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骨髓增生异常综合征患者红细胞输注依赖的处理

2017-12-10 9页 doc 24KB 63阅读

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骨髓增生异常综合征患者红细胞输注依赖的处理骨髓增生异常综合征患者红细胞输注依赖的处理 骨髓增生异常综合征患者红细胞输注依赖 的处理 【作者】上海交通大学附属第六人民医院血液科常春康宋陆茜张曦郭芳徐黎 【摘要】骨髓增生异常综合征(MDS)患者随着疾病的进展大多会发展为红细胞输注依赖性贫血,有关病程 的不利后果最近得到正确认识.红细胞输注负荷的增高可引起总生存率和无白血病生存率的下降,此类患者贫血 的初始处理选择应综合考虑年龄,红细胞输注负荷及输注维持时间,内源性促红细胞生成素的产生以及染色体核 型等多种因素. 【关键词】骨髓增生异常综合征;贫血;红细胞输注;...
骨髓增生异常综合征患者红细胞输注依赖的处理
骨髓增生异常综合征患者红细胞输注依赖的处理 骨髓增生异常综合征患者红细胞输注依赖 的处理 【作者】上海交通大学附属第六人民医院血液科常春康宋陆茜张曦郭芳徐黎 【摘要】骨髓增生异常综合征(MDS)患者随着疾病的进展大多会发展为红细胞输注依赖性贫血,有关病程 的不利后果最近得到正确认识.红细胞输注负荷的增高可引起总生存率和无白血病生存率的下降,此类患者贫血 的初始处理选择应综合考虑年龄,红细胞输注负荷及输注维持时间,内源性促红细胞生成素的产生以及染色体核 型等多种因素. 【关键词】骨髓增生异常综合征;贫血;红细胞输注;依赖性 骨髓增生异常综合征患者红细胞输注 依赖的处理 骨髓增生异常综合征(MDS)患者贫血的处理策略是由美国食品药品监督管理局 (FDA)批准的以红细胞输注有效 改善贫血症状等治疗措施发展而来 的.MDS患者随着疾病的进展大多 会发展成红细胞输注依赖性贫血, 有关病程的不利后果最近得到正确 认识.严重的贫血会加重乏力症 状,降低患者生活质量,而输血依 赖在增加铁过载所致的器官并发症 风险的同时也增加MDS患者转化为 白血病的风险.红细胞输注负荷的 增高与患者总生存率和无白血病生 存率的下降有关,提示低危患者贫 血的严重程度是影响其良好自然病 程的重要制约因素.此外,成功恢 复有效红细胞生成的治疗措施,如 红细胞生成刺激剂,免疫调节剂, 免疫抑制治疗等,对疾病的自然病 程均具有益影响,也许可以成为患 者持续临床获益的新的起始治疗 措施.贫血治疗的初始处理选择应 考虑到多种因素,如年龄,红细胞 输注负荷及其输注维持时间,内源 性促红细胞生成素的产生以及染色 体核型等.本文主要论述低危,中 危一1的MDS患者的贫血治疗. 近十年来重组人红细胞生成 素(rhu—EPO)仍然是低危,依 赖输血的MDS初治患者的首选治 疗药物.未经筛选的MDS患者, 15%,30%选择接受rhU-EPO治疗 以提升红细胞水平,经筛选患者 40%,70%接受rhu—EPO治疗并获 得有益应答.患者对红细胞生成作 用刺激因子(ESA)有应答的特 征表现为:低内生红细胞生成素水 平(<500U/mL),低输血依赖 (一月输入量<2U),且骨髓衰 竭小于10%.法国研究组的回顾 性证明,5q缺失和其他细胞 遗传学异常并不影响患者对ESA治 作者简介: 常春康 副主任医师,硕士研究生导师.从事血液科 临床工作1O年余,擅长血液系统疑难杂症 和重危病人诊治,尤其是骨髓增生异常综合 征,淋巴瘤,骨髓瘤,急性白血病的诊治. 【中图分类号JR5513 【文献标识码】A 【文童编号l1672—9188(2008)05—277—04 团 团 譬 曷 co Z O cn 疗的反应率,但有上述情况者反应 持续时间明显缩短(12,24个月, P=0.019).尚有争议的资料提 示,对ESA的反应与患者造血系统 病变有关.北欧MDS研究组提出, 与难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞 (MDS—RARS)患者比较,难治 性血细胞减少伴多系增生不良和环 状铁粒幼细胞(MDS.RCMD—RS) 患者对ESA几乎无反应(前者为 75%,后者为5%,P=0.003).而 法国的研究数据显示,上述两者对 ESA治疗的反应率并无显着差别. 对rhu-EPO单用耐药者,加用粒细 胞集落刺激因子(G—CSF)可以使 其升高红细胞水平的反应率上升至 20%,40%.每第1至第3周间歇性 接受ESA单药或ESA联合G.CSF治 疗,两者反应率相同.报道显示, 患者对rhu—EPO反应的中位持续时 间为1,2年,骨髓无明显衰减的患 者持续反应时间更长,总症状评分 (IPSS)中危一1以下的患者,红细 胞水平显着升高. 改善MDS患者的贫血可提高 患者生活质量,使患者摆脱对输血 支持的依赖.更为重要的是.贫血 的改善也许对患者输血依赖的不利 结果可产生有利影响.仅接受支持 治疗的MDS患者与接受rhu—EPO (同时联用或不联用G—CSF)治疗 的患者进行的回顾性评价研究中, 低输血需求者(定义为一月输注红 细胞<2U),接受rhu—EPO治疗的患 者未见出现进展为白血病的危险增 加,这一点是rhu—EPO治疗的明显 优势(HR=0.57,P=0.015).在 向AML进展方面,与无反应者,仅 接受支持治疗者相比,有反应者风 险更低(HR=0.39,P=0.001). 法国组的数据分析也获得类似结 果,参与该研究的1998——2005 年间接受ESA治疗的419例患者, 与仅接受支持治疗的MDS患者进行 配对比较.对治疗有反应的患者中 位生存期为53个月,对治疗无反应 的对照组患者,中位生存期为23个 月(P=O.009).东部肿瘤协作组 III期临床研究摘要报道了患者生存 率数据,其他报道大多局限于回顾 性病例对照研究,因此有关ESA在 MDS治疗中的作用还需进一步随机 对照研究证实. 自身免疫紊乱所致的造血抑 制是部分MDS患者疾病发生发展 的中心环节,50%的MDS患者可 以观察到T淋巴细胞的克隆扩增. CD8+细胞毒性T细胞抑制可引起T 淋巴细胞的克隆扩增.有关尚 不清楚,但部分患者接受免疫抑制 治疗已获得良好的抑制T细胞克隆 形成的临床效果.一项II期临床研 究评价了抗胸腺球蛋白单用及其与 环孢素联用的疗效,结果显示,所 有病例中约1/3患者血液学各项指 标得到改善,血液学三系都有反应 的病例以低度危险组居多.有血液 学反应的患者,克隆性CD8+T细 胞通过MHC1类分子介导的方式抑 制粒细胞单核细胞集落形成单位, 个别病例可通过多克隆T细胞恢复 免疫,降低这种抑制.高危或低危 MDS患者都能根据其不同的临床 表现,对接受免疫治疗的患者进行 分类.单因素分析提示根据患者对 免疫治疗的反应差异,治疗前处理 有所不同,这些单因素包括年纪较 轻(?60岁),只需要短期输注红 细胞(<6月),骨髓低增生,夜 间阵发性血红蛋白尿克隆和HLA— DR15的表达.美国国立卫生研究 所(NIH)的多因素分析显示,年 龄,输血持续时间和HLA—DR15表 达是患者是否对治疗反应的独立预 测因子.而且,一项生存分析对照 研究显示,免疫治疗反应者转化为 白血病的危险较低,其总生存率 高,该研究结果与恢复细胞的成熟 潜力能够正面影响疾病的自然过程 的观点是一致的.根据影响患者免 疫治疗预后的各种因素的分析,针 对MDS患者的对照研究显示,中 危一1,年龄<60的患者接受免疫治疗 可提高其存活率,并降低其转化为 白血病的危险.低危,年龄较轻者 接受免疫治疗能够达到持续的血液 学缓解,其对生存率的影响尚需进 一 步随机对照研究验证. 目前MDS的治疗措施主要是 抗血管增生,细胞因子调节或调 节骨髓微环境,现有免疫调节药物 都是靶向性的.免疫调节剂除了抑 制肿瘤坏死因子的形成,还可抑制 前炎症因子的级联反应,这些前炎 症因子甚至可在没有共刺激因子存 在的情况下激活细胞毒性T细胞. 免疫调节剂不仅能够抑制上皮细 胞对血管生成刺激的反应,还能 woRLDCLINICALDRUGS世界临床药物医药专论 抑制血管上皮生长因子和碱性成 纤维细胞生长因子的合成,从而 拮抗骨髓基质内血管的形成.针 对83例MDS患者的临床研究率先 以沙利度胺(thaiidomide,反应 停)作为免疫调节剂,剂量为一日 100~400mg,13%的患者获得红 系应答,但是,血小板和中性粒细 胞改善少见.然而,这些患者的红 系改善具持续性,其中位持续时间 大约为306天.之后多项临床研究 评价了沙利度胺一日200-1000mg 治疗低危和高危MDS患者的疗效, 结果提示,大约20%,60%的患者 获得血液学改善或部分改善.有关 剂量一效应关系目前尚未完全明确. 能够耐受沙利度胺长期治疗的 患者不多,常见不良反应是剂量限 制性的疲劳,便秘,外周神经病变 和镇静催眠等.沙利度胺用于MDS 治疗也因此受限,但同时也促进了 结构类似,效果更好,不良反应更 低的新药的开发. 沙利度胺衍生物来那度胺 (IenaIid0mide)能更强效抑制 TNF—oc和其他炎症因子,能够更有 效地抑制T细胞激活,抑制血管生 成.来那度胺没有类似沙利度胺的 神经毒性,但是有潜在的骨髓抑制 作用.来那度胺作用复杂,其机制 尚未完全阐明.有关来那度胺用于 MDS治疗的安全性和疗效的最初评 价研究EPMDS一001研究,参与该项 研究的43例患者均有贫血症状并对 rhu—EPO治疗无效或预测对rhu—EPO 治疗效果不佳,56%的患者可达到 国际工作组规定的标准持续的红系 反应,其中20例依赖红细胞输注支 持治疗的患者不再依赖输血.红系 应答率与染色体核型密切相关,12 例5q缺失者中,10例有红系应答; 正常核型者57%有红系应答;而其 他染色体畸形的患者治疗有效率仅 为12%.这种红系应答的疗效具有 持续性,中位有效时间超过2年.来 那度胺受限制的主要不良反应是骨 髓抑制,5q缺失患者中发生3级或以 上粒细胞减少者达58%,50%发生 血小板减少. 2项多中心临床研究MDS一002 和MDS一003验证了低危/中危.1,输 血依赖的MDS患者红系应答率和患 者核型密切相关.2项研究的设计相 同,来那度胺剂量均为一日10mg, 每4周用药21天.研究结果显示, 患者总的输血应答率是43%,其 中,26%的患者可不依赖输血,不 依赖输血的中位持续时间为43周. 虽然少部分患者有克隆性细胞 遗传学异常,但有细胞遗传学改变 的患者仅为19%.骨髓抑制是影响 剂量调节的关键因素,但是,3级及 以上粒细胞减少或血小板减少的发 生率在25%以下. MDS一003研究提示,5q缺失患 者红系应答更好.148{~J5q缺失患者 中,76%的患者有红系应答,67% 的患者血红蛋白上升1g/dL以上. 可不依赖输血.和MDS一002研究不 同,MDS一003研究中患者细胞遗传 学改变者更多(73%),这种细胞 遗传学的改变和血液学非输血依赖 密切相关,同时也解决了细胞遗传 学的异常,提示抑制5q缺失与红系 应答有密切关系.而且,尽管细胞 遗传学的复杂性与疾病自然过程之 间的关系已达成共识,但是,在5q 缺失的基础上发生的染色体的其他 畸变并没有影响红系或者是细胞遗 传学的应答.生物学的事件是很复 杂的,消除5q缺失以外的染色体畸 变可以完全抑制5q缺失克隆,这与 Pedersen—Bjergaard等提出的白血病 发病模型是一致的,他们认为5q缺 失是癌症形成与克隆增生的始发事 件,然后才发生了附加的突变. 骨髓抑制在类似MDS一003的 研究中非常多见,这与来那度胺固 有的抑制5q缺失克隆形成有关.研 究显示,因3级及以上粒细胞减少 或者血小板减少终止治疗的患者分 别占55%和44%.初步结果提示, 生长因子在改善治疗相关的粒细胞 减少方面是有效的,为了限制增量 延迟或减低,中性粒细胞计数低至 1000/pL时,就应考虑应用细胞因 子.目前尚未明确来那度胺和生长 因子潜在的不良相互作用,该治疗 策略的使用尚需要谨慎.MDS一001 研究常规应用粒细胞生长因子,该 研究中12例染色体核型为5q缺失的 患者又出现了MDS患者常见的获得 性细胞遗传学改变——7号染色体缺 失;MDS一002研究病例很少使用生 长因子,发生类似染色体畸变的也 很少见. 相关的生物标记研究进一步 提供了红细胞输注与核型依赖的作 用机制.5q缺失与非5q缺失者相比 较,5q缺失者红系造血的有效恢复 与增生停止有关.非5q缺失者红系 应答的76%出现KI一67显着减少, 而5q缺失者该比例为9%.而且, 红系治疗有效且疗效达16N的患者 团 譬 昌 co Z 9 cn 圆 0 0 ? (o Z 0 U1 的研究提示,来那度胺可显着抑制 一 系列细胞因子,包括TNF—A,IL一 1B,IFNY,SDF1B和IL一2等.来 那度胺在减少5q缺失克隆的同时, 还能减少骨髓微血管的密度,这就 造成了来那度胺对于MDS治疗的两 重性,对于非5q缺失的患者它能促 进红系造血,而对5q缺失者,它还 对克隆具有抑制作用. 4项包括168例5q缺失患者的临 床研究报道了这些患者接受来那度胺 长期治疗的效果.数据显示,来那度 胺治疗后一定比率的患者可不依赖输 血,且中位疗效持续时间达2.2年, 最长为5年.长期不依赖输注的有利 因素包括红细胞输注每8周小于4个单 位,'[I~,IPSS积分,年龄<70岁,体能 积分(ECoG)低等,以上因素均提 示预后好,疗效持续时间长.在各种 预后因素中,细胞遗传学状况良好无 疑是患者长期生存的最重要的有利因 素(HR=5.295,P<0.001o细胞遗传 学应答还能延缓疾病向急性髓细胞白 血病进展,回顾性评价数据显示:来 那度胺可以改变疾病的自然进程,同 时延长高危患者(如复杂核型患者) 的生存期.一项III期安慰剂对照研究 评价了接受来那度胺治疗的5q缺失 患者的输血依赖率,该研究来那度胺 剂量为5和10mg,治疗期为21天.虽 然该研究提供了治疗剂量及时问的重 要全新数据,但是尚难以解释来那度 胺对自然病程的影响.该研究中,低 危,单药ES台疗无效和效果不佳者 接受来那度胺与ESA联合治疗,其提 高红系祖细胞应答效果的评价将提示 来那度胺与ESA联用是否更为有效. 目前,美国西南肿瘤组正在探索来那 度胺用于AML同时合并5q缺失患者的 治疗. MDS患者高剂量化疗后即辅 以异基因造血干细胞移植是惟一有 可能获得治愈的标准治疗,同时也 是美国目前年轻,高危患者的标准 治疗.然而,由于缺乏供者或是出 现并发症,仅一小部分患者能够实 施干细胞移植.临床正在探索针对 这部分高危患者的新的治疗策略, 目的在于改善血细胞减少和延缓疾 __ 病向白血病的进展.白血病化疗方 案可诱导高危MDS患者的缓解,但 不能延长患者的无病生存时间.另 外,去甲基化合物如地西他滨和氮 杂胞苷治疗高危和低危MDS患者都 有效,这些药物为高危组患者的标 准治疗并可用于对ESA,来那度胺 和免疫抑制治疗无效者. 综上所述,贫血患者的初治 药物选择主要考虑年龄,红细胞输 注负荷和时间,内源性促红素的数 量和染色体核型这四方面的因素. 新的靶向治疗药物有法尼基转移酶 抑制剂,谷胱甘肽转移酶抑制剂, 血管内皮生长因子(VEGF)激动 剂,酪氨酸激酶抑制剂,p38MAP 激酶抑制剂和组蛋白去乙酰酶抑制 剂等,其中有些药物对低,高危组 患者均有效,有望成为MDS治疗的 新指南.秒 【收稿日期:2008—04—16】 术FDsFD批准上市新药速递 .×.最新的药口政策法律法规精萃 术国内外近期报道的药物不良反应
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