经颅磁刺激在神经系统疾病中的应用 - 脑循环治疗仪_脑功能障碍治疗仪

经颅磁刺激在神经系统疾病中的应用 - 脑循环治疗仪_脑功能障碍治疗仪 经颅磁刺激在神经系统疾病中的应用 摘要:非侵入性的经颅磁刺激可以产生无痛性感应电流来激活皮质,从而改变大脑内的生理过程,实现皮质功能定位。另一方面,通过改变大脑局部皮质兴奋性,改变皮质代谢及脑血流来达到治疗神经系统疾病的目的,例如治疗运动障碍性疾病、癫痫、脑卒中后遗症和精神疾病等。在合适的刺激参数下,经颅磁刺激具有较高的安全性;无框架立体定位导航式经颅磁刺激可以提高刺激部位的准确性,为临床应用打下坚实基础。 关键词:经颅磁刺激;神经系统疾病 近年来, 经颅磁刺激( t ranscranial magneticstimulation ,TMS) 对脑功能的生理影响越来越受到重视,同时TMS 在治疗瘫痪、帕金森病、精神病、脑血管病等神经系统疾病方面取得了一定的效果。以下就其基本原理及在神经系统疾病中的应用作一综述。 1 TMS 的基本原理 经颅磁刺激的作用原理在于通过时变磁场诱发出感应电场,具体为一个快速电流脉冲通过刺激线圈,产生强的瞬间磁场,该磁场穿过颅骨,引起邻近神经组织产生继发电流[1 ] 。其终效应取决于刺激频率、刺激强度, 以及线圈形状、线圈方向等参数。TMS 作用的空间分辨率在1 cm 左右,穿透深度大约2 cm。对于重复磁刺激( repeated TMS ,r TMS) ,刺激频率不同,产生的效应也不同,甚至相反。低频r TMS ( < 1 Hz) 减少神经细胞兴奋性,抑制皮质活动;而高频刺激(5,25 Hz) 增加细胞兴奋性,增强皮质活动[2 ] 。本技术在很大程度上是针对电刺激的缺陷而发展起来的,相比通过损伤患者脑组织或有创颅内刺激来进行研究和治疗,它的优点包括: ?更 容易实现脑颅深部刺激; ?人体不适感很小; ?与人体无接触,对人体的伤害极小,属于无创检查和无创治疗。 2 TMS 的应用基础 TMS 主要包括以下两部分, (1) 皮质功能研究:?直接刺激特定皮质部位,主要利用TMS 刺激运动皮质后得到相应的运动诱发电位(MEP) 和肢体运动,获得一些重要的生理参数,如中枢运动传导时间(CCMT) 、TMS 的运动阈值和MEP 静止期,利用这些参数来评价运动皮质兴奋性和皮质可塑性。有研究表明,低频TMS 运动皮质引起MEP 抑制,而高频TMS 则引起MEP 增强,这种改变可能与大脑内部突触活动发生了长时程抑制(L TD) 和长时程增强(L TP) 有关[3 ] 。运动皮质兴奋性评价,指检测TMS 的运动阈值(MT) 方法来研究运动皮质兴奋性,MT 为在10 次实验中有5 次诱发MEP 幅度是50 μV 时的最小刺激强度。?关闭特定皮质区的活动,实现大脑局部功能的“虚拟性损毁”,与脑损伤和脑外科手术所致的永久性损伤不同,这种损毁是暂时的、可逆的,通过关闭特定皮质区的功能,观测其引起的各种反应,确定该脑区是否参与执行某一目标任务,从而精确确定特定皮质的功能[4 ] 。(2)改变大脑局部皮质兴奋性,改变皮质代谢及脑血流来达到治疗目的: ?高频r TMS 有易化神经元兴奋作用,瞬间提高运动皮质兴奋性,而低频r TMS 有抑制兴奋作用。目前,认为相当一部分神经和精神系统疾病,如抑郁症、癫痫等都可归咎于特定大脑皮质区神经细胞兴奋阈值的改变。改变皮质兴奋性是成功治疗这些神经和精神疾病的关键,因此TMS首先应用于这一类神经和精神系统疾病的治疗中。 ?TMS 对皮质代谢、脑血流和神经递质的调节作用。r TMS 的不同频率刺激可能对皮质代谢及脑血流有不同影响,如高频刺激可能提高脑灌注以及刺激部位的局部脑血流和代谢;而低频刺激则可能导致脑血流和代谢的降低,并伴有刺激区氧合血红蛋白相应改变。TMS 还影响脑内多种神经递质的调节和氨基酸的代谢,不同脑区内多种受体包括52羟色胺(52TH) 、52TH2 、52TH1A、N2甲酰D2门冬氨酸(NMDA) 等受体及调节神经元兴奋性的基因表达 在接受TMS 后均有明显变化[5 ] 。 3 TMS 在神经系统疾病中的应用 311 运动障碍性疾病 TMS 已经用于多种运动障碍的研究之中。刺激的靶位点包括运动皮质及其投射区域,这些区域是导致运动障碍的关键部位[6 ] 。 31111 帕金森病( Parkinson′s disease , PD) PD患者在休息时表现为兴奋性亢进或抑制性减退,但是自主运动过程中产生的兴奋性输入是缺损和失调的。在Brodmann 4 区的兴奋性TMS 显示PD 患者“中枢静息期”缩短,这种效应是由γ2氨基丁酸( GABA) 介导的,并可以被左旋多巴翻转。Siebner等[7 ] 对帕金森病患者运动皮质予以5 Hz、每天22,50 次、90 %运动阈值r TMS ,可减轻运动不能和肌强直症状,这可能与r TMS 提高丘脑皮质兴奋性或调节脑内儿茶酚胺代谢有关。Sommer 等[ 8 ] 对7 名患者分别在4 d 中进行1 、5 、10 Hz 和20 Hz 的 r TMS治疗,结果显示对帕金森病患者的运动障碍和认识障碍有一定疗效。 31112 肌张力障碍 肌张力障碍的病理基础是运动皮质呈高兴奋性或皮质内抑制作用的缺失,而低频率TMS 可以抑制这种高 兴奋性。对写痉挛患者,1 Hz 低强度r TMS 治疗20 min 就可以出现皮质兴奋性的降低,皮质静息期的延长,写字时笔尖压力降低,书写困难症状改善[9 ] 。抽动障碍是由于皮质下基底神经节的兴奋性略高或异常而致。有人报道低频r TMS 可减少抽动症的发作频率,这可能与低频r TMS 抑制皮质运动区过度兴奋有关[4 ] 。 312 癫痫 r TMS 在癫痫中的应用主要是通过降低运动皮质的兴奋性,抑制痫样放电,用于治疗痫样发作性疾病。实验研究方面,有人将小鼠诱发癫痫之后分成两组,4 只作为对照组,另4 只作为实验组,在海马处施予频率为1 Hz、脉冲波宽为011 ms及持续时间为15 min 的低频r TMS ,之后再施予高频刺激诱发癫痫发作。发现低频r TMS 对癫痫有明显的抑制作用,时程长达3 个月,这为临床上应用r TMS 治疗难治性癫痫奠定了基础。Tergau 等[ 10 ]用r TMS 治疗9 例频发、难治性癫痫,采用阈强度、频率为013 Hz、每天1 000次、连续5 d 的磁刺激,结 果发现其发作频率明显减少,并维持数周。有人认为一般癫痫灶位于皮质下较深区域,而TMS 难于准确到达形成活化刺激[11 ] ,因此抗癫痫效果欠明确。有研究认为015 Hz TMS 对癫痫发作频率无明显下降,不影响癫痫的预后;但它影响了脑电图,棘尖波明显减少,改变了发作严重程度。因此, TMS对难治性癫痫有治疗潜能[12 ] 。 313 神经功能康复领域 近年来,神经功能康复进展较快,主要涉及脑卒中后遗症的治疗。 31311 脑卒中 近年来,脑成像研究中有关皮质可塑性和大脑重组的思想加深了人们对脑卒中病理生理过程的理解。TMS 研究显示在脑卒中损伤的邻近脑区有高兴奋性存在,而皮质连接的冗余现象与脑卒中后的病理生理改变有关。因此,脑卒中治疗的一个新思路,即能否在脑卒中后限制另一脑区的活动,从而恢复受损脑区的功能[13 ] 。Fregni[14 ] 对15例脑卒中患者在健康侧大脑的运动和运动前皮质区给予r TMS ,结果表明:经过2 周的治疗后皮质运动兴奋性明显提高,运动功能有明显提高,磁刺激器治疗脑卒中后运动功能的恢复效果是显著的,同时对认知功能与脑电图无明显影响。Khedr[15 ] 对26 例急性脑缺血患者,结合定位导航系统间断性对运动皮质区给予磁刺激,治疗10 d 后评价患者的病情恢复情况,结果提示经颅磁刺激后患者的运动功能明显提高。Liepert 等[16 ] 的结果显示,脑卒中患者经颅磁刺激后立即显示出效果,治疗结束后这种作用至少持续6 个月,脑扫描也显示梗死半球的活动皮质区域的数量几乎增加了1 倍。 31312 失语症 美国波士顿大学失语研究中心选择对1 例严重的综合性失语症患者(615 年前左侧基底核出血,皮质下损伤) ,对右侧Broca 区行经颅磁刺激,频率为1 Hz ,每天刺激20 min ,10 d 为1 个疗程,间隔2 周,在此期间不采用任何语言障碍矫正训练,经过2,8 个月的磁刺激后其图片命名能力提高。检测表明它激活了左右两侧大脑残存的命名神经网络,在接受语言障碍矫正训练后得到进一步的提高[17 ] 。9 例右利手因左侧半球脑卒中而出现失语 患者,行双侧额下回TMS ,正电子发射体层摄影术(PET) 显示所有患者的额下回兴奋性增加,7 例表现为双侧,2 例表现为左侧,语言功能均有提高。左侧额下回行TMS 后,显示语言功能明显增强,这表明左侧额下回在语言恢复活动中仍起重要作用。脑卒中后语言功能重建更多地依赖于语言相关区域的整合与活化,而不是新的语言功能区的重建[18 ] 。对外周神经的磁刺激也有积极的治疗作用,功能磁刺激有助于排尿和脊柱损伤者的康复,适用于尿失禁、尿潴留及排尿频繁患者。 314 抑郁症 由于TMS 可以在多种生理和心理效应中调节皮质兴奋性与可塑性。因此,有人将TMS 应用于精神类疾患中,目前 [19 ] 对17 例重型抗药性抑郁症患者进行随机、双盲对照研究,给予10 Hz TMS ,持续时主要应用于抑郁症。Pascual Leone 等 间10 s ,刺激20 个序列,连续5 d 为1 个疗程,共5 个月,治疗期间每周用HDRS (汉密尔顿抑郁量表,Hamilton depression rating scale) 评分。结果发现刺激左背外侧前额可使HDRS 评分由2512分减少至1318 分( P < 0101) ,BDI (贝克抑郁自评问卷,Beck depression inven2tory) 评分由4719 分减少至2517 分( P < 0105) ,其中11 例患者在最初2周症状有明显改善,而刺激右背外侧前额无效;治疗中无癫痫等严重并发症。以后陆续有类似文献报道,其总有效率达90 %以上。对r TMS 治疗抑郁症的确切机制目前尚不清楚,目前实验研究证实这可能与脑血流和脑代谢的改变、脑内单胺类递质水平改变有相关。抑郁症患者存在左额叶的局部低血流灌注,经r TMS 治疗后,患者左额叶的局部低血流灌注现象得到改善[20 ] 。单光子断层成像( SPECT)研究表明,前额叶经颅磁刺激后附近皮质活动增加,而远处前扣带回和颞极前部的活动减少。r TMS 和电休克疗法的对比研究表明,两者同样有效,但是r TMS 的应用条件更广,可应用于有麻醉危险的患者、对药物副作用不能耐受的患者和有认知缺陷的患者;同时,由于r TMS 在不同的脑区可以选择性地兴奋或抑制神经元的活动,其作用位点较电休克疗法更局限、更特异。因此,r TMS 的副作用较电休克少,不会出现电休克疗法中经常出现的突发痉挛症,接受磁疗前无需接受麻醉或服用肌松药,治疗后也不会造成患者记忆力损伤。当前,对其刺激参数尚无统一意见,多数学者认为高频、低强度r TMS有明显抗抑郁作用,但也有人认为低频、高强度刺激与高频、低强度刺激无明显差异,其刺激参数有待进一步探讨[21 ] 。 315 大脑皮质研究 这是TMS 研究中最为成熟的领域,包括中枢运动神经传导的测量、运动皮质兴奋性的评价、皮质映射和皮质可塑性的研究。脑卒中患者、脑外伤和脊髓损伤者常伴有运动神经缺陷,通过TMS 方法测量中枢运动传导时间和运动诱发电位 可以直接评价锥体束损伤程度,进而判断预后,补充CT 和MRI 解剖证据的不足。脑的可塑性是神经科学领域最具挑战性的课题之 一, TMS 可能有助于阐明这一过程。使用线圈间隔连续刺激头皮不同位置的运动皮质,在相应肌肉上用表面电极MEP ,以MEP 幅度2头皮位置的函数关系建立一个映射图,这样可以反映投射到肌肉的运动神经元最集中且潜伏期较短的位置。Cohen 等[22 ] 通过TMS刺激发现,创伤或手术截肢的患者,其残肢的运动代表区扩大并延伸至已截除肢体的代表区,这与PET的结果一致,这可能 是神经组织代偿性重组的结果。通过TMS 可以定位肌肉尤其是上肢末端肌肉的皮质表达。左半球高频r TMS 对患者的语言有明 显抑制,与Wada 试验的结果一致; r TMS 与Wada 试验相比,有无创、操作简便及可重复等优点,有望作 为一种新的手段用于语言中枢定位研究[23 ] 。TMS的研究将为神经科学提供了更多的信息,从而进一步推动临床的研究和治疗。 316 其他 TMS 还可以用于研究其他中枢和外周神经系统的疾病,例如肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、痉挛性截瘫、神经根病、 海绵性肌病、慢性疼痛、神经丛病和外周神经病,具有不同程度的临床意义[24 ] 。 4 TMS 的安全性评价 虽然诸多证据表明低频TMS 对正常人的心率、血压、心电图、认知功能等均无明显影响, 但 r TMS的安全性问题是重要的问题之一。迄今为至,全球有10 多个研究中心已应用r TMS 进行治疗性研究,部分学者报道r TMS 治 疗后患者诉头痛,休息或用乙酰氨基酚后2 h 即可缓解。经颅刺激后认知功能、语言流利程度及脑电图等均无明显变化,无癫痫 发作[25 ,26 ] 。目前,认为其最大的副作用是诱发癫痫发作。r TMS 是否能诱发癫痫发作主要与刺激的强度、频率、刺激部位 等因素有关。诱发癫痫发作的刺激频率多在10,25 Hz ,刺激强度均在阈强度以上[ 24 ] 。因此,低频r TMS 可以保证TMS 的安 全性。此外,r TMS 可引起刺激点附近的脑电图记录电极处的皮肤灼伤,部分患者在安全性纯音反应听力测试中可有暂时性变化。 目前,TMS 的长期效应研究较少,理论上与长期暴露于相等磁场强度MRI 技术人员相比, TMS 脉冲极短, TMS 长期效应不会有明 显副作用。 5 问题与展望 经颅磁刺激作为一种无创、无痛、安全可靠的神经刺激技术在临床已经取得显著成果,已经越来越多地被国内外各大医院选用。 近年来,国际上关于r TMS 的文献每年都在以20 %以上的比例增加。r TMS 可通过不同频率刺激对皮质产生兴奋或抑制作用,开 辟了临床应用的新领域。目前,存在的问题主要有: ?对于参数设置、治疗时程和功效的评定仍存在一定的争议; ?定位问题, 即如何将磁刺激定位于选定局限的解剖空间,有人采用计算机辅助的无框架立体定位导航式TMS ,提高了TMS 刺激部位的准确性 [27 ] ; ?作用机制仍不清楚,对脑代谢及脑 血流量的影响、脑组织的病理生理改变等诸多方面仍需进一步探讨; ?潜在的长期安全问题还需进一步深入的研究。 参考文献: [1 ] Barker AT ,J alinous R ,Freeston IL. Non2invasive mag2netic stimulation of human motor cortex [ J ] . Lancet , 1985 ,1 (8437) :110621107. [2 ] Chen R ,Classen J , Gerloff C , et al . Depression of motorcortex excitability by low2f requency transcranial magnetic stimulation[J ]. Neurology ,1997 ,48 (5) :139821403. [3 ] Pascual Leone A , Tormos JM , Keenan J , et al . Studyand modulation of human cortical excitability with t ranscranial magnetic stimulation [ J ] . J Clin Neuro2physiol ,1998 ,15 (4) :3332343. [4 ] Hallett M. Transcranial magnetic stimulation and thehuman brain[J ] . Nature ,2000 ,406 (6792) :1472150. [5 ] Wassermann EM ,Lisanby SH. Therapeutic application ofrepetitive t ranscranial magnetic stimulation : a review[J ]. Clin Neurophysiol ,2001 ,112 (8) :136721377. [6 ] Málly J ,Stone TW. New advances in the rehabilitationof CNS diseases applying r TMS[J ] . Expert Rev Neu2 rother ,2007 ,7 (2) :1652177. [7 ] Siebner HR , Ment schel C , Auer C , et al . Repetitivet ranscranial magnetic stimulation has a beneficial effect s disease [ J ] . Neurore2port ,1999 ,10 (3) :5892594. on bradykinesia in Parkinson′ [8 ] Sommer M , Kamm T , Tergau F , et al . Repetitive paired2pulse transcranial magnetic stimulation affects corticospi2nal excitability and finger tapping in Parkinson′s disease[J ]. Clin Neurophysiol ,2002 ,113 (6) :9442950. [9 ] Siebner HR ,Tormos JM ,Ceballos Baumann AO ,et al .Low2f requency repetitive t ranscranial magnetic stimu2 lation of the motor cortex in writer ′s cramp [J ] . Neu2rology ,1999 ,52 (3) :5292537. [10 ] Tergau F ,Naumann U ,Paulus W ,et al . Low2f requencyrepetitive t ranscranial magnetic stimulation improves int ractable epilepsy [ J ] . Lancet , 1999 , 353 ( 9171 ) :2209. [11 ] Theodore WH ,Fisher RS. Brain stimulation for epilep2sy[J ] . Lancet Neurol ,2004 ,3 (2) :1112118. [12 ] Joo EY,Han SJ ,Chung SH , et al . Antiepileptic effect of low2f requency repetitive transcranial magnetic stimula2 tion by different stimulation durations and locations[J ] . Clin Neurophysiol ,2007 ,118 (3) :7022708. [13 ] Alagona G,Delvaux V ,Gerard P , et al . Ipsilateral mo2tor responses to focal t ranscranial magnetic stimulation in healthy subject s and acute2st roke patient s [ J ] .St roke ,2001 ,32 (6) :130421309. [14 ] Fregni F , Boggio PS , Valle AC , et al . A sham2con2t rolled t rial of a 52day course of repetitive t ranscranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere inst roke patient s[J ] . St roke , 2006 ,37 (8) :211522122. [15 ] Khedr EM ,Ahmed MA , Fathy N , et al . Therapeutic trialof repetitive transcranial magnetic stimulation after acute ischemic stroke[J ]. Neurology ,2005 ,65 (3) :4662468. [16 ] Liepert J . TMS in st roke [ J ] . Suppl Clin Neurophy2siol ,2003 ,56 :3682380. [17 ] Naeser MA ,Martin PI ,Nicholas M , et al . Improved na2ming after TMS treatments in a chronic ,global aphasia pa2tient 2 2 case report [J ]. Neurocase ,2005 ,11 (3) :1822193. [18 ] Winhuisen L ,Thiel A ,Schumacher B ,et al . The right infe2rior f rontal gyrus and poststroke aphasia : a follow2up in2vestigation[J ]. Stroke ,2007 ,38 (4) :128621292. [19 ] Pascual Leone A ,Ruio B , Pallardo F , et al . Rapid2ratet ranscranial magnetic stimulation of lef t dorsola2teral pref rontal cortex in drug2resistant depression [J ] . Lan2cet ,1996 ,348 (9022) :2332237. [20 ] Conca A ,Peschina W , Konig P ,et al . Effect of chronicrepetitive t ranscranial magnetic stimulation on regional cerebral blood flow and regional cerebral glucose up2take in drug t reatment2resistant depressives. A briefreport [J ] . Neurop sychobiolgy , 2002 ,45 (1) :27231. [21 ] Loo C ,Mitchell P ,Sachdev P ,et al . Double2blind con2t rolled investigation of t ranscranial magnetic stimula2 tion for the t reatment of resistant major depression[J ] . Am J Psychiat ry ,1999 ,156 (6) :9462948. [22 ] Cohen L G,Celnik P ,Pascual Leone A ,et al . Functionalrelevance of cross2modal plasticity in blind humans[J ] . Nature ,1997 ,389 (6647) :1802183. [23 ] Jennum P , Friberg L , Fuglsang Frederiksen A , et al .Speech localization using repetitive transcranial magnetic stimulation[J ]. Neurology ,1994 ,44 (2) :2692273. [24 ] Wassermann EM ,Lisanby SH. Therapeutic application ofrepetitive transcranial magnetic stimulation : a review[J ]. Clin Neurophysiol ,2001 ,112 (8) :136721377. [25 ] Wassermann EM. Risk and safety of repetitive transcranialmagnetic stimulation : report and suggested guidelines f rom the International Workshop on the Safety of Repeti2tive Transcranial Magnetic Stimulation [ J ]. Electroence2 phalogr Clin Neurophysiol ,1998 ,108 (1) :1216. [26 ] Shajahan PM , Glabus MF , Steele JD , et al . Left dorso2lateral repetitive transcranial magnetic stimulation affects cortical excitability and functional connectivity , but doesnot impair cognition in major depression[J ]. Prog Neuro2 psychopharmacol Biol Psychiatry ,2002 ,26 (5) :9452954. [27] Krings T ,Chiappa KH ,Foltys H ,et al . Introducing naviga2ted transcranial magnetic stimulation as a refined brain ma2pping methodology[J ]. Neurosurg Rev ,2001 ,24(4) :1712179.