【doc】新型三唑类抗真菌药物—氟康唑

【doc】新型三唑类抗真菌药物—氟康唑 新型三唑类抗真菌药物—氟康唑 五,与其它前物的相互作用瞳 1.与地高辛合同氟卡胺和地高辛合用,可 使地高辛曲分布馨量降低而使地高辛血浆浓度升 高.故嘶药台用应减少地高辛的崩量. 2.与心得安台帚氟卡胺和心得安舍用增加 对心琦貉的抑制作用,虽不显着,但在左心功能不 全者必须慎重考虑. 3.与甲氰眯呱合尉氟匠胺和甲氰咪胍合 甩.可引起非肾脏清除率舜低所致的氟卡胺捧除半 衰期延长.说明氟卡胺与甲氰咪胍舍用时需碱量. 参考文献 (1]I-Iudak】Meta1.AmCardiol 1984j53l1T [2]HolmeSBDrUgS1985;29(1)'1 [3]BorchardUeta1.】Cardiovase Pharmacol1982.4l205 [4]KvamDCeta1.AmJCardio1 1984:53;22 [5]Vjk—MoHeta1.Am】Cardioi l982:50l1090 (6)ConardGJeta1.AmjC0rdiol l98453:41 [T]Wo0sleyRLeta1.AmJCardioi l984:53;59 [8]CatomA】eta1.Drugs1985;29 (4)'T [9]Anderson】Leta1.Am】Cardlol 198453lll2 [10)AbltbolH.AmHeart1983:105 22T J ,新型三唑类抗真菌药物——氟康唑 王贵法(浙江省人民医院杭州310014) l临床深部真值感染的增l邡.促进了抗真菌药物 的不断发腥,1980年Pfizer公司研制了一种新的 三唑类抗真菌药物氟廉唑.化学名称为2一(2. 4一二氟苯基)一1—3一双(1H—1.2.4一 三唑基)丙醇一2.分子量为306.3?.它具有许多 优点.特别有利于真菌性脑膜炎的治疗. 一 ,作用机理 氟康I坐的怍_口]机理与眯唑类抗真菌药物相似, 主要是抑粼生物体内麦珀甾醇的生物合成.在分子 水平.药物分子上的氮原子连接在细胞色素PI50 的铁原子上.从而抑制细胞色素P4so的澈话和酶 功能.在生物体内麦角甾醇由14一口甲基甾薛脱甲 基而来.丽该脱甲基作娟有赖于细胞色素Pso的 激话z喵).氟康唑比其它唑类对真菌细胞色素 P5o有更商的选择性:. =,动物体内抗真菌活性 氟康唑在感染动物模型中对球孢子菌.白色念 珠苗,芽生越,隐球菌,组织胞浆菌,曲霉菌,颓 发癣苗,絮状表皮癣菌等有效邙".与其它唑类 药材不同.氟康畦体内体外抗真苗话洼并不平行. Rogers等在鼠念珠菌模型中给予酮康唑0.5rag/ kg?dht药浓度?0.31xg/m1.束显示出抗苗活 性们.Perfeet等在念球菌病动物体外模型绐予 酮康11{12Omg/d,对耐酮康球拥白色念珠苗无效?. ?4T2 但Carolyn等报告在80mg/d剂量水平,氟康瞍体 外有效.体外检测酮康睦抗苗活性比氟康畦强l6 倍.而在体内对同一菌株测定中氟康唑比酮潦唑强 2?倍.]. 三砖抟动力学性质 氟康唑具有一系列理想的药代动力学特性.它 具有良好的1:1服吸收.蘸够选到较商的血浆及血管 外浓度,具有较长的半衰期t1,2~=22h,毖够一 天一lj:给药们,口服lmg/kg后血浆Cmaz为 1.4~g/ml其tmax为1—5hr.它与其它哇类不 周,水溶性较好.亦能静脉给药.具有较高的生物 利用度及较低的蛋白结合率.有助于药物渗入脑脊 液.其代谢稳定以原型排泄,其回收率超过9O嘧. 并能在尿中保持较高的澈度.Richard.M.等研究 了氟康唑在球孢子苗脑膜炎患者脑脊掖和血清中的 药物动力学,结果显示该药在50mg/d及100mg/d 剂量水平均有较长的半衰期,高剂量水平脑脊液药 物半曩期较血清中长.在8,2'h选到浓度高峰, 高剂量水平脑脊灌药浓为血浓的88.T嘧.而低剂量 水平为3.8嘶.8h后所有脑脊掖药澈均高于血 浓.患者多剂量(s0mg/d)给药在第JI周第 六局1:1服16h其血浓分别为3.9和4.1lig/ml,无明 显变化".Pfizer蛰研究报告多剂量(50 mg/d)给药在第1,T.14,28d其峰浓分别为 巾国 1.052.21237,2.62~g/m1弟5哭逃稳杰 水平.第T天,第26天其血浆t】,2B为23.Rh和 28.6h,肾功挠控害时篙嘁步剂量.Pfizer公司研兜 中心1驰6年用自动免疫舟析表硝该药体内分布的广 泛P.fhden等人研究了11名支气营扩张患者 的痰液氟康睦浓度.结果袭明单剂量口限159mg/d 氟康唑.其疫渍药浓与血浓行.[1服4h后氟曩 瞍m浓3.54?0.6T~tg/'ml(i?S1,).痰液菇浓 3.T1?135~g/m124h后分jjII为2.37?0.她g/ ml,2.23?I.08pg/m1.无明显差异.J|(康唑与 嗣摩纬到物动力学特性见附表. 张衰I{i栩动力拳簸蕾 朔,蕾床研兜 目前氟康唑临床资料有限研究表明一班口'服 150rag对胡道念珠菌有效n.E3uind等用6O mg/d治疗1百例口腔板牙炎显效率89嘶其中l8帅 治盎.T3帅改善,其对照组无艘.有i5例急性 跨球菌脑膜嶷患者甩50,l00mg/d后有11峦孽转甜. Riehard,M.等甩5o一109mgld治疗e饲球瓶子 苗脑膜炎.5l例收到较好的疗效.其脑脊链白细胞 计数及球孢子朴体结合率降僬,男外3例敷果难皂l 评价.I倒给药5月后因发现球孢子苗滑膜炎停止 蛤荮,e月后死予心肌梗塞.另外两倒疗程较短. KirkAJB等人报道了一例氟康唑治愈念珠苗感 染的免疫抑制病例.一名原发性肺动脉高压患者心 啼联合移植东后发现纵膈液中有盘琏菌生长.开始 静脉给予嘱康蛙Srmg/kg的负_何试验'量,接着以 SOOmg/d日服共l0周.5月后痊愈氟康碴的最佳 治疗剂量以及持续时间有待进一步总结. 五,毫捌作用 睦类抗真菌药物的共同副柞用是激素缺乏 痘l1].D.P.Hanger辱对氟康碴在体内体外对 睾酮永平的影响作了研究,衰盟在有教清疔剂量水 平搜有翻康睦群的激素缺乏症?们.在Richard. M.苷的研究中发现1例妇女闭轻,停药五月盾收 复正常I例转氨酶升高1.6,2.0倍".尽管临 床赍料有限,但其毒性较低,在2?储志愿者中 5o,100mg/d培药1^v虹d.药物耐受性赶好,苍 心等胃厮遭症状及无症状柏肝脏转氨酶升高低予 5%n.,?其毒副作用可船与其作用机理有关. 之.氟康唑具有良好的药物动考拳l特性及较 低蛆毒性,优予其它唑类其体内分布广琵.对多种 景鲑ll曹{啻搬有效,两且易于渗入膺脊渍.黯真督 第 性脑膜荧疗敢较好,具有扳太的发展蔚避. ?考文琳 (1)科超姜等.西外医学.药学分册14(4)? 200~204 [2]HumphreyMeta1.1985AntlmlCroh ^gent0Chemoth~r28t648~-853 [3)TboreasTWalsh.阐外医药.抗生素争昔 10<i),5?西 [4】RichardMTuekereta1.Antlmicrob AgentsChemother198832l369,88788 (5】E~vindBudtz—Jorgensenets1.Ant imicrohAgentsChemother1988; 32l185日,1863 (e]Ferfecteta1.AntimlcrobAgents Chemother198629l579~583 (7】Kobaysshietal.AntimierobAgent$ Chemother1986:29l66D,662 [8】Lymanetal.AntimicrobAgents Chemother1988:29?161,I62 (9】RichafdsonKeta1.Antimicrob AgentsChemother1986?27l1882, 82.5 [1O]RogersTeta1.AntimicrobAgents Chemother1986.30l418~422 [1I)treeta1.AntlmicrobAgents Chemother1985.28l816,818 (12)HayR.午.鼻外医学.药学分册l5(5) '312 [3】DPHangeretal.AntimicrobAge— ntsChemother198832'646~$48 [1垂]PEbdeneta1.AnilmicrobAgents Chemother1989:33?963'~聃4 (15)KirkAIBctal,国'卜医学皮收病学旁 册19889(88)一3l目 ?傩?