[专题]椎管内注射局麻药引起的神经系并发症

[专]椎管内注射局麻药引起的神经系并发症 椎管内注射局麻药引起的神经系并发症 汪春英 综述 杭燕南审校 椎管内神经阻滞始用于19世纪90年代，经过临床100余年的应用，不断完善和发展，今已成为临床麻醉学的重要组成部分。近10余年来通过椎管内注药以施行术后镇痛和各种急慢性疼痛治疗的病例日见增多，而有关神经系并发症的报道也增加，并引起了临床关注。1991年Rigler[1]报告4例持续脊麻后并发马尾综合征(cauda equina syndrome，CES);1993年Schneider等[2]报告4例用高比重5%利多卡因脊麻并发短暂性神经综合征(transient neurologic syndrome，TNS)。至今已有大量有关局麻药潜在神经毒的基础[3,8]和临床研究[9,15]报道，本文复习有关文献，就椎管内注药的神经系并发症进行综述。 1 局麻药脊神经毒的产生原因 局麻药脊神经毒的病因尚未完全清楚，大量基础与临床研究证实其产生与下列因素有关。 1.1 局麻药的种类与神经的敏感性所有的局麻药都有潜在的脊神经毒，包括利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁卡因、丙胺卡因等[4,6]。 1.1.1 Radwan等[4]用鸡胚脊髓背根神经节细胞(dorsal root ganglion neurons，DRG)溶液进行实验，研究利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因等对生长神经的毒性，用40倍显微镜观察发现:这4种局麻药均引起生长圆椎萎陷(growth cone collapse)和轴索变性，现丝状假足和簿片状假足均萎陷，继之轴突变狭窄，最后全被破坏。生长圆椎萎陷呈剂量依赖性，4种局麻药剂量的变性程度有显著性差异。在局麻药中暴露15min时，LC值分别为:利多卡因10-2.8;布比卡因10-2.6;甲哌卡因10-1.6;罗哌卡因10-2.5。在局麻药中显露60min时，LC值分别为:利多卡因10-3.1;布比卡因10-2.7;甲哌卡因10-2.3;罗哌卡因10-3.0。在洗出局麻药20h时，与对照值比较，布比卡因和罗哌卡因对生长园椎的抑制不明显，而利多卡 因和甲哌卡因则明显抑制，高浓度神经生长因子(nerve grouth factor，NGF)不能改变这类抑制现象。 1.1.2 Saito等[5]在实验研究观察下列三种神经(DRG、视网膜神经节细胞层和交感干神经节)对丁卡因毒性的敏感性，证实交感干神经节对局麻药的毒性最敏感，中枢神经系统敏感性呈中等度，周围神经最不敏感。在丁卡因中暴露60min和24h的三种神经组织，其生长圆椎和轴突均遭破坏，且呈明显的剂量敏感性，ED50分别为:DRG 1.53?1.05mM;视网膜神经节细胞1.05?0.05mM,交感干神经节0.02?0.05mM;在1mM丁卡因中暴露10min和60min即可观察到不可逆的组织损害。 1.1.3 Kishimoto等[6]给大鼠蛛网膜下腔注射2.5%丙胺卡因或2.5%利多卡因,4天后用甩尾试验评估和比较两者引起的永久性神经毒性损害，并对脊髓和神经根标本进行病理学观察，经与盐水对照组比较，发现丙胺卡因组和利多卡因组的甩尾试验潜伏期明显延长，组织病理损害则两组类似。 1.2 局麻药的浓度剂量与脊神经的暴露时间局麻药浓度越高，脊神经暴露时间越长，则毒性越强。Hodgson等证实，蛙坐骨神经暴露在40mM利多卡因(约1%浓度)15min，可产生不可逆性电生理改变。Kanai等证实，小龙虾巨大轴突暴露在80mM利多卡因(约2%浓度)15min，静息电位和动作电位出现不可逆性改变。Gold等用细胞生物法将小鼠DRG暴露在30mM利多卡因4min，即引起神经死亡。伊藤真介等[7]将家兔颈部迷走神经用不同浓度利多卡因浸泡不同时间，观察对脊神经的电生理毒性，发现在0.3%、0.5%、0.75%或2%利多卡因分别浸泡60min，再用林格液洗出，其动作电位的恢复情况显示如下:在0.3%利多卡因洗出后10min动作电位开始恢复Aβ成分，振幅最高恢复66%，C纤维恢复到对照值80%;在0.5%利多卡因组各成分恢复到对照值40%左右;在0.75%利多卡因组C纤维在洗出后30min仅能勉强看到动作电位，Aβ、Aδ纤维的振幅在观察120min时仍然没有动作电位恢复;在1%利多卡因组洗出后120min时各种纤维的动作电位均未见恢复。 1.3 局麻药对脊髓和脊神经血流的影响其影响似乎是良性的[13]。蛛网膜下腔注利多卡因、布比卡因、甲哌卡因或丁卡因都引起血管扩张，脊髓血流增加[14,16]。而罗哌卡因则引起浓度依赖性脊髓血管收缩，脊髓血流降低[14]。在局麻药中增高肾上腺素，局麻药神经毒的 风险将增高[1，13，14]，因为:?肾上腺素减少椎管内利多卡因的吸收，明显延长了脊神经在局麻药中的暴露时间;?减少局部血流，促进局部缺血，后者是引起局麻药神经毒的一个假说;?肾上腺素加入局麻药，可能因局麻药束内注射而导致轴突变性;?某些研究提示，提高局麻药中的肾上腺素浓度，神经损伤发生率也增高;?市场供应的肾上腺素内含有亚硫酸盐防腐剂，后者与神经损害可能有关。Hashimoto等[14]用大白鼠实验，分别以1μg/ml的速度蛛网膜下腔输注5%利多卡因(L组)、5%利多卡因+肾上腺素0.2mg/ml(LE组)和肾上腺素加0.2mg/ml盐水(S组);观察甩尾试验、潜伏期和组织病理学变化。结果甩尾潜伏期LE组比L组和S组明显延长;中-重度神经病理损伤在L组、LE组和S组分别为:32%、46%和1%，证实肾上腺素可明显增加利多卡因引起的感觉损害和形态学损害，而单纯用肾上腺素并不引起神经损害。 1.4 局麻药的比重和药物分布在蛛网膜下腔阻滞麻醉时，局麻药常与葡萄糖混合以组成重比重液，有认为蛛网膜下腔重比重局麻药可延长作用时间，脊神经毒性也增强。有人[17]认为在穿刺针针尖部位或导管尖端部位是局麻药引起神经损害的敏感部位[18]，这与反复追加局麻药导致局部蓄积的局麻药浓度最高有关，此项推断已被脊麻模型反复实验所证实。但众多报道将各种局麻药的不同浓度[19，20]、不同比重(轻、中、重)[21,23]、用在不同手术体位[11，18]时，均有发生TNS的报道。Hamp[23]在1996年对50例妇产科门诊小手术进行前瞻性研究，在蛛网膜下腔阻滞时随机使用5%利多卡因+7.5%葡萄糖液，或2%利多卡因+7.5%葡萄糖液，结果未发生明显的TNS。1999年Pollock等[20]对门诊施行膝关节镜检查的健康病人，随机双盲接受2%、1%、或0.5%利多卡因50mg重比重液蛛网膜下腔阻滞，未发生明显的TNS。 1.5 其它病因利多卡因脊麻[11，13，16]门诊仰卧截石位或俯卧折刀状体位下，坐骨神经受到牵拉可引起神经局部缺血[11];脊髓背根神经节兴奋肌筋膜扳机点[24];肥胖、穿刺针粗细和类型等因素均为TNS的高风险因素。但确切的原因尚不完全清楚。 2 局麻药神经毒的产生机理 2.1 局麻药对脊神经的直接毒性注入硬膜外腔和蛛网膜下腔的局麻药直接作用于神经细胞，对细胞膜产生潜在的机械性损伤，破坏神经纤维膜的磷脂和蛋白结构，可产生不可逆性膜破 裂[26，27]，同时也破坏细胞氧化磷酸化过程，影响线粒体跨膜动作电位，促进神经元程序化死亡[28]。在坐骨神经鞘周围直接注入4%利多卡因，可引起神经鞘变性和功能异常。Hashimoto等[29]观察到5%利多卡因首先影响神经根。Takenamio等观察到3,,20%的利多卡因可引起轴突磷脂髓鞘破坏造成轴突变性。Radwan等[4]研究证实，当再生神经暴露于局麻药时，神经干(生长圆椎)迅速被损害。 2.2 神经局部缺血和血-神经屏障(blood-nerve barier)的破坏是局麻药神经毒的作用机制[5]。由于神经元长时间暴露于高浓度局麻药可引起神经元血流减少，再加局麻药加入肾上腺素可进一步延长脊神经与局麻药的接触时间，血流更形减少。因此，有人提出局部缺血是局麻药神经损害的假说[14]。有人[28]认为局麻药抑制内皮依赖性血管扩张，干扰前列腺素合成，使血管收缩导致神经元缺血缺氧，认为是一种缺氧性损伤。 2.3 细胞内钙离子浓度增加是引起脊神经损害的主要原因。有报道认为[4]增加细胞内钙离子浓度，可在5min内充分诱导延迟性神经死亡。在局麻药对急性分离的大鼠脊髓背根神经节电生理变化实验中发现，局麻药引起的脊髓背根神经节毒性与局麻药阻滞的细胞膜钠通道无关[30]，局麻药可引起细胞内钙离子浓度升高，且升高的程度与局麻药的神经毒相一致;在细胞外液中加入CAPTA，导致细胞外液无钙，则局麻药引起的脊髓背根神经节损伤程度明显减轻，因此认为，细胞内钙超载是局麻药脊神经毒的产生原因。 2.4 亲神经因子(neurotrophic factors)的缺乏 Saito[5]等发现,局麻药干扰亲神经因子的轴突传递, 使细胞体中缺乏亲神经因子，可能引起延迟性神经损害。这种情况被认为是在细胞核断裂过程中由于酶作用所致，可能是神经延迟损伤的作用机制。 3 局麻药脊神经毒的病理变化 3.1 局麻药注入硬膜外腔或蛛网膜下腔，阻滞范围广泛，不仅作用于脊神经，也作用于脊髓中枢神经系统，因此，局麻药引起的神经损害广泛，损伤部位和程度与局麻药的浓度和剂量相关。?病变最早发生在注射部位的后根，病变的主体为轴索变性和磷脂髓鞘破坏，其次为脊髓和背根神经节损伤;?进一步发展为后索的轴索变性，病变始发于此部位，与后根中枢侧的解剖学有很大关系;?在此部位的轴索一旦被直接损害，就遵循沃勒变性原则，病变沿 着后索向前发展，扩散到后侧脊髓[33]，电镜下可观察到巨噬细胞浸润和髓鞘丧失，损伤程序与范围呈剂量依赖性[33];?注射高浓度(20%、10%)丁卡因可产生永久性脊髓后柱和后根损伤，损伤的程度以后根大于后柱，低浓度(5%、3%)丁卡因则为剂量依赖性损伤。竹浪民江等[8]用大白鼠施行2%丁卡因脊麻，半数大白鼠出现后索和后根病变，光学显微镜证实最早发生在注射部位的后根，病变部位伴有巨噬细胞聚集的轴索和髓鞘变性。电镜进一步观察，注射部位的后根损害最严重，后索的外缘有轻微变化，病变中心可见细胞体内大量吞噬细胞的髓磷脂样物质，轴索和髓鞘都严重变性，边缘部位轴索和髓鞘变性逐渐减轻，轴索原形质内的神经纤维消失和线粒体变性等，轴突变性明显。 3.2 Staio等[5]用2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因对大白鼠神经组织病理损伤定量分析中观察到，丙胺卡因组、利多卡因组和盐水组的中重度神经损伤分别为42%、43%和1%。伊藤真介等[7]对家兔迷走神经进行电生理和组织学观察，发现1%利多卡因不引起组织病理学变化;2%以上利多卡因可出现病理变化，在2%利多卡因浸泡60min时，神经髓磷脂膨胀，轴突内部构造变形。在生长神经毒性的研究中，Radwan等[5]采用低于临床使用浓度的4种局麻药(利多卡因、布比卡因、甲哌卡因和罗哌卡因)，结果均引起神经损伤，损伤程度以利多卡因者最为严重。病理学可见在神经暴露于局麻药后，生长圆椎萎陷(growth cone collapse)，丝状假足和薄片状假足萎陷，继之轴突狭窄，最后被破坏。所有的局麻药引起的生长园椎萎陷均呈剂量依赖性，但在4种局麻药暴露15min和60min的反应明显不同，并与剂量相关，高浓度使神经生长因子不能逆转。 4 局麻药神经毒的临床表现 4.1 短暂性神经综合征(transient neurologic syndrome,TNS) 临床发病率较高，随机前瞻性研究报道其发病率为4,,33,[34，35]。临床上采用不同局麻药(利多卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因)、不同浓度、不同比重、不同手术体位的脊麻中，均有发生TNS的报道[2，11,13，16,25]。发生TNS的原因尚不完全清楚，可能与下列因素有关[11,13，16，23]:?局麻药固有的脊神经毒，特别是利多卡因脊麻可刺激神经根而引起的神经根炎;?穿刺损伤;?神经缺血;?手术体位导致坐骨神经过度牵拉;?穿刺针尖位置，加入葡萄糖使局麻药的分布不匀或再次分布;?患者早期活动和脊髓背根神经元兴奋引起的肌肉痉挛和肌筋膜扳机点;?骶尾部的穿刺针尖可能是局麻药神经毒的敏感部位。 TNS的临床表现有人[11]称其为亚临床神经毒的表现，在脊麻后4,5h出现腰背中等度或剧烈疼痛，向臀部、小腿放散或感觉异常，无明显运动和反射异常，持续3,5天，7天内都可恢复，无运动感觉损害后遗症，脊髓与神经根影象学检查和电生理均无变化。使用氨丁三醇或非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗有效。 4.2 马尾综合征(caude equina syndrome，CES)在硬膜外麻醉或脊麻后出现低位脊神经根损伤症状，有人认为与TNS相同的机制介导，也有人认为由TNS不同的机制介导[6]。主要表现为膀胱、直肠功能受损、会阴部知觉障碍及下肢运动麻痹等[9，10，34，35]。Auroy等[34]在法国进行为期5个月的前瞻性调查，在40，640例脊麻中，有24例合并神经障碍，其中2例为CES是在一次性注入5%利多卡因75,100mg蛛网膜下腔阻滞麻醉后发生，这些病例在穿刺过程中均没有异常和疼痛主诉。Gerncher等[35]在使用安全剂量利多卡因100mg加肾上腺素0.2mg脊麻中也发生了CES，药液分布并未见异常。 4.3 延迟性骶神经障碍可能比CES的发病率更高，主要表现为会阴部感觉异常，病程可能迁延[16]。Beardsley等[23]对12名志愿者施行利多卡因100mg脊麻后，其中1例出现迁延性会阴部感觉障碍约3个月余，认为即使应用常规剂量局麻药，其神经损伤的发生比预料的要高许多。 5 局麻药神经毒的防治与展望 5.1 展望现有的局麻药几乎都具有神经毒，即使应用低浓度也不能完全排除，目前已知局麻药神经毒与钠通道阻滞作用无关。有人用大白鼠试验，给其注射具有强力局麻作用的特异性钠通道阻滞剂-河豚毒素(TTX)，剂量为EC50的10倍，大白鼠对热刺激的反应稍后就恢复;而给局麻药的大白鼠对热刺激无反应，其神经根已发生显著的脱髓鞘改变;给TTX组与给盐水对照组的大白鼠组织病理学均无异常。因此，有学者对TTX的临床应用产生了兴趣，渴望开发出一种没有神经毒的新型局麻药。 5.2 预防由于局麻药神经毒的机理尚不完全清楚，预防也无理想的措施。在实施椎管内麻醉时应注意:?采用最低有效浓度局麻药;?为增强局麻药作用强度和延长作用时间，可联合应用芬太尼施行脊麻与硬膜外腔麻醉，避免使用缩血管药;?手术取截石位者应避免使用利 多卡因;?脊麻失败而再行穿刺时，需慎重考虑;硬膜外麻醉(或与其它麻醉并用时)应常规使用试验剂量，以确保安全。 5.3 治疗包括及早治疗，康复医疗和理疗，如电刺激疗法、穴位电刺激疗法、激光疗法、自动运动疗法、被动运动疗法等。也可采用神经阻滞疗法: ?椎管内注射疗法，可用硬膜外或骶管注射神经营养药复合常规剂量肾上腺皮质激素，每周一次，4次为一疗程;?局部类固醇注射疗法，可用0.9%生理盐水20,40ml加入地塞米松5mg施行局部阻滞，每周2,3次，5,6次为一疗程;?交感神经阻滞;?周围神经阻滞。药物治疗包括 ?维生素和神经营养药;?肾上腺皮质激素;?消炎镇痛药(NSAIDs);?三环抗抑郁药阿米替林(amitriptyline)等。