新生儿黄疸-新生儿溶血病

第十节新生儿黄疸 新生儿血中胆红素超过5~7mg/dl(成人超过2mg/d1)可出现肉眼可见的黄疸。部分高未胎胆红素血症可引起胆红素脑病(核黄疸),严重者病死率高,存活者多留有后遗症。 〔新生儿胆红素代谢特点] 1.胆红素生成过多新生儿胆红素是血红素的分解产物,约80%来源于血红蛋白,约20%来源于肝脏和其他组织中的血红素及骨髓中红细胞前体。新生儿每日生成的胆红素为8.8mg/kg,成人则为3.8mg/kg,其原因是:胎儿血氧分压低,红细胞数量代偿性增加,出生趾氧分压升高,过多的红细胞破坏;新生儿红细胞寿命短(早产儿低于70天,足月儿约80天,成人为120天),且血红蛋白的分解速度是成人的2倍;肝脏和其他组织中的血红素及骨髓细胞前体较多。2,联结的胆红素量少胆红素进入血循环·,与白蛋白联结后,运送到肝脏进行代谢。与白蛋白联结的胆红素,不能透过细胞膜及血脑屏障引起细胞和脑组织损伤。早产儿胎龄越小,白蛋白含量越低,其联结胆红素的量也越少。刚出生的新生儿常有不同程度的酸中毒,也可减少胆红素与白蛋白联结。 3.肝细胞处理胆红素能力差未结合胆红素(unco叫ugatedbilirubin)进入肝细胞后,与Y、Z蛋白结合,在光面内质网,主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)的催化,形成水溶性、不能透过半透膜的结合胆红素(co均ugatedbilirubin),经胆汁排至肠道。出生时肝细胞内Y蛋白含量极微(生后5—10天达正常),UDPGT含量也低(生后1周接近正常)且活性差(仅为正常的0~30%),因此,生成结合胆红素的量较少;出生时肝细胞将结合胆红素排泄到肠道的能力暂时低下,早产儿更为明显,可出现暂时性肝内胆汁淤积。 4.肠肝循环(enterohepaticcirculation)特点成人肠道内的结合胆红素,被细菌还原成尿胆原及其氧化产物,大部分随粪便排除,小部分被结肠吸收后,由肾脏排泄和经门静脉至肝脏重新转变为结合胆红素,再经胆道排泄,即胆红素的“肠肝循环”。出生时肠腔内具有B—葡萄糖醛酸苷酶,可将结合胆红素转变成未结合胆红素,加之肠道内缺乏细菌,导致未结合胆红素的产生和吸收增加。此外,胎粪约含胆红素80~200mg,如排泄延迟,可使胆红素吸收增加。 当饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、头颅血肿或颅内出血时,更易出现黄疸或使原有黄疸加重。 [新生儿黄疸分类] 1.生理性黄疸(physiologicaljaundice) 由于新生儿胆红素代谢特点,约50%~60%的足月儿和80%的早产儿出现生理性黄疸,其特点为:①一般情况良好;②足月儿生后2~3天出现黄疸,4~5天达高峰,5~7天消退,最迟不超过2周;早产儿黄疸多于生后3~5天出现,5~7天达高峰,7~9天消退,最长可延迟到4周;③每日血清胆红素升高<85umol/L(5mg/d1);④血清胆红素足月儿<221/~mol/L(1 2.9mg/d1),早产儿<257t~mol/L(15mg/d1)。 有资料明小早产儿血清胆红素<171t~mol/L(10mg/d1)可发生胆红素脑病。因此,早产儿生理性黄疸的血清胆红素水平尚需进一步研究。值得注意的是生理性黄疸始终是一除外性诊断,必须排除引起病理性黄疽的各种疾病后方可确定。 2.病理性黄疸(pathologicjaundice) ①生后24小时内出现黄疸;②血清胆红素足月儿>22lumol/L(12.9mg/d1)、早产儿>257umol/L(15mg/d1),或每日上升超过85umol/L (5mg/d1);③黄疸持续时间足月儿>2周,早产儿>4周; 1 ④黄疸退而复现;⑤血清结合胆红素>34umol/L(2mg/d1)。具备其中任何一项者即可诊断为病理性黄疸。 病理性黄疸的产生是多种原因所致,临床疾病常以某一原因为主,为便于描述可分为三类。 1.胆红素生成过多 (1)红细胞增多症:即静脉血红细胞>6X1012/I_,血红蛋白>220g/L,红细胞压积>65%。常见于母—胎或胎—胎间输血、脐带结扎延迟、先天性青紫型心脏病及糖尿病母亲婴儿等。 (2)血管外溶血:如较大的头颅血肿、皮下血肿、颅内出血、肺出血和其他部位出血。 (3)同族免疫性溶血:见于血型不合如ABO或Rh血型不合等。 (4)感染:细菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体和原虫等引起的重症感染皆可致溶血,以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌引起的败血症多见。 (5)肠肝循环增加:先天性肠道闭锁、先天性幽门肥厚、巨结肠、饥饿和喂养延迟等均可使胎粪排泄延迟,使胆红素吸收增加;母乳性黄疸,病因不清。可能与母乳中的p—葡萄糖醛酸苷酶进入患儿肠内,使肠道内未结合胆红素生成增加有关,见于母乳喂养儿,黄疸于生后3-8天出现,1--3周达高峰,6~12周消退,停喂母乳3~5天,黄疸明显减轻或消退有助于诊断。 (6)血红蛋白病:。地中海贫血,血红蛋白F—Poole和血红蛋白Hasharon等,由于血红蛋白肽链数量和质量缺陷而引起溶血。 (7)红细胞膜异常:葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G—6—PD)、丙酮酸激酶、己糖激酶缺陷、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、婴儿固缩红细胞增多症、维生素E缺乏和低锌血症等均可使红细胞膜异常,致使红细胞破坏增加。 2,肝脏摄取和(或)结合胆红素功能低下 (1)缺氧:如窒息和心力衰竭等,UDPGT活性受抑制。 (2)Crigler—Na扣r综合征:即先天性UDPGT缺乏。I型属常染色体隐性遗传,酶完全缺乏,酶诱导剂治疗无效,很难存活;Ⅱ型属常染色体显性遗传,酶活性低下,酶诱导剂治疗有效。 (3)Gilbert综合征:即先天性非溶血性未结合胆红素增高症,属常染色体显性遗传,是由于肝细胞摄取胆红素功能障碍,黄疸较轻,伴有UDPGT活性降低时黄疸较重,酶诱导剂治疗有效。预后良好。 (4)Lucey—Driscoll综合征:即家族性暂时性新生儿黄疸,由于妊娠后期孕妇血清中存在—种孕激素,抑制UDPGT活性所致。本病有家族史,新生儿早期黄疸重,2~3周自然消退。 (5)药物:某些药物如磺胺、水杨酸盐、VitK3、消炎痛、西地兰等,可与胆红素竞争Y、Z蛋白的结合位点。 (6)其他:先天性甲状腺功能低下、脑垂体功能低下和先天愚型等常伴有血胆红素升高或黄疸消退延迟。 3.胆汁排泄障碍肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻,可致高结合胆红素血症,如同时有肝细胞功能受损,也可伴有未结合胆红素增高。 (1)新生儿肝炎:多由病毒引起的宫内感染所致。常见有乙型月干炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒及EB病毒等。 (2)先天性代谢缺陷病:e1—抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累积病Ⅳ型及脂质累积病(尼曼匹克病、高雪病)等可有肝细胞损害。 (3)Dubin—Johnson综合征:即先天性非溶血性结合胆红素增高症,是由肝细胞分泌和排泄结合胆红素障碍所致。 (4)胆管阻塞:先天性胆道闭锁和先天性胆总管囊肿,使肝内或肝外胆管阻塞,结合胆红素排泄障碍。是新生儿期阻塞性黄疽的常见原因;胆汁粘稠综合征是由于胆汁淤积在小胆管中,使结合胆红素排泄障碍,见于严重的新生儿溶血病;肝和胆道的肿瘤也可压迫胆管造成阻塞。 〔鉴别黄疸的实验室检查] 由于新生儿黄疸常见、产生原因较多并且发病机制复杂,除要详细询问病史、全面体格检查和必要的组织和影像学检查外,按照一定步骤选择适当的实验室检查对黄疸的诊断和鉴别诊断甚为重要,详见图7—7。 第十一节新生儿溶血病 新生儿溶血病(hemolytic disease of newborn,HDN)系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血。有报道ABO溶血病占新生儿溶血的85.3%,Rh溶血病占14.6%,MN溶血病占 0.1%。ABO血型不合中约1/5发病,RhD血型不合者约1/20发病。 (病因和发病机制] 1,ABO溶血病母亲不具有的胎儿显性红细胞A或B血型抗原(由父亲遗传)通过胎盘进入母体(分娩时),刺激母体产生相应抗体,当再次怀孕(其胎儿ABO 血型与上一胎相同),不完全抗体(1gG)进入胎儿血循环,与红细胞相应抗原结合,形成致敏红细胞,被单核—吞噬细胞系统破坏引起溶血。由于自然界存在A或B 血型物质如某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等,O型母亲在第一次妊娠前,已接受过A或B血型物质的刺激,血中抗A或抗B(1gG)效价较高,因此怀孕第一胎时抗体即可进入胎儿血循环引起溶血。 2,Rh溶血病Rh血型系统有6种抗原,即D、E、C、d、e、c(d抗原未测出只是推测),其抗原性强弱依次为D>E>C>c>e,故以RhD溶血病最常见,其次为RhE,Rhe溶血病罕见。红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性,具有D抗原称为Rh阳性,中国人绝大多数为Rh。母亲Rh阳性(有D抗原),也可缺乏Rh系统其他抗原如E等,若胎儿有该抗原也可发生Rh溶血病。 由于自然界无Rh血型物质,Rh溶血病一般不发生在第一胎。首次妊娠末期或胎盘剥离时,Rh阳性的胎儿血(>0.5~lml)进入Rh阴性母血中,约经过8~9周产生IgM抗体(初发免疫反应),此抗体不能通过胎盘,以后虽可产生少量IgC;抗体,但胎儿已经娩出,如母亲妊娠(胎儿Rh血型与上一胎相同),若孕期有少量胎儿血(0.05~0.1m1)进入母血循环,则几天内便产生大量IgG抗体(次发免疫反应),该抗体通过胎盘引起胎儿红细胞溶血。 当Rh阴性母亲既往输过Rh阳性血或有流产或人工流产史,因其怀孕前已被致敏,故第—胎可发病。极少数Rh阴性母亲虽未接触过Rh阳性血,其第一胎发病可能是由于Rh阴性孕母亲为Rh阳性,其母怀孕时已使孕妇致敏,故第一胎发病(外祖母学说)。 [病理生理] AB0溶血主要引起黄疸。Rh溶血造成胎儿重度贫血,甚至心力衰竭。重度贫 血、低蛋白和心力衰竭可导致全身水肿(胎儿水肿)。贫血时,髓外造血增强,可出现肝脾肿大。胎儿血中的胆红素经胎盘人母亲肝脏进行代谢,故娩出时黄疸往往不明显。出生后,由于新生儿胆红素的能力较差,因而出现黄疸。血清未结合胆红素过高可透过血脑屏障,使基底核等处的神经细胞黄染,发生胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)。 [临床表现] ABO溶血病不发生在母亲AB型或婴儿O型,主要发生在母亲O型而胎儿A 型或B型;第—胎可发病;f临床表现较轻。Rh溶血病一般发生在第二胎;第一次怀孕前已致敏者其第一时发病;临床表现较重,严重者甚至死胎。 1.黄疸多数ABO溶血病的黄疽在生后第2~3天出现,而Rh溶血病一般在24小时内 出现并迅速加重。血清胆红素以未结合型为主,如溶血严重可造成胆汁淤积,结合胆红素升 2,贫血程度不一。重症Rh溶血生后即可有严重贫血或伴心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在,贫血可持续至生后3—6周。 3.肝脾大Rh溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大,ABO溶血病很少发生。[实验室检查] 1.血型检查检查母子ABO和Rh血型。 2.溶血检查溶血时红细胞和血红蛋白减少,早期新生儿毛细血管血血红蛋白<145g/L 可诊断为贫血;网织红细胞增高(第1天>6%);血涂片有核红细胞增多(>10/100个白细胞);血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。 3.致敏红细胞和血型抗体测定 (1)改良直接抗人球蛋白试验:即改良Coombs试验,测定患儿红细胞上结合的血型抗体。用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合,如有红细胞凝聚为阳性,表明红细胞已致敏。该项为确诊试验。既往常用的Coombs试验已淘汰。 (2)抗体释放试验(antibodyreleasetest):测定患儿红细胞上结合的血型抗体。通过加热使患儿致敏红细胞结合的来自母体的血型抗体释放于释放液中,将该释放液与同型成人红细胞混合发生凝结,也为确诊实验。 (3)游离抗体试验(freeantibodytest):测定患儿血清中来自母体的血型抗体。患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞,再加入抗人球蛋白血清,如有红细胞凝聚为阳性。表明血清中存在游离AB或Rh血型抗体,可能与红细胞结合引起溶血。用于估计是否继续溶血和换血效果,但不是确诊试验。 [诊断和鉴别诊断] 1.产前诊断既往所生新生儿有重度黄疸和贫血或有死胎史的孕妇及其丈夫均应进行ABO和Rh血型检查;Rh血型不合者,孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体,以2-4周检测一次,当抗体效价逐渐升高,提示可能发生Rh溶血病,还应于28周后监测中胆红素浓度,以了解是否发病及其程度。 2.生后诊断根据母子血型不合,新生儿早期出现黄疸,改良Coombs或抗体释放试验阳性即可确诊。 本病需与以下疾病鉴别。 1。先天性肾病有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿,但无病理性黄疸和肝脾大。2.新生儿贫血双胞胎的胎—胎间输血,或胎—母间输血可引起新生儿贫血,但无重度黄疸、血型不合及溶血三项试验阳性。 3.生理性黄疽ABO溶血病可仅表现为黄疸,易与生理性黄疸混淆,血型不合及溶血三项试验可资鉴别。 [并发症] 胆红素脑病为新生儿溶血病最严重的并发症,早产儿更易发生。多于生后4-7天出状,临床上分为4期。 1.警告期表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等,偶有尖叫和呕吐。持续约12--24小时。 2.痉挛期出现抽搐、角弓反张和发热(多于抽搐同时发生)。轻者仅有双眼凝视,重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋,甚至角弓反张。此期约持续12-48小时。 3.恢复期吃奶及反应好转,抽搐次数减少,角弓反张逐渐消失,肌张力逐渐恢复,此期约持续2周。 4.后遗症期核黄疸四联症:①手足徐动:经常出现不自主、无目的和不协调的动作。②眼球运动障碍:眼球向上转动障碍,形成落日眼。③听觉障碍:耳聋,对高频音失听。④牙釉质发育不良:牙呈绿色或深褐色。此外,也可留有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。 [治疗] (一)产前治疗 1,血浆置换对血Rh抗体效价明显增高,但又不宜提前分娩的孕妇,进行血浆置换,以换出抗体,减少胎儿溶血。 2.宫内输血对胎儿水肿或胎儿Hb<80g/L,而肺尚未成熟者,可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血管或胎儿腹腔内,以纠正贫血。 3.酶诱导剂孕妇于预产期前1~2周口服苯巴比妥,以诱导胎儿UDPGT 产生增加,减轻新生儿黄疸。 4.提前分娩既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇,本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1:32或1:64以上,用分光光度计测定羊水胆红素增高,且羊水L/S>2者,提示胎肺已成熟,可考虑提前分娩。 (二)新生儿治疗 1.光照疗法(phototherapy) 简称光疗,是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。 (1)原理:未结合胆红素在光的作用下,转变成水溶性异构体,经胆汁和尿液排出。波长425-475nm的蓝光和波长510~530nm的绿光效果较好,日光灯或太阳光也有一定疗效。光疗主要作用于皮肤浅层组织,因此皮肤黄疸消退并不表明血清未结合胆红素正常。 (2)设备:主要有光疗箱、光疗灯和光疗毯等。光疗箱以单面光160W、双面光320W为宜,双面光优于单面光;上、下灯管距床面距离分别为40cm和20cm;蓝光灯管使用300小时其能量减少20%,900小时减少35%,2000小时减少45%;光照时,婴儿双眼用黑色眼罩保护,以免损伤视网膜,除会阴、肛门部用尿布遮盖外,其余均裸露,持续照射时间以不超过3天为宜。 (3)指征:①一般患儿血清总胆红素>205umol/L(12mg/d1),ELBW>85/umol /L(5mg/d1),VLBW>103/umol/L(6rng/d1);②新生儿溶血病患儿,生后血清总胆红素>85umol (5mg/d1)。此外,也有学者主张对ELBW生后即进行预防性光疗。 (4)副作用:可出现发热、腹泻和皮疹,但多不严重,可继续光疗;蓝光可分解体内核黄 素,光疗超过24小时可引起核黄素减少,并进而降低红细胞谷胱苷肽还原酶活性而加重溶血,故光疗时应补充核黄素(光疗时每日3次,5mg/次;光疗后每日1次,连服3日);当血清结合胆红素>68umol/L(4mg/d1),并且血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时,光疗可使皮肤呈青铜色即青铜症,此时应停止光疗,青铜症可自行消退。此外,光疗时应适当补充水分及钙剂。 2.药物治疗①白蛋白:输血浆每次10~20ml/kg或白蛋白lg/kg,以增加其与未结合胆红素的联结,减少胆红素脑病的发生。②纠正代谢性酸中毒:应用5%碳酸氢钠提高血pH值,以利于未结合胆红素与白蛋白联结。③肝酶诱导剂:常用苯巴比妥每日5mg/kg,分2~3次口服,共4~5日,也可加用尼可刹米每日100mg/kg,分2~3次口服,共4~5日,可增加UDPGT的生成和肝脏摄取未结合胆红素能力。④静脉用免疫球蛋白:用法为lg/kg,于6-8小时内静脉滴人,早期应用临床效果较好,可抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞。 3.换血疗法(exchangetransfusion) (1)作用:换出部分血中游离抗体和致敏红细胞,减轻溶血;换出血中大量胆红素,防止 发生胆红素脑病;纠正贫血,改善携氧,防止心力衰竭。 (2)指征:大部分Rh溶血病和个别严重ABO溶血病有下列任一指征者即应换血:①产前已明确诊断,出生时脐血总胆红素>68umol/L(4mg/d1),血红蛋白低于120g/L,伴水肿、肝脾大和心力衰竭者;②生后12小时内胆红素每小时上升>12umol/L(0.7mg/d1)者;③总胆红素已达到342umol/L (20mg/dl)者;④不论血清胆红素水平高低,已有胆红素脑病的早期表现者。小早产儿、合并缺氧和酸中毒者或上一胎溶血严重者,应适当放宽指征。 (3)方法:①血源:Rh溶血病应选用Rh系统与母亲同型,ABO系统与患儿同型的血液,紧急或找不到血源时也可选用O型血;母O型、子A或B型的ABO溶血病,最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血,也可用抗A或抗B效价不高的O型血或患儿同型血;有明显贫血和心力衰竭者,可用血浆减半的浓缩血。②换血量:一般为患儿血量的2倍(约150-180ml/kg),大约可换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。也有人主张用3倍血,以换出更多致敏红细胞、胆红素及抗体,但所需时间较长对患儿循环影响较大。③途径:一般选用脐静脉或其他较大静脉进行换血,最好选用动、静脉同步换血。 4.其他治疗:防止低血糖、低体温,纠正缺氧、贫血、水肿和心力衰竭等。 [预防] Rh阴性妇女在流产或分娩Rh阳性胎儿后,应尽早注射相应的抗Rh免疫球蛋白,以中和进入母血的Rh抗原。临床目前常用方法是对RhD阴性妇女在流产或分娩RhD阳性胎儿底72小时内肌注抗D球蛋白300ug。 6