盐酸氯环利嗪质量标准研究

盐酸氯环利嗪质量研究 1211杨本霞，王焕锋，陈杰，袁利杰(1.河南省食品药品检验所，郑州 450003;2.中州大学， 郑州 450044) 摘要目的:改进盐酸氯环利嗪含量测定方法，建立盐酸氯环利嗪残留溶剂测定法。方法:采用不使用 汞盐的电位滴定法测定盐酸氯环利嗪的含量、气相色谱法测定盐酸氯环利嗪的残留溶剂。结果:含量 测定中盐酸氯环利嗪在0.16,0.24g范围内线性关系良好(r=0.999 9)，平均回收率为99.7%，RSD为 0.3%(n=9);残留溶剂测定中乙醇与乙酸乙酯能得到有效分离，在所考察的浓度范围内线性关系良好 (相关系数分别为0.9993，0.9998)，平均回收率(n=9)分别为101.3%、100.9%。结论:所建方法 专属性强，准确度高，可用于盐酸氯环利嗪的质量控制。 关键词:盐酸氯环利嗪;残留溶剂;含量测定 中图分类号:R921.2 文献标识码: A 文章编码: Study on Quality Standard forChlorcyclizine Hydrochloride 1211Yang Benxia, Wang Huanfeng, Chen Jie,Yuan Lijie(1.Henan Institute for Food and Drug Control, Zhengzhou 450003; 2.Zhongzhou University,Zhengzhou 450044) Abstract Objective: To improve the determination method of ChlorcyclizineHydrochloride and establish amethodfor the determination of residual solvents in ChlorcyclizineHydrochloride. Methods: Potentiometric titration with no mercuric acetatewas used to determine the content of ChlorcyclizineHydrochloride and GC method to determine residual solvents in it .Results: The contents ofChlorcyclizineHydrochloride was linear in the ranges of 0.16,0.24g(r=0.999 9), the average recovery was 99.7%with RSD of 0.3%(n=9). Alcohol and ethyl acetate were separated completely,the calibration curves showed good linear relationships(r=0.9991,0.9999) , the average recoveries were 101.3%and 100.9%,respectively.Conclusion:Theimprovedmethod isspecific andaccurate . It can be used to control the quality of ChlorcyclizineHydrochloride. Key words:Chlorcyclizine Hydrochloride; residual solvents; assay 盐酸氯环利嗪是哌嗪类的长效抗H受体药物，能有效地拮抗组胺释放所致的一系1 列过敏性、瘙痒性皮肤病，对治疗急、慢性荨麻疹具有一定的疗效，也有报道其有一定 的 [1-2]降血脂作用。盐酸氯环利嗪现行标准为卫生部部颁标准(试行)WS-230(X-186)-92， 标准中〔鉴别〕项包括理化反应、紫外、，红外鉴别;〔检查〕项包括酸度、薄层色谱法测定有关物质、干燥失重及炽灼残渣检查;〔含量测定〕采用高氯酸滴定法。《欧洲 [3]药典》8.0版(EP8.0)收载了该品种，EP8.0中有关物质采用薄层色谱法，含量测定 [4]采用电位滴定法。为了更好地控制该品种的质量，本实验参考《中国药典》增订了有 [5]机溶剂残留量检查项，将有关物质薄层色谱法改为液相色谱法，参考EP8.0将原标准中使用醋酸汞的高氯酸滴定法改为不使用汞盐的电位滴定法，，为该品种的质量控制研究提供参考。 1 仪器与试药 Perkin Elmer Clarus 500气相色谱仪;METTLER TOLEDO T50 电位滴定仪。 盐酸氯环利嗪原料(焦作福瑞堂制药有限公司，批号1401001，1401002，1401003);乙醇、乙酸乙酯为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。 2残留溶剂测定 .1 溶液的制备 2 2.1.1供试品溶液取盐酸氯环利嗪约0.1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 2.1.2对照品溶液取乙醇、乙酸乙酯各约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。 2.2色谱条件及系统适用性试验 -1色谱柱为HP-INNOWAX毛细管柱(30m×0.53mm×1μm);载气为氮气，流量5ml?min， -1-1分流比1:1;FID检测器;氢气流量45ml?min，空气流量450ml?min;检测器温度300?， -1进样口温度180?，程序升温，初始温度60?，保持5min，以45??min的速率升温至200?，保持10min;顶空进样，平衡温度80?，平衡时间30min。 在上述色谱条件下，精密量取对照品溶液与供试品溶液各2ml，置顶空瓶中，压盖密封，分别进样，记录色谱图，乙醇与乙酸乙酯的分离度符合要求，供试品中亦无干扰测定的峰，见图1。 A.对照品溶液;B.供试品溶液; 1.乙醇;2.乙酸乙酯 图1 残留溶剂GC色图谱 2.3进样精密度与稳定性试验 取对照品溶液，连续进样6次，依法测定，乙醇、乙酸乙酯峰面积的RSD分别为0.54%、1.2%。 取对照品溶液，室温下放置，分别于0，2，6，8，12 h依法测定，乙醇、乙酸乙酯 明对照品溶液在12h内稳定。。 峰面积的RSD分别为0.78%、1.8%， 2.4线性关系、定量限与检测限试验 分别精密量取对照品贮备液2，3，4，5，6，8，10ml，分别置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，分别精密量取2ml，置顶空瓶中，依法测定。以峰面积(A)对浓度(C)绘制标准曲线，进行线性回归，结果见表1。在表1所示线性范围内，各溶剂峰面积与浓度呈良好的线性关系。 表1残留溶剂回归方程与线性范围(n=7) -1组分 回归方程 r 线性范围/μg?ml 乙醇 A=936167C–681.66 0.9998 10.88~87.04 乙酸乙酯 A=651796C–435.59 0.9993 8.83~70.64 取对照品溶液，加水稀释制成不同浓度的溶液，顶空进样，当信噪比S/N?10时， -1乙醇与乙酸乙酯定量限依次为0.468，0.519μg?ml;当信噪比S/N?3时，乙醇与乙酸乙 -1酯检测限依次为0.156，0.173μg?ml。 2.5回收率试验 精密量取对照品贮备液4,5.6ml，分别置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为80%、100%、120% 三个浓度水平的溶液。取已知含量的盐酸氯环利嗪(批号1401001) 约20mg，精密称定，分别置于9个20ml顶空瓶中，分别精密加入低、中、高三个浓度水平的溶液2ml，密封，溶解，每个浓度平行三份。照上述色谱条件进行测定，计算回收率。结果乙醇的平均回收率为101.3%，RSD为1.8%;乙酸乙酯的平均回收率为100.9%，RSD为1.5%。 2.6样品测定 取3批样品，按“2.1.1”项下制备供试品溶液，每批各两份，按“2.2”项下条件进行测定，记录色谱图，结果见表2。 表2样品残留溶剂测定结果 批号 乙醇 乙酸乙酯 1401001 0.3% 未检出 1401002 0.3% 未检出 1401003 0.3% 未检出 3含量测定 3.1实验方法 -1取盐酸氯环利嗪约0.2g，精密称定，加0.1mo?L盐酸溶液1ml与甲醇50ml溶解后， -1照电位滴定法，用氢氧化钠滴定液(0.1mol?L)滴定，取两次突越间消耗的滴定液体积计算，即得。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于33.73mg的CHClN?HCl。 182123.2精密度与稳定性试验 精密称取盐酸氯环利嗪原料(批号1401001)6份，按“3.1”项下的方法分别测定其含量，结果平均含量为100.7%，RSD为0.47%，表明本方法精密度良好。 制备同批样品6份，分别于0，1，2，4，6，8 h测定其含量，其RSD为0.68%，结果表明8 h测定其含量数据稳定。 3.3线性关系 称取盐酸氯环利嗪(批号1401001)约0.16，0.18，0.20，0.22，0.24g，精密称定，分别按“3.1”项下的方法测定，记录消耗氢氧化钠滴定液的体积。以盐酸氯环利嗪的称样量为横坐标(X)，以消耗氢氧化钠滴定液的体积为纵坐标(Y)，进行线性回归，得回归方程Y=29.561X+0.1313，r=0.9999。结果表明，盐酸氯环利嗪在0.16~0.24g范围内呈良好的线性关系。 3.4回收率试验 称取盐酸氯环利嗪(批号1401001)约0.16，0.2，0.24g，各三份，精密称定，照“3.1” 项下的方法测定，计算回收率。平均回收率为99.7%，RSD为0.29%。 3.5样品测定 取3批样品，按“3.1”项下方法测定含量，结果见表3。 表3样品含量测定结果 批号 本法/% 方法/% 1401001 99.6 99.8 1401002 100.0 99.7 1401003 100.1 100.0 4讨论 4.1盐酸氯环利嗪在合成过程中主要使用了乙醇、乙酸乙酯两种溶剂，故本文参照《中 国药典》采用顶空气相色谱法来控制残留溶剂的量。 4.2现行标准中采用的是高氯酸非水滴定法测定含量，滴定中使用了醋酸汞试液，由此 引起汞污染的问题。本文参照EP8.0改用氢氧化钠电位滴定法来测定盐酸氯环利嗪的含 量，有效革除了汞盐的使用，减少了对环境的污染。 参考文献 [1] Ronald D, Snyder. A review and investigation into the mechanistic basis of the genotoxicity of antihistamines[J]. Mutation Research, 1998,411:235-248 [2] Michael J. Ashton,Alan Ashford, Anthony H. Loveless, et al.Heterocyclic analogues of chlorcyclizine with potent hypolipidemic activity[J].J Med Chem, 1984, 27(10):1245-1253 [3]欧洲药典[S].8.0版.1847-1848 [4] 中国药典[S].2010年版.二部.附录61 [5] 杨本霞,郑子栋,赵用强.盐酸氯环利嗪有关物质的测定[J].中国医药工业杂志,2015,46(1):62-64 (收稿日期:2015-03-24)