应用】用于治疗球孢子病、组织胞浆菌病、隐球菌病、芽生菌病，亦可用于皮肤真菌感染。 【用法用量】内服一次量，每1kg体重，家畜5,10mg,1,2次/d,犬5,20mg,2次/d。