[word格式] 利奈唑胺、替加环素、达托霉素、头孢吡普等抗菌药物对MRSA的抗菌活性

[word] 利奈唑胺、替加环素、达托霉素、头孢吡普等抗菌药物对MRSA的抗菌活性 利奈唑胺、替加环素、达托霉素、头孢吡普 等抗菌药物对MRSA的抗菌活性 中国感染与化疗杂志2(}08年1月20日第8卷第1期ChinJInfectChemother,Jan20{}8,Vo1.8,No.1 ? 论着? 利奈唑胺,替加环素,达托霉素,头孢吡普等抗菌药物 对MRSA的抗菌活性 刘昱东,王辉,杜娜,孙宏莉,徐英春,杨启文,陈民钧,谢秀丽 摘要:目的多中心研究我国2005年MRSA的耐药现状,评价利奈唑胺,替加环素,达托霉素和头孢吡普等药物的抗菌活 性.方法收集2005年1月至2005年12月14个地区连续分离的非重复金葡菌809株,采用琼脂稀释法测定抗菌药物的 MIC.结果MRSA发生率为50.3,其中MRSA发生率最高的为大连(93.3),上海(80.3),其次为南宁(63.6),北京 (55.5),青岛(53.8).MRSA对红霉素的敏感性为4.2,喹诺酮类药物为4.4,12.6%,庆大霉素为9.6,四环素为 11.10/oo,对MRSA活性较高的有氯霉素(82.3)和复方磺胺甲嗯唑(78.6);MRSA对替考拉宁,万古霉素,利奈唑胺,替加 环素,达托霉素和头孢吡普均全部敏感.头孢吡普,达托霉素,替加环 素,利奈唑胺的MIC和MIC分别为2,2mg/I;0.5, 0.5mg/I;().125,0.25mg/I;1,2mg/I.MIC范围分别为0.125, 2mg/L,0.125,1mg/I…0064,0.5mg/I…025, 2mg/L.结论我国MRSA发生率高,多重耐药严重,不同地区MRSA发 生率有所差异,头孢吡普,达托霉素,替加环素和利 奈唑胺对于MRSA具有很高的抗菌活性. 关键词:耐甲氧西林金葡菌;耐药性监测;头孢吡普;达托霉素;替加环 素;利奈唑胺 中图分类号:R978.1;R378.11文献标识码:A文章编 号:1009—7708(2008)【】1—0010-05 Invitroactivitiesoflinezolid,tigecycline,daptomycin,ceftobiproleandother an— timicrobialagentsagainstmethicillin—resistantSfpfDcoccllsaureus LIUYu,dong,WANGHui,DUNa,SUNHong, li,XUYing—chH11,YANGQ—zuen,CHEN Min—JHn,XIEXiu—li.(DepartmentofClinicalLaboratory,PekingUnionMedicalCollegeHospital, ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing’100730,China) Abstract:ObjectiveToinvestigatetheprevalenceandantimicrobialresistanc eofmethicillom14re— gions.Theminimalinhibitoryconcentrations(MICs)ofantibacterialagents weredeterminedbyagardilutionmethod.Results TheprevalenceofMRSAwas50.3%,thehighestinDalian(93.3),followedbyShanghai(80.3),Nanning(63.6), Beijing(55.5)andQingdao(53.8).Only4.2ofMRSAweresusceptibletoerythromycin,4.4一12.6susceptibleto quinolones,9.6togentamicin,and11.1totetracycline.About82.3oftheMRSAstrainsweresusceptibletochloramphenicol, followedbytrimethoprim-sulfamethoxazole(78.6).Allisolatesweresusceptibletoteieoplanin,vancomycin,linemlid,daptomycin, tigecyclineandceftobiprole.Ceftobiprole,daptomycin,tigecycline,andlinezolidhadexcellentactivitieswithMICs()andMIG【)valuesof 2,2mg/L~0.5,0.5rag/I;0.125,0.25mg/I;1,2mg/L,respectively.TheMICrangeofthesefourantimicrobialagentswere 0.125—2mg/I,0.125一 lmg/I,(J.064—0.5mg/I,0.25—2mg/I,respectively.ConclusionsTheprevalen ceofMRSAisvery high.Thesituationofmultipledrugresistanceisserious.Antimicrobialresistancepatternisdifferentbetweenregions.Cefto— biprole,daptomycin,tigecyclineandlinezolidshowexcellentactivityagainstallMRSAisolates. Keywords:Methicillin-resistantStnphlococcHsaHr#us;Surveillanceofdrugresistance;Ceftobiprole;Daptomycin; Tigecycline;Linezolid 作者单位:1.中国医学科学院北京协和医院检验科,100730; 2.吉林大学白求恩医学部感染科. 作者简介:刘昱东(1983一),男.研究生,主要从事细菌耐药性及耐 药的研究. 通讯作者:王辉.E—mail:wh-bj@tom.conl. 金葡菌可以引起如皮肤软组织感染,肺炎,菌血 症,手术部位及导管相关性感染等疾病,严重危害人 类的健康.在过去的20年里,MRSA在世界许 多地区成为医院感染的重要病原菌,特别是近些年 中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期ChinJInfectChemother,Jan2008,Vol8,No.111 来,MRSA引起的社区获得性感染逐年增加,成为 世界范围内广为关注的问题.MRSA多重耐药严 重,对包括氨基糖苷类,氟喹诺酮类,四环素类,大环 内酯类,林可霉素等多种抗菌药物同时耐药,目前糖 肽类药物作为治疗严重MRSA感染的首选药物,利 奈唑胺也作为有效的抗生素应用于临床.然而,近 年来,在13本和美国等地先后出现了对万古霉素中 介(VISA)或耐药(VRSA)金葡菌,这就需要研制 更为有效的抗菌药物以满足临床需要.利奈唑胺是 新的全合成的抗菌药物.对革兰阳性球菌特别是多 重耐药的革兰阳性球菌具有抗菌活性;替加环素,达 托霉素是近年来开发的对于耐药革兰阳性菌具有良 好抗菌活性的药物,已在美国上市.头孢吡普为新 的第四代头孢菌素类抗生素,具有广泛的抗菌谱,目 前已经进入?期临床阶段.我们收集国内14个地 区809株金葡菌进行多中心耐药性监测,调查 MRSA检出率和耐药现状,评价利奈唑胺,头孢吡 普,替加环素和达托霉素等药物对MRSA的抗菌活 性,为临床治疗MRSA感染提供参考. 材料与方法 一 ,材料 (一)菌株收集自2005年1月至2005年12 月14个地区临床分离的金葡菌共809株,所有菌株 均为同一时间内连续分离的非重复株,同一患者只 取第1次分离株.菌株分离的标本为,痰353株,血 液115株,皮肤软组织86株,分泌物69株,伤口 31株,其他标本155株.质控菌株为金葡菌 ATCC29213和肺炎链球菌ATCC49619. (二)材料和试剂(1)抗菌药物包括:头孢曲松 (JL海罗氏制药公司),左氧氟沙星(日本第一制药公 司),环丙沙星,莫西沙星(拜尔医药保健公司),加替 沙星(南京圣和制药),庆大霉素(天津金耀制药公 司),替考拉宁(SanofiAventis),万古霉素(EliLilly), 利奈唑胺(辉瑞),头孢克洛,头孢西丁(Sigma),头孢 吡肟(Squibb),亚胺培南(MSD),哌拉西林(齐鲁制 药),他唑巴坦(珠海制药),苯唑西林,阿莫西林一克拉 维酸,头孢唑林,利福平,复方磺胺甲嗯唑,头孢丙烯, 红霉素,克林霉素,氯霉素,四环素(均购自中国药品 生物制品检定所),达托霉素(阿斯利康),替加环素 (Wyeth),头孢吡普(Johnoson8-Johnoson).(2)鉴定 试剂,仪器和药敏培养基:数码鉴定系统为美国BD 公司BBLCrystal和PhoenixT”100鉴定仪,药敏培养 基为Mueller—Hinton琼脂(英国OXOID公司). 二,方法 (一)药敏方法北京协和医院为中心实验室, 负责对所有菌株采用常规方法和数码鉴定系统进行 复核.采用琼脂稀释法测定替加环素等27种抗菌 药物的MIC.药敏试验严格按照CLSI推荐的琼脂 稀释法进行[3一.药敏试验全部采用Mueller—Hinton 琼脂培养基,对于达托霉素药敏试验,在培养基中加 入氯化钙溶液使ca终浓度为50mg/L.药敏平 皿在35lC空气环境中孵育16,20h.质控跟随每 批实验以确保整个实验的准确性. (二)MRSA检测方法用头孢西丁K-B法检 测,直径?19mm,进一步经meeA,femB确证. mecA~femB双重PCR体系及扩增条件94?预 变性4min,94C变性45S,50C退火45S,72?延 伸60S,进行30次循环,最后72C延伸2rain,反应 结束后,产物电泳,染色,以310bp,651bp处出现 荧光条带为阳性. (三)统计学分析所有数据采用WHO— NET5.3软件进行分析,耐药(R),中介(I),敏感(s) 的判定采用CISI2006年版M1O0一S16进行判 定].利奈唑胺的敏感性折点为4mg/L,达托霉素 根据美国食品药物管理局(FDA)颁布的药品说明 书敏感性为1mg/L.本研究替加环素,头孢吡普的 敏感性折点根据以往文献分别定为0.5mg/L和4 mg/L[一. 结果 一 ,MRSA的检出率 809株金葡菌,经头孢西丁K-B法检测(直径? 19mm),及进一步mecA,femB确证其中MRSA共 407株,MRSA的检出率为50.3(表1).14个地区 中MRSA检出率最高者为大连(93.3),上海 (80.3),其次为广西(63.60/o),北京(55.5),青岛 (53.8)和沈阳(50.0).4个地区间差异无统计学 意义(Y=0.645,P>0.05),而与上海差异存在统计 学意义(Y=53.24,P<0.05);最低的是陕西(25), 吉林(20.0Ko),南京(6.9).从门诊和急诊共获得 金葡菌22株,其中MRSA为14株,占63.6,高于 病房分离株(49.9),两者问差异无统计学意义 (Y=1.57,P=0.2O).在标本类型上,MRSA检出 率最高的为导管,共4株,全部为MRSA,其次为痰标 本70.3(248/353),伤口48.3(15/31),血标本 41.7(48/115).皮肤软组织和分泌物MRSA检出 率较低,分别为26.7(23/86)和33.3(23/69). 12中国感染与化疗杂志2008年1月2()日第8卷第1期 ChinJInfectChemother,Jan.2008,Vol8,No.1 二,MRSA和MSSA的耐药性分析 MRSA的耐药性明显高于MSSA,MRSA对于 内酰胺类敏感率不到15,而MSSA对于内酰 胺类敏感率均在90以上;MSSA对红霉素敏感率 最低(36.1),对克林霉素(63.1),四环素 (74.6)较敏感,而对于其他抗菌药物敏感率均在 85以上.而MRSA对其他类型的抗菌药物如红 霉素,敏感率仅为4.2,喹诺酮类药物4.4, 12.6,亚胺培南8.8,庆大霉素9.6,四环素 11.1,均与MSSA差异有统计学意义(P<0.叭). 对MRSA活性较高的药有氯霉素(82.3),复方磺胺 甲嘿唑(78.6);对替考拉宁,万古霉素,利奈唑胺, 替加环素,达托霉素和头孢吡普均敏感(表1). 三,4种新药对MRSAMIC的分析 头孢吡普,达托霉素,替加环素,利奈唑胺对 MRSA的MIC5和MIC..分别为2,2mg/L;0.5, 0.5mg/L;0.125,0.25mg/L;1,2mg/L.MIC范 围分别为0.125,2mg/L,0.125,1mg/L,0.064 , 0.5mg/L;0.25,2mg/L.4种药物不同浓度时 对MRSA和MSSA的抑菌百分率见表2—1,2-2. 表127种抗菌药物对金葡菌的抗菌活性 Table1.Antimicrobialactivitiesof27differentantibioticsagainstS ,n3Jfof0fcMsa./At’ellS Amoxicillin—clavulanicacid Cefprozil Ceftriaxone Cefoxitin Cefepime Piperacillin—tazobaetam Imipenem Chloramphenicol Tetracycline Rifampin Ievofloxacin Ciprofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Erythromycin Teicoplanin Vancomycin Trimethoprim—sulfamethoxazole Tigecycline Daptomycirt Ceftobiprole 1()【1 93.0 96.7 91.5 96.1 94.6 1{)() 98.8 99.4 99.4 63.1 84.5 71.8 74.6 97.2 90.2 85.2 f).25 1 0.5 4 1 4 2 2 1 ().016 0.125 8 1.25 ().5 0.【)08 ().25 (】.5 ().5 1 O.5 8 2 4 4 4 1 0.()32 2>256 64 32 32 0.【)16 1 4 ().125—2 ().12532 0.25—256 卜256 0.12512 ()125512 ().2516 0.516 1).12532 0.()08—16 0.032512 卜128 【).125—512 ().125—512 0.(104512 0.016128 5 0 13.8 6.6 13.8 1().0 7.9 3.5 3.8 6.3 8.8 10.0 82.3 11.1 9.6 44.6 4.9 4.4 12.6 4.7 4.2 1O0 1()() 78.6 1(1【1 10() 1()(1 1()() 256 32 128 128 256 >256 i28 256 128 32 >256 8 64 128 128 32 64 2 8 >256 1 ().5 ().25 1 【).125 0.5 2 >256 64 256 256 256 >256 256 >256 128 128 >256 64 256 >256 >256 64 128 16 32 >256 4 1 32 2 4—512 0.5-64 0.25—512 4—512 1—512 2—512 0.25—256 ().125—512 1—256 0.015—128 【).064—512 0.5—128 【).25—512 0.25—512 【).【)【)4—512 0.()16—64 128 0.()04— 0.016—64 (1.()32—128 ().125—512 0.25—8 0.125—2 256 ().125— ().25—2 【).250.064—0.5 0.5(1.125—1 20.125-8 MSSA:methicillin—susceptibleStaphylococcusaureus;MRSA:methicilli n—resistantStaphylococcusaureus 中国感染与化疗杂志2008年1月20日第8卷第1期ChinJInfectChemother,Jan2008,Vol8,No13 表2.14种新药在不同药物浓度下MRSA累积抑菌百分率() Table2.1CumulativeproportionofMRSAisolates(n=407)inhibitedbyincre asingconcentrationofantibiotic(%) 2.9 7.3 1【】() 93.5 78.7 23.6 1()() 1()I) 1()(1 1()() 1()() 1()() 表2.24种新药在不同浓度下MSSA累积百分率() Table2.2CumulativeproportionofMSSAisolates(=402)inhibitedbyincrea singconcentrationofantibiotic() 讨论 随着MRSA检出率的不断上升,耐药趋势的不 断加重,社区获得性(CA)一MRSA的出现及其引起 的严重性疾病,MRSA目前已经成为世界范围内医 学界广泛关注的问题.本次研究收集了我国14个 地区的809株金葡菌,这些地区覆盖范围广,大致可 以代表目前我国MRSA的基本情况. 本研究显示,14个地区MRSA的平均检出率 为50.3,MRSA的耐药性显着高于MSSA, MSSA对于8内酰胺类,喹诺酮类,氨基糖苷类和林 可霉素仍极敏感,而MRSA对这些药物大多表现耐 药.同时发现MRSA的检出率存在地区差异,为 6.9,93.3,以大连,上海最高,大连地区菌株数 量少,我们进而从病房角度分析,发现67的菌株 集中在同一病房,提示该病房可能发生了MRSA的 暴发,因而具有极高的MRSA发生率.而上海的结 果与以往报道[7,一相似,但较之偏高.最低的为南京 (6.2),此结果与以往该地区的报道(60.0)相差 很大Lg],可能也是由于菌株数量太少所造成的偶然 误差.该菌对利福平的耐药性较以往的报道有显着 下降,2003年为83.6,目前为44.6.我们分析 发现造成这一大幅度降低可能主要由于是协和医院 的菌株对利福平的耐药性非常严重,敏感率仅为 30.4.上述数据显示我国MRSA发生率较高,多 重耐药严重,需采取积极的措施,降低和控制MRSA 的发生率. 门,急诊MRSA检出率达63.6,这些菌株是 否为CA—MRSA目前无法确定.尽管目前世界范 围内报道CA—MRSA约在10,20,2006年有 报道在美国11所教学医院门,急诊所收治的金葡菌 引起的感染中,CA—MRSA占70El0_,说明目前我 们必须采取强有力的措施控制其在社区中的传播. 另外我们发现,在导管上检测出的金葡菌全部为 MRSA,且呈多重耐药.因此必须对医疗器械进行 严格消毒,以减少金葡菌感染率.血培养中检出的 MRSA为41.7,与Johnson等报道38.9, 40.4相似.这些提示我们必须建立细菌耐药性监 测体系,以减少和控制MRSA的发生率. 头孢吡普(BAI9141)是一种新的注射用头孢 菌素,对包括MRSA在内的革兰阳性菌和革兰阴性 菌均具有强大的抗菌活性.该药与青霉素结合蛋白 2a具有极强的结合力,其对MRSA的MIC不受该 菌对苯唑西林,头孢西丁或万古霉素敏感或耐药的 影响,也不受细菌SCCmec型别的影响.本研究中 该药对MRSA的MIC范围为0.125,2mg/I,远 低于其敏感性的折点S?4mg/L.Denis等报道 该药对万古霉素中介的金葡菌(VISA)也全部有效. 达托霉素为一种新的脂肽类抗菌药物.其作用 机制是在Ca存在的情况破坏细胞质膜之间的电 位,而对脂磷壁酸无抑制作用.由于其独特的作用 机制,使达托霉素与其他抗生素无交叉耐药性.达 托霉素对包括多重耐药株在内的革兰阳性菌具有强 大的抗菌活性,在本研究中,所有金葡菌均对其敏 ??, 14中国感染与化疗杂志2008年1月2()日第8卷第1期 ChinJInfectChemother,Jan.2008,Vo1.8,No.1 感,且MIC值很低,与文献报道符合.. 替加环素是甘氨环素类药物,可以克服由于 tetK基因编码的外排系统及tetM基因编码的核糖 体保护蛋白所致的耐药性.能稳定地对抗常见四环 素的耐药机制.替加环素具有广谱抗菌活性,对革 兰阳性或阴性菌,特别是对耐药革兰阳性菌(如 MRSA,PRSP,VRE和对糖肽类敏感性降低的葡萄 球菌)均具有强大的抗菌活性.在本研究中,替加环 素对四环素敏感和耐药的菌株均有相同的抗菌活 性,MIC范围0.032,0.5mg/L,MIC50和MIC.分 别为0.125和0.25mg/I.与国外报道相近l1’”. 利奈唑胺为恶唑烷酮类化学合成抗生素,2000 年和2002年在美国已经分别批准用于成年人和新 生儿,我国已于2007年9月用于临床.该药对多重 耐药革兰阳性球菌有良好的抗菌活性.本研究显示 其对MRSA的MIC和MIC.分别为1mg/L和2 mg/L.为了更好的使用利奈唑胺,延缓耐药菌的产 生,应严格按指征使用,避免滥用. 参考文献 [1]LowyFD.Staphylococcusaureusinfections[J].NEnglJMed 532. 1998,339(8):520— [2] [3] [4] ChangS.SievertDM,HagemanJC,et,aLInfectionwith 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