盐酸头孢吡肟的合成研究

盐酸头孢吡肟的合成研究 谨以此文献给我的导师和我的亲人 ……,…一孙建强 ,， ， ， ， ，， ， ， ，，， ,, , , ， ， ,, ,,,,,,盐酸头孢吡肟的合成研究 指导教师签字:肄 学位论文完成日期:((诬～,妄:,?( 答辩委员会成员签字:盘》,丛盥 囊齄 独创 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含未获得 (洼～塑造查墓丝盂要挂别直盟数～奎拦亘窒,或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位敝作者躲畚,、蝴签字嗍加旷箩月, ;,日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意以下事项: ,、学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。 ,、学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学”中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”用于出版和编入,,,，《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。 (保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位 沦 文 睹 者 名 舞,犯孙 导 师签字 托虬签字 日 期 沙 签?? ? 年岁 月 , 日 签字 日 期 叫 气专 年 月 坼,囊声 盐酸头孢吡肟的合成研究 盐酸头孢吡肟的合成研究 摘要 盐酸头孢吡肟(,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,)是,,世纪,,年代，刍,,,公司开发的第四代头孢菌素类药物，,,,,年首次报道合成方法，,,,,年在瑞典首次上市，作为第一个上市的第四代头孢菌素，目前已用于临床治疗多种细菌感染疾病。盐酸头孢吡肟体外抗菌活性谱非常广，覆盖了革兰阳性与革兰阴性菌，是一个很有前途的治疗感染的药。 文献报道的盐酸头孢吡的合成方法尚存在一些不足之处，比如，反应时间长、反应温度高、工艺反应条件苛刻、产品质量较差等缺点。基于上述缺点，本文对其合成工艺路线进行了改进，以三甲基氯硅烷(,,,,,)取代了传统的六甲基二硅胺烷(,,,,)为硅烷化试剂，缩短了反应时间，降低了反应温度;以廉价易得的二氯甲烷替代文献中的氟利昂和环戊烷作为硅烷化和碘代反应的溶剂，缩短了反应时间;以环戊烷与二氯甲烷新型混合溶剂代替了传统单一的溶剂进行置换反应，提高了产品的质量，避免了大量?,异构体杂质的生成。 本文以,,,,,为原料，经硅烷化、碘代、置换、脱保护基、成盐“一锅法’’合成了盐酸头孢吡肟关键中间体,(氨基(,(〔(,(甲基四氢吡咯)甲基〕(,(头孢(,(羧酸盐酸盐(,(?,,)，然后与,,活性酯缩合制得目标产物盐酸头孢吡肟粗品，产品经重结晶，高效液相检测纯度大于,,,，总产率达,,,。 本文对合成盐酸头孢吡肟各步工艺条件进行了考察，得出了最佳的反应条件: 反应物配比:以,,,,,计，三甲基氯硅烷(,,,,,)、三甲基碘硅烷(,,,,和,(甲基吡咯烷(,,,)用量分别为,(,、,(,和,(,(摩尔比); 反应温度和时间:硅烷化反应温度,,?，反应时间,(, ,;碘代反应温度,?，反应时间,(, ,;置换反应温度(,,?，反应时间, ,; ,,,,,,与,,活性酯缩合工艺条件:,,活性酯与,,,,,的摩尔比为,(,，溶剂采用丙酮与水的混合溶剂体系，丙酮与水的体积比,:,。 最后采用元素(,,)、红外光谱分析(，,)、紫外可见光谱分析(,,)、核磁 ， 盐酸头孢吡肟的合 成研究共振谱分析(,,,,,和,,,,,,)和质谱分析(,,)等分析手段，确定了所得产物结构，证实了所得产品就是盐酸头孢吡肟。关键字:头孢菌素;盐酸头孢吡肟;混合溶剂;合成 , 盐酸头孢吡肟的合成研究 ,,,,, ,, ,,, ,,,;,,, ,, ,,,,,, , ,, ,,,,, , ,, ,,,,,;, ， ,, , ,, ,,,,,,;, ,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ;,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,,, ,, ,,, , ,,,,(，,, ,,,,,,,,; ,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,, , ,,,(，, ,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,, ,, ,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,(,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,, ,,,, ,, ,,, ;,,,,;,, ,,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,,,,,,;,,,,, ,,, , ,,,, ,,,,,(,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ，,,,,,,,, ,,,,;,,,,,,,;,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,, ,;,,,,,, ;,,,,,,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, , ,;,,,,,,( ,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,’, , ,,,,,;,,,,,, ,,;, ,, ,,,,,,;,,,, ,,,,，,,,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,，,,,,,,,, ,,,;,,,, ;,,,,,,,,，,,,, ,,,,,;,？,,,,,, ,,, ,, ,,(,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,, ,,,,, ,, ,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,(,，,，,，,，,，,一,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,,),,,,,,,;,, ,, ,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,(,,,,,),, ,, ,, ,,,,,,, ,,, ,,,;,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,(,,,,, ,, ,,, ;,;,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,;,, ,, ,,,,;,,, ,,;,,,,,，,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,;,,,,, ,, ,,,,, ,, ,,,,;, ,,,;,,,, ,,,,(,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,, ,, ,,,,,;,, ,, ,,;,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,;,;,,,,,,,,,(,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,;, ？,,,,,, ,,, ,,,,, , ,,, ,, ,,,,,,,,,( ，, ,,,, ,,,,,，,,, ,,,,,,,,,,,,, ,?,,,,,,,,〔(,一,,,,,,,,一,,,,,,,,,,,),,,,,,〕;,,,,,一,,,,一;,,,,,,,,,, , ,,,,;,,,,,,,(,一,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,,,;,,,,,:,,,,,;,,, ,, ,,,,,,，,,,,,;,, ,, ,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,，,,,,,,, ,,, ,,,,,;,,, ,,,,,，,,,, ,,,,(,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,,, ,一,,,, ,,,;,, ,,,,,, ,;,,,, ,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,(,,, ;,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,,;,,, ,, ,,曲,,,,,,,,,, ,,？,,, ，，， 盐酸头孢吡肟的合成研究;,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,;,,,,,,,,,,,,,,(，, ,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,(,,,( ，, ,,,, ,,,,,，,,, ,,,, ,,,;,,,, ;,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,;,,, ,, ,,,,,,,,, ;,,,,,,,,( ,,,;,,,, ,,,,,:,,, ,,,;,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,,,,,;,,, ,—,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,;,,,,,, ,, ,(,，,(, , ,,,,, ,, ,,,,,( ,,, ,,,;,,,, ,,,,,, ,(, ,,,,,,, ,,, ,,,,:,,, ,,,,,,, ,,,;,, ,,,,,,,,,, ,,,;,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,?，,,, ,,,,,,, ,,,;,,,, ,,,, ,, ,(, , ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,;,,,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,?，,,, ,,,,,,, ,,幔悖簦椋铮?,,,, ,, ,(, ,,;,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,;,,,,, ,,,;,,, ,,,,,,,,,, ,,?, ,?(,,, ,,,,,,, ,,,;,,,, ,,,, ,, ,,, ;,,,,,,,,,, ;,,,,,,,,, ,,,(,口,, ,,,, ,, ,;,,,, ,,,,,:,,, ,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,, ,;,,,, ,,,,, ,, ,(,;,,,,,,, ,,,,, ,,,;,,,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,, ,,,(,( ，, ,,, ,,,,，,,, ,,,,;,,,, ,, ,,, ,,,,, ;,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ,,;,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,)，,,,,’,,,, ,,,;,,,,,,,,,,,,,(，,)，,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,(,,)，,,;,,,, ,,,,,,,; ,,,,,,,;, ,,,;,,,,,,,,,,,,,(,,,),,;,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,，,,,, ,,,;,,,,,,,,,,,,,(,,),,, ,, ,,(,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,,, ;,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,,(,,, ,,,,,:;,,,,，,,,,,,,:,,,, ,,,, ,,,,,,,，,,,,,:,,,,, ,,，,,,,: ,,,,,,, ,,, ? 盐酸头孢吡肟的合成研究 目 录摘 要………………………………………………………(，,,,,,,;,…………………………………………………(，，，第一章文献综述……………………………………………((, ,(, ,一内酰胺抗生素………………………………………, ,(,头孢菌素类抗生 素………………………………………, ,(,(,头孢菌素的发展历史………………………………(, ,(,(,头孢菌素的结构特征与构效关系………………………, ,(,(,头孢菌素的分 类…………………………………((, ,(,头孢菌素的研究动态……………………………………,, ,(,头孢菌素的市场概况……………………………………,, ,(,头孢吡 肟……………………………………………(,, ,(,(,头孢吡肟的概 ,(,(,’头孢吡肟合成方法的介述…………………………………(,, 绍…………………………((,, ,(,本文的研究目的和内 容…………………………………(,,第二章盐酸头孢吡肟合成条件的选择……………………………(,, ,(,实验仪器和试 剂………………………………………,, ,(,合成工艺条件的选择……………………………………,, ,(,(,硅烷化试剂的选择………………………………((,, ,(,(,碘代试剂的选择…………………………………(,, ,(,(,溶剂的选 择……………………………………((,, ,(, ,一氨基,,,〔卜(卜甲基吡咯烷)甲基〕,,,头孢烷酸制备工艺条件的选择 (,,,,,,)………………………………………………(,, ,(,(,反应配比的选择…………………………………(,, ,(,(,反应温度和反应时间的选择…………………………,, ,(,(,溶剂比例对?:异构体的影响………………………((,, ,(,缩合反应工艺条件的选 择………………………………((,, ,(,本章小 结……………………………………………(,, 盐酸头孢吡肟的合成研究 第三章盐酸头孢吡肟的合成与结构表征…………………………((,, ,(,实验仪器和试剂………………………………………(,, ,(, ,一氨基,,,〔(卜甲基,,,四氢吡咯)甲基〕,,,头孢,,,羧酸盐酸盐 (,,,,,,)的合成………………………………………((,, ,(,盐酸头孢吡肟的合成……………………………………,, ,(,产品化学结构的确证…………………………………((,, ,(,(,元素分 析………………………………………(,, ,(,(,紫外可见光谱图(,,)分析…………………………((,, ,(,(,红外光谱(，,)分析………………………………((,, ,(,(,核磁共振谱(,,,,,、,,,,,,)分析……………………((,, ,(,(,质谱分 析………………………………………(,, ,(,(,热重分 析………………………………………(,, ,(,(,综合谱 析……………………………………,, ,(,本章小 结……………………………………………(,,一 第四章结 论………………………………………………((,, 参考文 献…………………………………………………((,, 致 谢……………………………………………………(,, 个人简 历…………………………………………………((,, 发表的学术论文……………………………………………((,, 盐酸头孢吡肟的合成研究 第一章文献综述 ,(, ,(内酰胺抗生素 ,(,(,,,一内酰胺抗生素的概述 ,(内酰胺类抗生素(,,,,,;,,,,)是指化学结构中具有,(内酰胺环的一大类抗 生素【,】，是临床上最常用的抗菌药物。虽然已在临床经应用半个多世纪，但因 其高效、低毒，至今仍是革兰阳性球菌感染的首选药物;,,多年来，各种抗生 素广泛应用于临床，在世界抗生素市场上占据主导地位【,,。,,世纪,,年代以来 抗生素取得了惊人的发展，其生理活性已从传统的抗细菌扩展到抗肿瘤、抗病毒、 抗寄生虫、康克次体等;另外目前正在通过结构修饰，研制具有新特点的药物【,】; 抗生素的应用领域非常广泛，已经扩展到了农业、畜牧业、食品加工业等，为社 会的健康发展作出了巨大的贡献。 ,,,,年，头孢菌素,被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中，均含有,,(内 酰胺环，它们为,,(内酰胺类抗生素的代表药物。,,世纪的六、七十年代，分别 发展了以,(氨基青霉烷酸(,(,,,)及,一氨基头孢烷酸(,(,,,)为母核的半成青霉 素类及头孢霉素类抗生素。此后，克拉维酸(又称棒酸)，硫霉素等相继被发现。。 在此基础上，分别发展了单环,(丙酰胺类、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一 系列非典型,(内酰胺类抗生素。,(内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁，而 动物细胞无胞璧，故对人体安全【,,。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒 性低、工业水平高、构效关系明确，可改造性大，因而得到大量开发应用，并在 今后相当时期内，仍是抗生素发展的主流。 ,(,(, ,,内酰胺抗生素的分类及作用机制〔,】 ,,内酰胺抗生素是一类开发最早、品种最多、临床应用最广、研究最活跃的 抗生素。按化学结构有以下几种基本母核:碳头孢烯、氧青霉烷、青霉烯、碳青 霉烯、氧头孢烯、头孢烯、青霉烷和单环,,(内酰胺。化学结构如图,—,所示。 , 盐酸头孢吡肟的合成研究 , , , , 青霉烷 青霉烯 碳青霉烯 氧青霉烷 , , , , , 厂〕 , 庐,, , , ;‖, , , 头孢烯 氧头孢烯 碳头孢烯 单环内酰胺 图,,,单环,,内酰胺抗生素的基本母核 ,,,(,?, ,,,,;,,,; ,,,,;,,, ,,,日,,,,,;, ,,,,; ,,,,,, ,,;,,,, ,,内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,，,,,)结合，抑制,(丙氨酸转肽酶的生成，进而抑制细菌细胞壁中的黏肽合成的最后一步转肽反应，使两条聚糖链不能连接成交链结构，从而导致细胞不能定型和承受细胞内高渗透压，引起细菌破裂死亡【,】;细胞壁的主要成分是黏肽;而黏肽是由网状结构的一些含糖的多肽组成的，多肽是由一些,(乙酰壁氨酸和,(乙酰葡糖胺相互交替而组成高聚物，这些高聚物组成的转肽反应，需在黏肽转肽酶的催化作用下进行;线状的高聚物通过黏肽转肽酶的催化作用转化成交联结构，最后合成出细胞壁。 黏肽转肽酶的活性由于受到,一内酰胺类药物作用而受到抑制。这是因为黏肽转肽酶的结构与黏 肽,丙氨酰(,(丙氨酰的末端结构非常相似，构象也很相似，从而导致酶的错误识别。黏肽转肽酶的活性中心与青霉素以共价键相结合，构成了对黏肽转肽酶不可逆的抑制作用(如图,(,所示)。短肽由于缺乏黏肽转肽酶的催化作用，无法转变成链状的结构，从而无法合成出具有定型作用的细胞壁。细胞没有细胞壁，无法定型，也不能承受高的细胞渗透压，从而导致溶菌、细菌破裂死亡。众所周知，人体的细胞是没有细胞壁的，因此人体细胞是不受,(内酰胺类药物作用的;,(内酰胺类药物这种特点，使其具有良好的选择性，较小毒副作用。 , 盐酸头孢吡肟的合成研究 近几年，发现了一种特殊蛋白分子一青霉素结合蛋白(,,,,)，这种特殊的蛋白分子存在于在许多细菌的细胞壁上，并能与头孢菌素类和青霉素类相结合。青霉素结合蛋白在细菌的生长、繁殖中具有很重要作用，是,(内酰胺类抗生素的主要作用靶位。不同的青霉素具有不一样的青霉素结合蛋白结合位点，不同细菌的细胞膜上的青霉素结合蛋白的数量和组成也不一样，从而导致不同药物的抗菌效果不同。因而细菌的细胞膜上产生新的青霉素结合蛋白或药物对青霉素结合蛋 , (,)黏肽,,,,,白的结合率下降，也是产生药物耐药性的原因之一。 , —,,，,,末端构象 (,)青霉素构象 , (;)晏一内酰胺类与,,,,结合 图,—,青霉素作用机制示意图 ,,,(，,, ,,,,;,,,,, ,,;,,,,,, ,;,,,,,,(,头孢菌素类抗生素,(,(,头孢菌素的发展历史 科学家们为了寻找毒副作用更低，疗效更好的抗生素，在研究青霉素药物的同时开始试图寻找能够代替青霉素的更高效的抗生素。,,世纪,,年代,,,,,,通过分离的方法获得了一株头孢子菌(,,,,,,,,,,,,,, ,;,,,,,,,,);这种头孢子 盐酸头孢吡肟的合成研究菌可以产生很多不同种类的抗生素;科学家们经过研究发现，青霉素,与头孢菌素,的抗菌谱比较相似，头孢菌素,是甾体类的化合物，仅仅对革兰氏阳性菌有抑制的作用，因而实际应用的价值不是很大。 ,,世纪,,年代，科学家们又通过分离获得了具有重要意义的头孢菌素,;通过研究发现，头孢菌素,虽然抗菌作用不是很强，但是它的毒性要远远低于青霉素,的毒性，而且它还对酸比较稳定，能够抵抗住金葡菌的青霉素酶水解作用;由于当时受条件的限制，青霉素,准确的化学结构直到,,,,年才被确定。随后，科学家们又通过研究，发现头孢菌素,的主核与青霉素的主核“(氨基青霉烷酸(,(,,,)和,(氨基头孢烷酸(,(,,,)的化学结构类似，因而有很多基团位点可以进行修饰。基于此原因，科学家门通过合成大量具有该类结构的化合物，并从中进行筛选有用的化合物。第一代头孢菌素头孢噻吩与,,,,年成功研制出，它是第一个得到临床应用的头孢菌素;头孢噻吩 仅其对革兰氏阳性菌与一部分革兰氏阴性菌有很好的作用，而且对青霉素酶也相当的稳定。,,,,,公司在,,世纪,,年代以低活性的头孢菌素,为原料，经过化学裂解的过程，获得了,(氨基头孢烷酸(,(,,,)的关键母核，从而得到了头孢菌素,的重要的中间体化合物;从此，,(氨基头孢烷酸(,(,,,)成为抗生素研究的重点，在抗生素的研究领域占据着主导地位。 ,,世纪,,年代,,,,,等人掌握了以青霉素转化成头孢菌素的技术，从而使得在工业上由廉价易得的青霉素转化成抗菌谱广头孢菌素成为可能。几年后，随着研究的进一步深入，第一代口服的头孢菌素头孢氨苄应运而生;第一代头孢菌素主要对革兰阳性菌活性比较.