人工心脏瓣膜的研究进展 杨琦

人工心脏瓣膜的研究进展 杨琦 上海理工大学微创医疗器械(1) 人工心脏瓣膜的研究 姓名 杨琦 系别 医疗器械与食品学院 专业 精密医疗器械 学号 1119010611 论文完成日期2014年6月 人工心脏瓣膜的研究 【摘要】 本文介绍了人工心脏瓣膜，心脏瓣膜在心脏中所起的作用是极为重要的，如果说心脏是血液的泵体， 瓣膜就是单向的阀门，它们只允许血液朝一个方向流动。介绍了人工心脏瓣膜在临床的应用，分析了国内 外市场现状。目前，国内大约有风湿性心脏病人250多万人，每年需要进行心脏瓣膜及其修补置换的 病人25万。随着我国经济的快速发展，医疗保障体系的逐步完善，人们收入水平和生活水平的逐步提高， 我国一tl,脏瓣膜替换病人的数量将会出现增加。预计到2010年底，我国心脏瓣膜应用数量将达到3(4 万只，人工心脏瓣膜的需求量每年达到25万例。随着经济发展，人们收入水平的提高，将会产生更多新的 需求。同时随着政府投入的增加，医疗保障体系的逐步完善，这将为我国国产心脏瓣膜发展带来机遇。心 脏瓣膜行业市场急需结构设计合理，性能稳定、安全、有效的抗凝血、抗感染的新型人工心脏瓣成品。 比 较机械瓣膜和生物瓣膜的优缺点以及改进后的瓣膜，最后争对我国关于人工心脏瓣膜的专利做了分析。 【关键词】 人工心脏瓣膜; 机械瓣膜 ;生物瓣膜 临床 Review of Artificial Heart Valves Qi-Yang University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai, 200093, China; 【Abstract】 This paper introduced Artificial heart valves , the role of the heart valves in the heart is very important, if the heart is the blood pump body, valve is a one-way valve, only allowing blood to flow in one direction .This paper introduces the application of artificial heart valve in clinical application, analyzes the status quo at home and abroad market. Currently,there are about 2(5 million people with rheumatic heart disease each year and need to repair heart valve replacement patient material 250(000(With China's rapid Economic development，health care system，the gradual improvement of people’S income level and living standards gradually improved，China’s number of heart valve replacement patients will be increased(Expectedend of 2010，our heart valve applications will reach 34，000，the demand for artificial heart valves a yearto 25 million cases annually(With economic development，people’S income level increases，will generate new demand(At the same time as the increase in government investment(The gradual improvement of the medical security system，which will bring China—made heart valve development opportunities(Much-needed heart valve industry Market structure design,stable performance，safeand effectiveanticoagulant，anti-infectionof new artificial heart valve products(Compare the advantages and disadvantages of mechanical valves and biological valve .Finally I analysis our country patent about artificial heart valves. 【Key words】 Artificial Heart Valves ; mechanical valves; biological valve ;clinical 1 传统手术相比临床应用和临床效果 一般临床手术中多采用异种瓣膜(如猪心瓣、牛血包瓣)等制作生物瓣膜，其优点是抗凝 血性好，不易形成血栓和栓塞，术后抗凝治疗6个月即可不必再服用抗凝血药物;缺点是强 度较差，瓣膜耐久性比机械瓣短，预期使用寿命一般是15-20年。 据统计，10-15年的生物瓣膜的毁损率在10%-20%左右，届时需要行再次瓣膜置换手术。 因此目前人造生物瓣膜主要用于老年患者、育龄女性患者、居住地较偏远或医疗条件较差无 法监测抗凝药物用量者。 目前，随着生物瓣膜预期使用寿命的不断延长，再次手术风险的降低，特别是人们对生 活质量要求的提高，要求使用生物瓣膜的患者呈逐渐增加的趋势。 生物瓣从2003年以来在全球范围的使用率首次超过了机械瓣，在美国目前有80%的瓣 膜置换病人选择生物瓣膜，而国内生物瓣膜使用率相对较低，仅占瓣膜置换手术的10%(2007年统计数据)。 2 国内外人工心脏瓣膜 2.1 国内市场的现状与前景 我国目前大约有风湿性心脏病人250多万人，国内需要进行心脏瓣膜及其修补材料置换的病人在25万,年。随着我国经济的快速发展，医疗保障体系的逐步完善，我国心脏瓣膜替换病人的数量将会出现增加。我国心脏瓣膜行业需求大于供给，人工心脏瓣膜的需求量每年达到25万例，且临床所需大部分是从欧美国家进口，国产率低。由此可见，我国心脏瓣膜行业市场的潜力巨大，随着经济发展，人们收入水平的提高，将会产生更多新的需求。同时随着政府投入的增加，医疗保障体系的逐步完善，这将为我国国产心脏瓣膜发展带来机遇。我国从20世纪80年代初开始应用第一代机械式人工瓣膜(单叶片瓣膜);20世纪90年代初，国外生产的第二代机械式人工瓣膜(全热解碳，双叶片瓣膜)进入我国市场。目前国内人工心脏瓣膜市场，国外企业生产的进口第二代产品(全热解碳双叶瓣膜)约占我国市场份额的50,以上，其余为国产第二代产品(全热解碳双叶瓣膜)和国产第一代产品(单叶瓣膜)。据中国心脏瓣膜市场前景调查分析，截至2009年年底，我国需要进行人工心脏瓣膜置换手术的患者约有25万人，以每只瓣膜8000元的价格计算，目标市场总值在20亿元左右。人工心脏瓣膜各年的使用量如图2-1所示。 图2-1 2005—2009年中国人工机械心脏瓣膜市场规模及增速 从图2-1可知，2005年我国人工机械心脏瓣膜临床应用量仅为2(1万只:2006年增长至2(25万只，同比增长7(14,;2007年继续增长至2(45万只，同比增长8(89,;2008年持续增长至2(7万只，同比增长10(2,;2009年为3万只，同比增长11(11,。 2.2国内外公司的竞争比较 从上可知，国外厂商有美国圣犹达(St(Jude)医疗用品有限公司，美国美敦力(Medtronic)有限公司，美国爱德华(Edwards)生命科学公司，意大利索林(Sorin)集团等。国内厂商有北京思达医用装置有限公司，兰州兰飞医疗器械有限公司，北京佰仁医疗科技有限公司，上海久灵医疗器械有限公司等。从市场份额、国内外厂商的优劣势看，由于这一行业的技术特点，国内厂商的市场占有率虽然很高，但整体的竞争局面非常不利。各公司的市场份额如图2-2所示。 图2-2 心脏瓣膜主要品牌在国内的市场份额情况 目前国内的人工机械心脏瓣膜市场基本上是进口产品与国产产品各占半壁江山。 3 产品设计的历史沿革 人工心脏瓣膜最早是由Harken，接着是Starr于1960年植入人体的。1965年，我国上海长海医院将上海医疗器械研究所和长海医院等单位联合研制的人工心脏球瓣成功的植入人体1974年10月上海医疗器械研究所又与兰州碳素厂、上海长海医院合作研制各向同性碳侧倾碟型二尖瓣，翌年应用于临床，并成为国内用得最多的人工心脏瓣膜。而动脉瓣于1978年12月也首次应用于临床。1983年航天部北京材料工艺研究所(708所)与中国医学科学院阜外医院合作研制GK(钩孔)型机械心脏瓣膜，1985年5月应用于临床。与此同时，华西医科大学与成都科技大学合作研究了双叶型机械瓣，1990年起试用于临床，并总结了10 例病人的初步。广东心血管研究所从19865年底开始研制St.Vincents侧倾碟瓣，1988年6月首次应用成功。并于1988年通过加拿大VSI国际瓣膜质量检测中心的检测，并首次打入国际市场。现由该所与澳大利亚合建的广州太平洋生物医学制品有限公司生产。自1988年投产后，平均每月可生产200个机械瓣，售价仅美国同类产品的四分之一。1987年，兰州新兰仪表厂与兰州碳素厂研究所、兰州医学院第一附属医院和上海长海医院等单位合作，成功研制了C-L型人工心脏标准碟瓣。目前，国际上流行的全碳型双叶瓣等新品种尚在研制中。近年上海901厂等单位研制成功双叶瓣，并于临床应用60例，效果满意。 我国生物瓣的研制是从1972年起步的。由广州心血管病研究所研制了猪主动脉瓣，1976年用于临床，1983年转入批量生产。现由广州太平洋生物医学制品有限公司生产，平均每月100生物瓣全部提供出口。同样，牛心包瓣也是1972年由中国医学科学院阜外医院研制成功，1976年应用于临床。1977年，上海中山医院也开始生产生物瓣并应用于临床，目前也形成一定批量的生产能力，是目前主要的生产单位之一。 4 产品的特点 现今使用的人工瓣膜可分为机械瓣和生物瓣两大类，如图4-1所示。这两种瓣膜各有优缺点。 图4-1 机械瓣膜和生物瓣膜 4.1 机械瓣 机械瓣的制瓣材料一般包括三个方面:坚硬材料(支架)、弹性材料(阻塞体)、织品类材料(瓣环)。机械瓣上所采用的坚硬材料，应是毫不起反应的高度光滑的材料，并应将暴露的表面面积和血栓形成率减到最低度。应用最为广泛的两种金属，一是钴_铬_镍合金,是一种相当坚硬的金属,可植入于体内长期不变并可高度抛光;另一种是钛，它优于钴_铬_镍合金，不必铸造,可以机械加工,非常惰性且能高度抛光。此外还有几种坚硬的聚合物亦用来作机械瓣，其中包括Delrin，是一种聚缩醛树脂，其缺点是轻度吸水。Teflon虽然很软且缺乏结构强度，但证明可以应用。还有超高密度聚乙烯和聚丙烯都可加压消毒且极稳定，但需用浇铸技术制造。聚四氟乙烯也是一种较好的材料。令人满意的弹性体是由美国Dowcorning公司特别制造的硅橡胶,1961年Storr-Ed-wards就用它制造成球型瓣膜。织品用涤纶长丝编织而成，用涤纶线牢固地扎在瓣架的凹槽内，具有不皱不缩，不变形，尺寸稳定等特点。被周围组织包埋后，更能使其牢固地固定。当今，广泛应用的机械瓣一般有4种类型，即笼球瓣、笼碟瓣、侧倾碟型瓣和双叶瓣。笼球瓣构造简单，开闭活动稳定、耐用， 但中心血流受阻，在球瓣前后有涡流。它是目前各类机械瓣的“鼻祖”。现在人工心脏瓣膜的设计原理均在此基础上演变发展而来。笼碟瓣，其阀体为碟型，特点为瓣架低。笼碟瓣的跨瓣压差大，属周围血流型，血液动力学性能差。侧倾碟型瓣，其阀体亦为碟型片，由圆形碟环内交链结构将碟片悬夹于瓣环内。碟片开放时向一侧倾斜60º-80º，故称侧倾碟瓣。它将血流分为不相等的两部分，属半中心血流型。经大孔的流动基本为层流，血流动力学性能较好，但其小孔下游有较大滞流区，可能是血栓形成和组织增生的诱因。侧倾碟瓣重量较轻，耐用性好。笼碟瓣和侧倾碟型瓣，解决了球瓣瓣架过高的问题，但整个瓣常出现血栓，偶而出现浮动碟行与支架碰撞现象和支撑焊口断裂。但不管怎样，碟瓣较球瓣有较好的血液动力学性能，并发症也有所改善。双叶瓣是70年代后期出现的新型机械瓣，其基本结构是在圆形瓣环内有两个半圆片状瓣叶，每个瓣叶基底两端各有一个轴与瓣环内相应处的槽构成铰链，如两扇门一样，可自由开关，属中心血流型，瓣叶活动灵活，有效瓣口面积较大，跨瓣压差小，血栓栓塞率低。 4.2 生物瓣 生物瓣的优点很多，基本上能满足(1)不需要长期抗凝;(2)置换后接近正常的血液动力学;(3)能维持长期组织学上与功能的完整性。生物瓣的临床应用始于1965年。曾经用作瓣膜材料的生物组织有下列几种:同种同体组织有阔筋膜、肺动脉;同种异体组织有主动脉瓣、硬脑膜、阔筋膜;异种异体组织有猪主动脉瓣、牛心包、牛主动脉瓣。生物瓣膜具有良好的流体力学特性，即瓣口流道中流体的中心流特性，由于没有阻塞体，血栓形成的可能性非常低，并且不会对血液有形成分产生破坏;制作瓣膜的材料有很好的血液相容性，不会产生凝血、溶血以及形成血栓等良好特性，植入后患者不需要进行抗凝治疗，受到临床的欢迎。但是，生物瓣膜容易发生钙化。其钙化类似组织的骨化过程，最终的结果是以钙磷酸盐沉积在生物瓣材料上形成瓣膜的钙化。这是致使材质弹性韧性以及机械强度都发生很大变化，造成生物瓣失灵最主要的因素。当然影响生物瓣钙化的因素很多，生物瓣钙化是一个复杂的物理化学和生物化学的过程，是当前研究领域中的重大课题，要从多方面配合起来研究，阐明钙化机理，对症下药，才有可能解决生物瓣钙化问题，这是提高生物瓣的耐久性、可靠性和延长生物瓣膜使用寿命的中心环节。生物瓣材料在使用中，均由戊二醛处理制备。戊二醛作为膜材的防腐剂和交联剂，在提高牛心包膜材的强度和韧性的作用已被实践所证实。戊二醛处理也能在很大程度上掩盖和减少生物材料的免疫原性，从而保证生物膜材在体内长时间植入而不引起明显的免疫反应。组织变形产生的衰坏和戊二醛处理牛心包使酶降低之间是有关联的。戊二醛处理胶联骨胶原纤维的表面，产生一层聚合物网络，这与瓣膜的力学和生物力学特性有紧密的关系，而酶降低显著减小疲劳损伤组织。新鲜猪主动脉脉瓣(未经戊二醛处理)和已经用戊二醛处理的猪主动脉瓣同时植入体内5周后，前者未发现任何钙化点，后者出现了极明显的瓣膜钙化区。有关戊二醛促使生物瓣钙化的机理尚不清楚。生物瓣中以猪主动脉瓣最为常见，以戊二醛处理的猪主动脉瓣，将其右冠状动脉小叶的肌区纳入缝合环，而不在基本瓣孔中占一位置。支架选用抗腐蚀，有良好弹性和抗疲劳性的合金制成。弹性支架的优点在于小叶联合处的应力减低，故而流体力学性能比较好。代表产品有Hancock瓣、CE瓣。牛心包瓣是仅次于猪主动脉瓣用得较多的生物瓣。牛心包组织与人类心包组织相似，其胶原纤维排列呈多向性，并呈波浪状结构，具有较好的生物学特性。将戊二醛处理过的牛心包，依相应尺寸制出瓣叶镶在金属支架上。平时用甲醛液贮存，其有效瓣口面积与流体力学性能优于猪主动脉瓣，代表产品有:LS瓣、Lonescu-Shiley低架瓣、EdwardsPericardial 瓣、HancokePericardial瓣、Med-icalMitroflow瓣等。 随着生物瓣使用的病例日益增多，失败的病例也随之增加。术后几年是零星出现的，但是随着时间的推移，失效将会加速，表现为结构改变，机械故障，劳损，特别是钙化。尽管如此，由于生物瓣置换后不需抗凝治疗和具有良好的血液动力学性能等优点，为机械瓣所不 及，在临床上还是获得了广泛应用，至少是补充了机械瓣的不足。 5 现有产品存在的问题及改进方法 因为机械瓣膜材料血液相容性的原因，植入机械瓣膜的患者，必须在植入后长期进行抗凝治疗，这样有引起严重出血的危险。为了降低机械瓣形成血栓的问题，有学者采用离子束沉积方法改善活性碳的血液相容性。 为了克服机械瓣的血栓形成和血液动力学问题以及生物瓣的耐久性问题，许多研究者进行不懈的实验研究，又开发了许多新型人工心脏瓣膜。 5.1 网眼增强的聚氨酯三叶心脏瓣膜: 由日本研制成功。该瓣是用尼龙网眼增强的节段性聚氨酯制作而成。每一个瓣叶都呈倾斜的圆锥形，这样易于弯曲。该瓣有较好的血液动力学性能，压力损失系数和回流率都比热解碳双叶瓣为小。 5.2 陶制心脏瓣膜: 由日本研制成功。是一种耐久的，抗血栓的倾斜碟形瓣膜，开角为75º。该瓣是一个细达0.66mm的单晶氧化铝陶制圆盘，瓣环是由整块钛研磨而成，并在表面喷以钛的氮化物，单晶氧化铝的强度是热解碳的30倍，压力降落小于Bjork-Shiley瓣，从耐久性、血液相容性、血液动力学性能方面观察，陶制心脏瓣膜是一种极有前途的人工瓣膜。 5.3 双叶机械瓣: 该瓣主要由一个房室环组成，房室环上没有针和铰链，从而使血栓形成和磨损减少到最低程度。 5.4 Chitra人工机械瓣: 由印度SreeChitraTinmal医学科学研究院生物系研制的这种机械瓣，瓣架用耐磨的钴1铬合金制成，开闭碟用合成单晶青玉制成，用聚酯作缝合环。由于青玉十分坚硬，瓣架表面又涂有一层氮化物，所以瓣膜的耐磨性能很好。将这种瓣膜与相同尺寸的,Bjork-Shiley瓣在脉动模拟试验台上作流体力学性能试验，并作了比较。在加速疲劳试验机上以每分钟800次作疲劳试验，进行了2亿次以上。对9只绵羊作了二尖瓣置换术，其存活期均在3个月以上。脉动模拟试验表明， Chitra瓣的跨瓣压差比Bjork-Shiley瓣低10%-20%。加速疲劳试验表明Chitra的使用寿命在25年以上。在动物实验中至今尚未发现血栓生成。 5.5 玻璃碳心脏瓣膜: 由英国CardioCarbon公司开发研制而成。心脏瓣膜基于机械部分引起血流涡流和其他一些问题，该瓣可克服许多人工心脏瓣膜存在的一些问题。当玻璃心脏瓣膜开启时，血流不会阻塞，并可避免涡流。因为它由玻璃碳制成，有较的生物相容性，人体不会产生对瓣膜的排异性，血液也不会沉积于材料上，避免了血凝块的形成。玻璃碳具有特殊的光滑性能，可减少血流涡流及其相关一些问题。研究者期望这种瓣膜无需使用抗凝剂，这将使病人不必频繁地去医院就诊。这种瓣膜对世界各个地区均可使用。 5.6 旋转型人工心脏瓣膜: 由美国St.Jude医疗公司研制而成，并已首次在德国两个心脏中心植入于几个欧洲病人体内。该心脏瓣膜缝入体内后可以旋转，这样瓣叶处于最佳位置，从而使血流更接近生理状态。这种首次植入的心脏瓣膜不仅可以旋转，而且同样不透X射线。 5.7 单叶片生物瓣: 由美国爱因斯坦医学院研制成功。它集中了机械瓣的血流动力学、耐久和生物瓣的无需抗凝等的优越性能。经戊二醛处理的牛心包叶片固定在Delrin瓣架上，并在无菌的稳定磷酸盐缓冲的生理盐水中保存。经测定，其跨瓣压差、回流率、有效开口面积和功能指数、血 流动力学均优于在测试系统中的所用的最好机械瓣。其平均寿命比目前使用的生物瓣长3-5倍。 5.8 新型生物瓣: 香港中文大学与韦尔斯亲王医院外科联合研制成一种在医学史上尚属首次的真正二尖瓣叶、腱索和乳头肌。该瓣的材料取自富有韧性的牛心包胶原，不会引起排异反应，与正常人体瓣膜结构相似，血流动力学测试结果良好。这种瓣膜虽未完成整个耐久性试验，但已运动9亿个心动周期，即27年，仍然保持良好的功能。这种新型生物瓣适用于贫穷的第三世界，因为它可省去一些诸如购买抗凝药等不必要的开支。如果这种生物瓣置换术更加成熟，相信在发达国家也会受到青睐。 5.9 设计新颖的机械瓣膜: 美国Alliance公司开发的设计新颖的机械瓣膜为整体式结构，它由一块钴_铬合金制成。首先将其加工成有一外环和一内瓣架的结构，然后再使瓣架略微变形，以使插入的热解碳碟片能够自由地开、闭。据该公司总裁讲，整个瓣膜组件还需进行抛光加工，并将因暂时变形而造成的所有微小切痕全部去掉。然后再使用扫描电子显微镜进行检查。最后，再在瓣环的外面织上特氟隆环，经过灭菌消毒后，这种新型的机械人工心脏瓣膜就可以直接进行置换手术。 5.10 聚氨酯三叶型人工心脏瓣膜: 这种瓣膜的口径约23.5mm,由3个半圆形叶片组成，每片直径为10mm，根据轴向流动形成流出道。由嵌段聚氨酯制成的叶片固定于软性支架上或聚丙烯支架，最近应用聚醛支架。缝环应用涤纶织品。在3年半中，通过35只山羊和绵羊实验，这种瓣膜功能良好，血液动力学佳，未见萎缩、钙化和继发血栓形成，成活率较高。 5.11 组织工程人工心脏瓣膜: 美国波士顿市的生物科学家们开发了一种前所未有的新方法，即利用病人自身细胞经人工培育后成为新的心脏瓣膜，用于置换损坏的心脏瓣膜。其方法是，先从病人股动脉血管中切下一点组织细胞，将其注入组织培养液中培养2周，直到细胞总数达2000万以上。在人工培养的细胞中分离出“成肌原纤维细胞”和“内皮细胞”，心脏瓣膜采用这两种细胞构成。制造时首先利用合成纤维与聚乙二醇酸交织而成的格栅布制成与心脏瓣膜形成一致的模型，然后将“成肌原纤维细胞”均匀地浇注在化纤布模型上。经过2周时间培养，这些细胞已牢牢生长成一层薄膜。然后再将“内皮细胞”浇注在心脏瓣膜模型上，它们很快就长满薄薄的一层。之后，将人工培育后制成的心脏瓣膜移植到病人心脏中。由于所有细胞均来自病人体内,故不可能发生自体排异反应。至于人工生长的心脏瓣膜基质(即合成纤维与聚乙二醇酸)会在1周内很快被人体分解吸收，最后留下一个真正的心脏瓣膜。新方法的试验成功将为全球数百万名心脏瓣膜患者带来福音。 6 专利情况与分析 6.1 我国人工心脏瓣膜专利申请基本情况 (1)专利申请的类别 通过对国家知识产权局专利数据库中数据进行检索得出，截至2014年6月3号，与人工心脏瓣膜相关的专利共102件，其中，发明专利69件(占总申请量的67.6,:实新型专利33件，占总申请量的32.4,;(见图6-1)。 图6-1 2014年我国人工心脏瓣膜专利申请类别分布 (2) 专利年度申请情况 图6-2 年度申请件数统计 由图可以看出自2004年开始专利申请数增加，2004年-2013这9年总共申请82件，而1986年-2003年这17年总共才申请了20件，随着我们国家近些年在人工心脏瓣膜领域有较大的发展，以及国产医疗器械行业不断进步，发明专利在总申请量中所占比重加大。 6.2 我国人工心脏瓣膜申请人情况分析 经过分析我国人工心脏瓣膜申请人情况，见图6-3。 申请人 申请量 发明 实用新型 爱德华兹生命科学公司 18 16 2 山东大学 6 3 3 西南交通大学 5 3 2 北京思达医用装置有限公司 5 2 3 奥尔克斯 4 4 0 乐普(北京)医疗器械股份有限公司 3 0 3 北京市普惠生物医学工程有限公司 3 1 2 阿迪亚姆生命科学股份公司 3 3 0 图6-3 前8位申请人统计表 由列表看出爱德华兹生命科学公司申请的专利最多。爱德华兹生命科学公司，1999年9月10日注册成立，主要从事心脏瓣膜置换技术和血流动力学监测。爱德华兹生命科学公司提供的产品和技术治疗被分为四个主要领域:心脏瓣膜治疗，重症监护，心脏外科，血管治疗。 参考文献 1罗乐，许贤玉，郭慧尔，等.人工心脏瓣膜的研究进展,,,.合肥工业大学学报(自然科学版)，2008，31(2)，306,312 2张明柱，李向欣，李春亮，等.不同类型人工心脏瓣膜质量及安全性的评价,,,.中国组织工程研究与临床康复，2009，13(21)，4149,4152 3肖然.MD公司发展战略研究,,,.西南交通大学工商管理，2011 4李海平，郑光明，马利川.国产人工心脏瓣膜综述,J,.新材料产业，2011，8(3)，13,17 5樊庆福.人工心脏瓣膜,,,.上海生物医学工程，2004，25(4)，47,51 6崔凯，张正才，韩巧慧.人工心脏瓣膜的现状与发展,,,.新材料产业2009(5),39,42 7蔡国方.人工心脏瓣膜的发展概况,,,.中国医疗器械杂志，1989，13(2),102,109 8刘郁倩，但年华，但卫华，等.人工心脏瓣膜的研究进展,,,.西部皮革，2013，35(20),25,29